抗生素及抗菌藥臨床應用進展

關于抗生素及抗菌藥臨床應用進展第1頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三第一部分相關概念第2頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三一.抗生素與抗菌藥

抗生素由微生物合成能產生抑制或殺滅其它微生物的化學物質稱為抗生素.(antibiotics)?？咕幫耆扇斯ず铣傻目咕幬锓Q為抗菌藥.(antibacterialdrug)。此外，以微生物生物合成的抗生素為基礎，對其結構進行改造后獲得的新化合物，稱為半合成抗生素

第3頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三分類代表藥物抗生素青霉素G，紅霉素，四環(huán)素，慶大霉素半合成抗生素氨芐西林，頭孢唑啉，利福平，阿米卡星人工合成抗菌藥磺胺類藥物，喹喏酮類藥物抗生素、半合成抗生素、人工合成抗菌藥物舉例：

第4頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三二．血藥濃度-時間下面積（AUC）

AUC是反映吸收藥量大小的參數(shù)，單位是濃度*時間。AUC越大表明吸收量越大，反之則吸收藥量越小。

第5頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三圖：是非靜脈單次給藥后典型的一室模型藥-時曲線

時間藥物濃度MIC有三個重要參數(shù)：達峰時間Tmax

峰值

Cmax藥時曲線下面積

AUCCmaxTmaxAUC第6頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三三．生物利用度(bioavailability)反映所給藥物進入病人體循環(huán)的藥物比例。生物利用度描述口服藥物由胃腸道吸收，及經(jīng)肝臟而達到體循環(huán)血液中藥量占口服劑量的百分率。生物利用度是以血漿藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）來比較的。生物利用度分為絕對生物利用度和相對生物利用度。第7頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三與靜脈給藥途徑相比較而求的藥物生物利用度，稱為絕對生物利用度。用公式表示為：絕對生物利用度F=AUC口服

/AUC靜脈注射

將被試的制劑與一標準制劑相比較而得的比值稱為相對生物利用度。用公式表示為：相對生物利用度F相對=AUC被試/AUC標準影響生物利用度的因素主要有兩方面：（1）制劑本身的質量；

（2）給藥方法是否合理。

第8頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三幾種口服頭孢菌素藥代動力學參數(shù)表

第9頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三四．半衰期（血漿半衰期）指血藥濃度降低一半所需時間

從表可見，經(jīng)過6個半衰期后，體內98.4%的藥物被消除。經(jīng)過10個半衰期后，體內藥物實際上完全被消除。了解藥物的半衰期對于指導臨床合理用藥具有重要意義。

第10頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三五．最低抑菌濃度

（minimuminhibitoryconcentrationMIC）

MIC是指使無菌生長所含最低抗菌藥濃度。MIC90是指90%的細菌生長繁殖受到抑制的最低藥物濃度?？咕幬锏闹委熥饔萌Q于其在體內病灶部位能否達到有效濃度和接觸時間。大部分組織，體液內藥物濃度低于血液濃度。因此要使感染組織，體液中達到有效水平，至少血液濃度要達到所用藥物對該病原菌MIC的2-10倍以上。同時還與接觸時間有關。如雖達到有效濃度，但在細菌被殺滅或抑制之前抗生素就代謝而消失，亦不會發(fā)生效果。

第11頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三六．抗生素后效應

(Post-AntibioticEffectPAE)

在體外，PAE是指細菌與抗生素短暫接觸后，再移去抗生素，細菌的生長在一定時間內仍受到抑制；在體內是指當抗生素濃度下降到MIC以下時，細菌的生長仍受到抑制的現(xiàn)象。通常認為-內酰胺類對G+菌PAE為2~6小時，對G-很短或無；而作用于蛋白質和核酸合成的抗生素如氨基甙類、大環(huán)內酯類、四環(huán)素族等對G+和G-均產生明顯的PAE。PAE的長短也與藥物濃度相關，抗菌作用強或高濃度抗生素產生較長時間的后抑制作用。第12頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三因而引出了最佳給藥間隔時間的概念。最佳給藥間隔時間<血藥濃度在MIC以上持續(xù)時間+抗生素后效應時間。

第13頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三七．抗生現(xiàn)象與細菌耐藥

（一）抗生現(xiàn)象自然界微生物可以產生抗生素，是細菌或其他微生物在生長末期產生的次級代謝產物。微生物產生抗生素有兩方面的意義：（1）自身的負反饋調節(jié)：即抑制自身蛋白質合成和酶功能活動，從而降低生長期那種迅速、旺盛的代謝過程，節(jié)約能量消耗，為進入靜止期作好準備；（2）殺滅其他微生物來保證自己的生存。為了不被其他微生物所產生的抗生物質侵入與殺滅，細菌必須加強自身耐受和抵御這些外來抗生物質的能力，這就是自然界微生物間存在的抗生現(xiàn)象。

第14頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三A菌B菌B抗生素A抗生素抗生現(xiàn)象

第15頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三自從人類發(fā)現(xiàn)了抗生素并用它作為化療制劑后，微生物間的抗生現(xiàn)象由簡單變得日益復雜，如圖：

A菌B菌B抗生素A抗生素抗生素或抗菌藥

抗生素或抗菌藥

人類

第16頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三（二）耐藥機制

1）產生滅活酶如β-內酰胺酶（BLA），改變抗生素結構。

2）改變靶位蛋白如青霉素結合蛋白（PBPs）。

3）降低抗生素在菌體內積聚。

a改變外膜通透性。

b增強外流（efflux），使進入菌體內抗生素迅速外流。七．抗生現(xiàn)象與細菌耐藥

第17頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三在以上許多β-內酰胺酶類別中，與近年來耐藥菌發(fā)展和新抗生素開發(fā)關系密切，愈來愈受到重視的酶主要有三類，即BJM分組中I組酶，2be組與3組酶。

第18頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三第19頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三

細胞壁細胞漿PBPPBPPBPb-lactamPBP細胞壁被破壞抑制PBPsb-lactamb-lactamb-lactamb-lactam細胞膜b-內酰胺類抗生素b-lactam=b-內酰胺類抗生素b-內酰胺類抗生素破壞細菌細胞壁b-內酰胺類抗生素通過與細菌細胞膜上PBP結合，使PBP失活，從而達到抑制細菌細胞壁合成的目的。第20頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三第21頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三第22頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三PBP的改變是革蘭陽性菌耐β-內酰胺類抗生素的最主要的機制，而在革蘭陰性菌中BLA是最普遍的。通過主動流出引起的細菌耐藥是近20年（1980）發(fā)現(xiàn)的，迄今已報道的具有主動流出機制的致病菌有大腸桿菌、金葡菌、表葡菌、綠膿桿菌、空腸彎曲桿菌等。能被細菌流出機制泵出菌體外引起耐藥的抗菌藥物有四環(huán)素類、氟喹諾酮類、大環(huán)內酯類、氯霉素類、-內酰胺類，其中研究較多且較肯定的為四環(huán)素類和氟喹諾酮類。

第23頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三八．超廣譜β-內酰胺酶

（extendedspectrumβ-lactamasesESBLs）

ESBL系β-內酰胺酶中的一種，與近來耐藥菌發(fā)展和新抗生素開發(fā)關系密切，是越來越受到重視的BLA之一。ESBLs是β-內酰胺類抗菌藥物面臨的一個嚴重問題。其特點為：1.主要由克雷伯菌屬和大腸桿菌產生；2.由質粒介導，常多重耐藥，易引起院內爆發(fā)流行；3.可水解青霉素類，Ⅰ、Ⅱ、III代頭孢菌素及單環(huán)類抗生素，故對以上各類抗生素均存在不同程度耐藥；4.對頭霉素類和碳青霉烯類無影響。

第24頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三九．MRSA

(methicillin-resistantstaphylococcusaureus)

即耐甲氧西林金葡菌。其耐藥機制為PBP改變所致，即由于金葡菌內膜上誘導產生了一種特殊的青霉素結合蛋白。正常情況下，金葡菌含有5個PBPs，其分子量及功能分別為：

第25頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三MRSA中多了一個78KD的PBP2a，這種MRSA特有的PBP2a不但與β-內酰胺類抗生素親和力均極低，而且具有其它高親和力的PBPs的功能。當其它高親和力PBPs與β-內酰胺類抗生素結合后，PBP2a可取代其功能而不被抗生素殺滅。MRSA實際上早已不是單純對甲氧西林耐藥的問題。由于PBP2a可被β-內酰胺類抗生素，如青霉素類、頭孢菌素類和頭霉素所誘導，可形成對以上各類β-內酰胺類抗生素高度耐藥的菌株。

第26頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三MRSA對常用抗菌藥的耐藥率：高度耐藥者：紅霉素、克林霉素、慶大霉素和TMP；原來耐藥率較低的8種氟喹喏酮類的耐藥率以2%-6%增長到12%-62%；對新開發(fā)的新型β-內酰胺類抗菌藥也不同程度的耐藥如頭孢匹羅cefpirome（第四代頭孢）對MRSA的MIC90為128mg/l亞胺培南imipenemMIC90100mg/L美洛培南meropenemMIC9050mg/L目前對MRSA有效的抗生素首推萬古霉素。

第27頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三第二部分抗生素分類

第28頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三一、按化學結構或構效關系分類

1．青霉素類（Penicillins）2．頭孢菌素類（Cephalosporins）3．其他β-內酰胺類(Otherβ-lactams)4．氨基糖甙類(Aminoglycosides)5．大環(huán)內酯類/林可霉素類/萬古霉素類(Macroliders/Lincosamides/Vancomycins)6．四環(huán)素類（Tetracyclines）7．其他抗生素(Others)8．喹喏酮類(Quinolones)9．磺胺類(Sulphonamides)10．硝基呋喃類(Nitrofurans)11.抗結核分支桿菌類(Antimycobacterialagents)

第29頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三二.按PK/PD分類

可將抗生素分為三類：1.時間依賴性藥物：包括大多數(shù)內酰胺類抗生素、林可霉素類；2.濃度依賴性藥物：包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、螺內酯類和二性霉素B等；3.時間依賴且抗菌作用時間較長的抗菌藥物：如阿奇霉素等大環(huán)內酯類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。

第30頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三第三部分

各類抗生素特點及其進展

第31頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三青霉素類

屬

β-內酰胺類抗生素。作用機制：影響細菌細胞壁合成，為繁殖期殺菌藥。分為三大類：（一）天然青霉素類

（二）耐酶青霉素（三）廣譜青霉素第32頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三（一）天然青霉素類代表：青霉素G特點：1．殺菌作用強，毒性小；2．除G+球菌外，對陽性桿菌、陰性球菌及螺旋體有效；3．窄譜，對腸道陰性菌無效；4．口服不吸收，對酸不穩(wěn)定，不耐酶；5．約80%金葡菌對其不同程度耐藥；6．有過敏反應，嚴重者發(fā)生過敏性休克。

第33頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三（二）耐酶青霉素

代表：甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林、氯唑西林、氟氯西林，其中氯唑西林最好。特點：耐酶，對β-內酰胺酶穩(wěn)定，主要應用于耐青霉素酶的葡萄球菌感染。

第34頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三（三）廣譜青霉素

1．氨基青霉素，代表：氨芐西林、阿莫西林特點：（1）對青霉素G敏感菌的作用與青霉素G相似；（2）對G-桿菌作用超過青霉素G（但目前耐藥菌株很多，值得注意）；（3）對腸球菌有效；（4）不耐酶，對產β-內酰胺酶的金葡菌無效；（5）綠膿桿菌和克雷伯桿菌對其天然耐藥。2．羧基青霉素，代表：羧芐西林、替卡西林特點：抗菌譜與氨基青霉素相似，但遜于氨基青霉素，主要對綠膿桿菌有一定抗菌作用。第35頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三3．磺基青霉素代表：磺芐西林特點：抗菌譜與羧基青霉素相似，但對于綠膿桿菌和金葡菌作用略強于羧芐西林。

4．酰脲類青霉素代表：呋芐西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林，目前認為是臨床應用最有價值的一類青霉素。特點：（1）抗菌譜廣；（2）抗菌作用強；（3）對青霉素G敏感的細菌作用與青霉素G相似，對肺炎鏈球菌的作用優(yōu)于青霉素G和氨芐西林；（4）對常見的敏感性G-桿菌作用相似或優(yōu)于氨芐西林；（5）對綠膿桿菌有強大抗菌作用；（6）具有較好的膜穿透作用；（7）與PBP-1、PBP-2及PBP-3均有較強結合作用；（8）對β-內酰胺酶不穩(wěn)定，但相對穩(wěn)定性超過其他抗生素。目前國內/省內廣泛應用的是哌拉西林。（氧哌嗪青霉素）

第36頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三頭孢菌素類

屬β-內酰胺類抗生素。與青霉素類相比，頭孢菌素類抗生素的抗菌譜廣、對-內酰胺酶穩(wěn)定性高、作用強，因而自60年代以來一直是新抗菌藥物研究開發(fā)的熱點，迄今已有四代頭孢菌素。

第37頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三第一代頭孢菌素

第一代頭孢菌素主要有：頭孢噻吩Cephalothin頭孢噻啶Cephaloridine頭孢來星Cephaloglycin頭孢氨芐Cephalexin頭孢唑啉Cefazolin頭孢拉啶Cefhradine頭孢曲秦Cefatrizine頭孢匹林Cephapirin其中，頭孢唑林（先鋒霉素V號）的應用價值最高。

第38頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三I代特點：1．G+抗菌作用強：Ⅰ代>Ⅱ代>III代2．對金葡菌產生的β-內酰胺酶穩(wěn)定性：Ⅰ代〉Ⅱ代>III代3．對陰性桿菌產生的β-內酰胺酶不穩(wěn)定4．對綠膿桿菌與厭氧菌無效5．有不同程度的腎毒性其中，頭孢唑林（先鋒霉素V號）的應用價值最高。優(yōu)點：（1）對G-均抗菌活性相對最高；（2）等克分子濃度時血清濃度最高；（3）半衰期最長，約2小時，每日兩次應用即可。（其他藥物約1/2小時）；（4）劑量相對應用較少。缺點：腎毒性相對較高，但較頭孢II號為低。

第39頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三第二代頭孢菌素

第二代頭孢菌素主要有：頭孢呋肟cefuroxime西力欣、新菌靈頭孢替安cefotiamPansporln凡斯博林頭孢孟多cefamandole頭孢西丁cefoxitin頭孢尼西cefonicid頭孢替坦cefotetan頭孢美唑cefmetazole頭孢克洛cefaclor

第40頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三Ⅱ代特點：1．提高了對陰性桿菌β-內酰胺酶的穩(wěn)定性2．抗陰性桿菌的活性加強，但不如第三代3．對陽性球菌包括產酶耐藥金葡菌仍保留抗菌活性，作用比III代頭孢菌素強，但不如第一代4．對厭氧菌有一定作用，個別品種有較強作用5．對綠膿桿菌，腸球菌無效6．腎毒性比Ⅰ代頭孢菌素低

第41頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三頭孢美唑(先鋒美他醇，屬二代頭霉烯類)特點：（1）對各種細菌產生的β-內酰胺酶穩(wěn)定（包括ESBLs），抗菌譜廣；（2）對厭氧菌有一定效果；（3）對MRSA有一定作用；（4）對腸桿菌科的常見菌有良好的抗菌作用；（5）具有較好的藥動學特點，血濃度高，組織滲透性好，半衰期較長約1.4小時。

第42頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三二代口服頭孢菌素

常用有兩種：頭孢呋辛（西力欣片）和頭孢克洛（?？虅冢Ｋ鼈儗τ诔Ｒ姷腉-菌作用強于第一代頭孢菌素，對G+菌作用亦強于口服的一代頭孢。其中頭孢克洛的藥代動力學參數(shù)優(yōu)于頭孢呋辛（達峰時間、峰濃度、生物利用度均好于前者）。

第43頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三第三代頭孢菌素

第44頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三Ⅲ代特點：1.對G陰性桿菌的β-內酰胺酶高度穩(wěn)定2.有強大抗陰性桿菌作用，明顯＞Ⅱ代＞Ⅰ代3.抗菌譜擴大，對綠膿與厭氧菌有不同程度作用4．對Ｇ+球菌抗菌作用不如Ⅰ代，Ⅱ代5．體內分布廣，組織通透較好第45頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三第四代頭孢

第IV代頭孢菌素主要包括：頭孢吡肟（cefepime）頭孢達羅（cefpirome）尚未上市IV代特點：1、對G+菌包括產酶金葡菌有較高活性；2、對G-桿菌包括綠膿桿菌相當于第三代頭孢；3、穿透細胞膜能力強；4、對β-內酰胺酶相當穩(wěn)定，對ESBLs菌株可能有一定抗菌活性。

第46頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三單環(huán)β-內酰胺類單環(huán)β-內酰胺類主要有：1、氨曲南Azireonam與抗G+球菌藥聯(lián)用，或與氨基甙類聯(lián)用（對綠膿桿菌）均產生協(xié)同作用2、卡蘆莫南Carumonam對腸桿菌，沙雷氏菌，作用較強3、奧西莫南Oxlmonam抗菌活性較青霉素，頭孢菌素強10-100倍特點：1、對G-桿菌有較強殺菌作用2、對厭氧菌無效3、對β-內酰胺酶穩(wěn)定4、可與其他β-內酰胺抗生素聯(lián)用5、毒性低，目前有取代氨基甙類抗生素趨勢6、有良好的藥代動力學第47頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三碳青霉烯類第48頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三特點1、易進入細菌外膜，具有特殊通道，對敏感菌不存在外膜屏障。2、具有極強的PBPs親合力和極強的β-內酰胺酶穩(wěn)定性。3、廣譜高效快速殺菌。4、明顯的抗生素后效應（PAE）。5、與β-內酰胺類無交叉耐藥性。

第49頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三β-內酰胺類與β-內酰胺酶抑制劑的復方制劑

羥氨芐青霉素+棒酸（2：1）Augmentine安美汀氨芐青霉素+青霉烷砜（2：1）unasyn優(yōu)立新替卡西林+棒酸t(yī)imentin特美汀頭孢哌酮（先鋒必）+青霉烷砜舒普深哌拉西林+三唑巴坦邦達、特治星、他唑仙

第50頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三氨基甙類抗生素

抗菌作用機制

抑制細菌蛋白質合成，作用于蛋白質合成的多個重要環(huán)節(jié)。第51頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三氨基甙類共同特點：1、以抗G-菌和金葡菌為特點的靜止期殺菌劑，鏈球菌對該類抗生素不敏感。2、口服基本不吸收，堿性環(huán)境中作用最好，缺氧情況下難發(fā)揮效果。3、被細菌產生之各種鈍化酶滅活，其中以丁胺卡那穩(wěn)定性最好。（磷酸化酶、腺菌化酶、乙酰化酶）4、不同程度的耳、腎毒性，以及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。

第52頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三乙基西梭霉素

Netilmicin（力克菌星）藥理特性均同慶大霉素，但對耳腎毒性低于慶大。對綠膿不如妥布、沙雷氏菌不如慶大、厭氧菌無效，但副作用較小。一組254例報告：腎毒性0%，妥布為15%，耳毒性分別為3%、10%。耐藥菌株如對慶大耐藥者不如丁胺、與苯唑青聯(lián)用對金葡，與青G聯(lián)合對腸球菌，與羧芐聯(lián)合對綠膿均有協(xié)同作用。丁胺卡那

amikacin對G-桿菌和G+桿菌均有較強抗菌活性，與卡那霉素相似，突出優(yōu)點是對許多G-桿菌和綠膿桿菌產生的乙酰化酶、磷酸化酶和核苷化酶穩(wěn)定，僅為其中一種酶純化，因而對慶大等耐藥者用藥仍敏感；其次它的血峰濃度較高；第三，耳腎毒性均較低。

第53頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三大環(huán)內酯類

抗菌作用機制：抑制細菌蛋白質合成大環(huán)內酯類抗生素分類：目前臨床應用的大環(huán)內酯類按其化學結構可分為以下三類

第54頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三特點：

1、屬窄譜抗生素；

2、本屬內存在不完全交叉耐藥性；

3、堿性環(huán)境內作用強；

4、組織內濃度高，但不易透過血腦屏障；部分品種具有很強的細胞內穿透作用；

5、多由膽汁排泄；

6、毒性低，胃腸道反應，靜脈炎。

第55頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三大環(huán)內酯類藥物動力學參數(shù)比較

第56頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三幾種大環(huán)內酯類藥物對常見致病菌MIC比較

第57頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三其中，阿奇霉素有較為廣譜的抗菌活性：阿奇霉素對下列病原菌具有體外抗菌活性G+呼吸道病原菌G-呼吸道病原菌呼吸道非典型病原菌性傳播疾病的病原菌其他腸道病原菌細胞內微生物

第58頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三糖肽類抗菌作用機制作用于細菌細胞壁，與粘肽的側鏈形成復合物，從而抑制細胞壁的蛋白質合成；同時對胞漿中RNA的合成也具有抑制作用。特點：1．對所有革蘭氏陽性球菌和桿菌均有效；2．對腸球菌有抑制作用；3．對厭氧菌有效，是抗脆弱擬桿菌作用最強的抗厭氧菌抗生素之一4．對革蘭氏陰性桿菌無效；5.有耳腎毒性。第59頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三萬古霉素

萬古霉素是治療耐青霉素和耐頭孢菌素革蘭氏陽性菌（包括MRSA和MRSE）引起的各種嚴重感染的首選藥物；亦可用于治療嚴重的葡萄球菌感染和草綠色鏈球菌或腸球菌引起的心內膜炎。目前臨床上此類藥物主要有萬古霉素（商品名：穩(wěn)可信），和去甲萬古霉素，后者為國產產品。第60頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三替考拉寧

替考拉寧（壁霉素）的分子結構、抗菌特點均與萬古霉素相似，作用限于G(+)細菌,對多數(shù)金葡菌(MSSA,MRSA)和鏈球菌屬(包括肺炎球菌)和腸球菌(VS,VR)的體外抗菌作用與萬古相仿或略優(yōu),約1/3溶血葡萄球菌耐藥。凝固酶陰性葡萄球菌對替考拉寧的敏感性范圍比對萬古霉素的敏感性范圍大，在副作用方面，常用劑量時耳腎毒性較萬古霉素低，不需常規(guī)監(jiān)測血濃度，紅人綜合癥少見。目前臨床上使用的替考拉寧商品名為他格適。

第61頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三氟喹諾酮類

抗菌作用機制：抑制細菌的DNA螺旋酶，從而影響DNA的正常形態(tài)與功能達到抗菌目的。特點：1、菌譜廣，尤其G-桿菌，包括許多耐藥菌；2、某些品種對細胞內生長的病原體（軍團菌、分支桿菌、衣原體等）也有良好作用；3、細菌突變耐藥發(fā)生率低，無質粒介導耐藥性。4、體內分布廣，組織內，體液內可達有效濃度。5、口服吸收好，半衰期長，應用方便。6、常用的幾種，同時具有抗結核菌作用。

第62頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三氟喹諾酮類主要有：氟啶酸依諾沙星enoxacin氟哌酸諾氟沙星norfloxacin氟嗪酸氧氟沙星ofloxacin

左氟沙星levofloxacin環(huán)丙氟哌酸環(huán)丙沙星ciprofloxacin甲氟哌酸培氟沙星pefloxacin妥氟啶酸妥舒沙星toxufloxacin氨氟哌酸氨氟沙星amifloxacin氟吡酸伊洛沙星irloxacin

蘆氟沙星rufloxacin羅氟哌酸羅美沙星lomefloxacin多氟哌酸氟羅沙星fleroxacin特氟酸替馬沙星temafloxacin

司帕沙星

spafoxacin第63頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三

氟喹諾酮的抗分支桿菌的活性引起了人們的極大興趣，已成為抗結核新藥研究中的一個主要動向。其中環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、司巴沙星、莫昔沙星等研究較多且已部分用于臨床。環(huán)丙沙星、氧氟沙星對結核桿菌均具有良好的抗菌活性，它們的MIC分別是0.125~2ug/ml和0.25~2ug/ml，均遠低于各自在血清及組織中所獲得的濃度，且明顯低于諾氟沙星、依諾沙星、培氟沙星、氟羅沙星等，后者對結核分支桿菌的MIC都大于4ug/ml。左氟沙星的MIC較氧氟沙星低1倍，其抗菌活性是氧氟沙星的2倍。司巴沙星對結核分支桿菌的MIC低于環(huán)丙沙星的2~4倍，顯示更強的抗菌活性。新開發(fā)的氟喹諾酮類藥物有的具有更強的抗菌活性，如Du-6859a對結核桿菌的MIC90為0.2ug/ml，低于氧氟沙星的4~8倍，強于司巴沙星。

第64頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三

應該指出的是國內外廠家正在中國市場上展開沙星大戰(zhàn)，致使有些醫(yī)療單位盲目應用而形成“沙星熱”，應正確評價其利弊，合理應用。應注意以下問題：1、血藥濃度2、抗菌譜3、毒副作用4、耐藥性5、藥物相互作用6、對生態(tài)環(huán)境的影響

第65頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三氟喹諾酮類與第三代頭孢菌素比較

第66頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三氟喹諾酮類的不良反應（10000余例）

第67頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三抗生素臨床應用中的有關問題

第68頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三一、經(jīng)驗用藥

1、判斷可能的病原菌，依據(jù)有：（1）病史（2）感染部位（3）實驗室檢查2、參考用藥史，從而評估可能的耐藥情況；3、采用的抗生素應覆蓋所有可能的病原體，G+菌感染應包括對MRSA有效的抗生素，G-菌感染，應包括對ESBLs和AmpC酶有效的抗生素；4、劑量要足夠，用藥間隔應合理；5、一旦獲得細菌學診斷后即改用針對性更強的抗生素。第69頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三譬如：G+球菌：第一代青霉素，第一代頭孢菌素，大環(huán)內酯類，萬古霉素。疑有MRSA感染，須選用萬古霉素。

G-桿菌:

氨基甙類，第二、三代青霉素或頭孢菌素，喹喏酮類，碳青霉烯類。疑有ESBLs感染時，須選用β-內酰胺類與β-內酰胺酶抑制劑的復方制劑，或者碳青霉烯類。

第70頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三二、綠膿桿菌感染的抗菌藥物的選擇

為假單胞菌屬，條件致病菌，廣泛存在于自然界，近年來對人致病作用明顯增強，寄生于皮膚，呼吸道、腸道、尿道，具有天然和后天獲得性耐藥性，治療棘手致病主要為外毒素A、內毒素、致死毒系、腸毒素、溶血素和胞外酶等，并與宿主免疫狀態(tài)有關。常發(fā)生于：（1）老年體弱、免疫缺陷等慢性疾??；（2）長期應用抗生素，免疫抑制劑、化、放療時；（3）氣管切開，內窺鏡，各種插管，引流管等。第71頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三考慮選用藥物：1、青霉素族羧基青霉素：如羧芐西林、替卡西林、特美??；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林等。2、頭孢菌素族Ⅲ代頭孢：如凱復啶、先鋒必、舒普深等。3、不典型β-內酰胺類（單環(huán)類），如君刻單；4、碳青霉烯類：如泰能、美平等。5、氨基甙類：慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那、乙基西梭霉素等。6、氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。7、外部應用：磺胺滅膿，磺胺嘧啶銀鹽。8、生物制劑：抗綠膿血漿、特異性抗綠膿轉移因子。

第72頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三三、產生ESBLs細菌感染的抗菌藥物選用

1、即使個別三代頭孢抗菌素體外藥敏試驗結果敏感、但體內效果不佳，不宜使用。2、四代頭孢菌素比三代頭孢菌素活性更強，但四代頭孢菌素仍未解決ESBLs的問題。因此使用不安全。3、由于攜帶ESBLs的質粒上可同時對氨基糖甙類和喹諾酮類等多種藥物的耐藥基因，故可表現(xiàn)出對這兩類藥物的耐受性。4、泰能（伊米配能/西司他汀）對ESBLs敏感，可選擇使用。5、建議使用含有β-內酰胺酶類抑制劑的聯(lián)合制劑。

第73頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三四、MRSA感染時抗菌藥物的選用

MRSA不但對甲氧西林耐藥，同時對多種抗金葡菌的抗生素都耐藥，即多重耐藥。MRSA不僅造成治療困難，而且是一種潛在的醫(yī)院內感染甚至暴發(fā)流行的致病原。治療MRSA感染時具有肯定作用的只有萬古霉素類，如萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧。因而它們是首選藥物。體外抗菌試驗有效，但抗MRSA作用尚不肯定的藥物有：利福平、喹諾酮類等。碳青霉烯類體外抗MRSA有肯定的作用，但β-內酰胺類抗生素是MRSA結構基因轉錄表達PBP2a的誘導劑，因而原則上避免使用。頭霉烯類也屬于β-內酰胺類，也適用于上述原則。

第74頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三五、最佳給藥間隔時間（T大于MIC）

最佳給藥間隔時間<血藥濃度在MIC以上持續(xù)時間+抗生素后抑制作用（后效應）時間時間依賴性抗生素，包括β-內酰胺類及單環(huán)類該類藥在大約4-5倍MIC時殺菌率處于飽和，更高的濃度也不可能產生更高的殺菌作用，且此類藥無PAE或短PAE，故藥物濃度低于MIC時細菌即快速恢復生長。所以要求給藥間隔時間中血藥濃度均高于MIC。因而對于半衰期短的藥物需多次給藥方能達到要求。碳青霉烯類（泰能）、萬古霉素類、林可霉素類及大環(huán)內酯類，有PAE，可以在治療間隔的時間內血藥濃度低于MIC。氨基甙類、氟喹喏酮類和甲硝唑：該類藥物的殺菌率與藥物的峰濃度呈線性關系。有明顯的PAE，故可一日一次給藥，有報道，療效優(yōu)于分次給藥，同時腎毒性亦較小。

第75頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三六、序貫治療(Sequentialtherapy)

是指嚴重感染時必須經(jīng)靜脈應用抗生素的感染病人，經(jīng)靜脈途徑給藥使病情明顯改善后（通常3~5天），即轉換為口服給藥的一種治療程序。序貫療法中所使用的抗生素可能為同一種藥物，劑型不同，如：氧氟沙星靜脈使用后改為口服制劑；也可能為同一類藥物，如：靜脈應用I代頭孢，之后改為II代頭孢；也可以不同類藥物，如：靜脈使用III代頭孢菌素，然后改為氟喹諾酮類。序貫療法中所使用的抗生素主要是β-內酰胺類及氟喹喏酮類。

第76頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三七、門診口服抗生素應用策略

第77頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三八.抗菌藥物療效評價的新概念(一).使用藥代動力學和藥效學評估抗菌藥物療效的指標(二).防突變濃度(mutantpreventionconcentration,MPC)和突變選擇窗(mutantselectionwindow,MSW)概念第78頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三Slideno79（一）使用藥代動力學和藥效學

評估抗菌藥物療效的指標藥代動力學(PK) 描述血漿中藥物濃度感染部位的滲透性藥效學(PD)敏感性–MIC濃度/時間依賴性的殺菌力抗生素后效應(PAE)第79頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三抗生素在體內作用機制給藥藥代動力學藥效學抗菌作用溶解吸收分布代謝排泄MIC/MBC時間-濃度依賴殺菌模式抗生素后效應細菌計數(shù)癥狀、體征改善（臨床療效）病死率時間濃度MIC主要抗菌藥物在體內作用可表達為藥代動力學與MIC的關系第80頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三PK/PD基本概念PK：機體對藥物的作用PD：藥物對機體的作用PK/PD研究示意圖PK/PD：研究某一給藥劑量相應的時 間-效應過程第81頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三PK/PD

藥時曲線與抗菌作用模式抗菌藥物藥代動力學與藥效學相關性模式圖第82頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三血清濃度大于MIC時間(T>MIC)大于MIC:殺菌率接近恒定，與藥物濃度無關達到MIC值后開始呈殺菌作用低于MIC:藥物濃度低于MIC時細菌重新開始生長抗生素濃度時間MICT>MIC=血藥濃度超過MIC值時間，以給藥間隔時間的百分比表達第83頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三T>MIC

血清PK/PD與MIC(敏感性)的相關性藥物AMIC為2μg/ml，T>MIC為給藥間隔時間的50%藥物BMIC為2μg/ml，T>MIC為給藥間隔時間的30%T>

MIC時間抗生素濃度(μg/ml)2藥物A藥物

BAB4680青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類單環(huán)類大環(huán)內酯類第84頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三Slideno85抗生素濃度MIC時間24-hrAUC/MIC需要達到一定臨界值方可取得療效，是與感染預后相關的指標

24-hrAUC/MIC：

血清PK/PD與MIC(敏感性)的關系氟喹諾酮類阿奇霉素糖肽類酮內酯類四環(huán)素類第85頁，講稿共94頁，2023年5月2日，星期三抗菌活性的作用模式

模式 藥代動力學的相關性時間-依賴性的抗菌活性 T>MIC AUC/MIC

濃度-依賴性的抗菌活性AUC/MIC

或