第45章 人工合成抗菌藥（張）本

人工合成抗菌藥張曉燕SynthesizedAntibiotics人工合成抗菌藥喹諾酮類(lèi)抗菌藥磺胺類(lèi)抗菌藥甲氧芐啶硝基呋喃類(lèi)硝基咪唑類(lèi)：甲硝唑(滅滴靈)喹諾酮類(lèi)抗菌藥分類(lèi)喹諾酮類(lèi)的共同特點(diǎn)常用喹諾酮類(lèi)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系應(yīng)用注意事項(xiàng)Quinolones分類(lèi)第一代：萘啶酸，現(xiàn)已被淘汰

第二代：吡哌酸，僅用于G-桿菌引起的尿路和腸道感染第三代：氟喹諾酮類(lèi)(諾氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星)喹諾酮類(lèi)抗菌藥第四代：新氟喹諾酮類(lèi)(克林沙星、莫西沙星、加替沙星)共同特點(diǎn)抗菌譜廣，對(duì)G+菌、G-菌、衣原體、支原體、厭氧菌等有效抗菌活性強(qiáng)PAE較長(zhǎng)不良反應(yīng)小喹諾酮類(lèi)抗菌藥第三、四代喹諾酮類(lèi)特點(diǎn)抗菌譜廣：對(duì)G-菌有強(qiáng)大殺菌作用,對(duì)G+作用增強(qiáng)與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征：口服吸收好、可靜注臨床應(yīng)用廣泛：敏感菌所致的呼吸道感染、尿道感染、前列腺炎、淋病等不良反應(yīng)少:惡心、嘔吐等價(jià)格低廉抑制細(xì)菌DNA回旋酶共同特點(diǎn)抗菌機(jī)制喹諾酮類(lèi)抗菌藥抑制細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IV誘導(dǎo)菌體DNA修復(fù)肽聚糖水解酶和自溶酶共同特點(diǎn)耐藥機(jī)制喹諾酮類(lèi)抗菌藥細(xì)菌DNA回旋酶基因突變細(xì)菌外膜通透性改變影響主動(dòng)流出系統(tǒng)撲異構(gòu)酶IV變異共同特點(diǎn)喹諾酮類(lèi)抗菌藥體內(nèi)過(guò)程：給藥途徑廣，生物利用度較高，通透性較好吸收：口服吸收迅速、完全分布：組織穿透性好，在體液和組織中分布可進(jìn)入肺臟、腎臟、骨、關(guān)節(jié)、前列腺、腦等多種組織消除：少數(shù)在肝代謝、多數(shù)原型經(jīng)尿排出共同特點(diǎn)喹諾酮類(lèi)抗菌藥

臨床應(yīng)用適用于敏感菌感染泌尿生殖道感染

單純性、復(fù)雜性尿路感染，細(xì)菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宮頸炎等——顯效腸道感染細(xì)菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒呼吸道感染

G-菌致肺炎和支氣管炎、支原體和衣原體肺炎，對(duì)PG高度耐藥的肺炎鏈球菌感染其他

耐藥結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌

（可作抗結(jié)核二線藥）骨髓炎、關(guān)節(jié)感染、五官科感染、傷口感染化膿性腦膜炎

共同特點(diǎn)喹諾酮類(lèi)抗菌藥不良反應(yīng)一般較輕，停藥后即可消失胃腸道反應(yīng):較常見(jiàn)中樞反應(yīng)：頭疼、失眠、眩暈、誘發(fā)癲癇過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少肝臟損害：（大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用）光敏反應(yīng)影響軟骨發(fā)育，可致關(guān)節(jié)痛。兒童、孕婦、乳母避免使用其他：腎損害、跟腱炎、心臟毒性等應(yīng)用注意事項(xiàng)妊娠婦女、乳婦和骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的小兒不宜用有神經(jīng)系統(tǒng)疾患者，尤其是有癲癇病史的患者不宜用避免與抗酸藥、含金屬離子藥物同服，避免與茶堿類(lèi)、非甾體類(lèi)抗炎藥合用用藥期間避免光照喹諾酮類(lèi)抗菌藥常用喹諾酮類(lèi)藥物諾氟沙星(norfloxacin)氟哌酸特點(diǎn)：抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)對(duì)多種耐藥菌有效在尿、腸道中濃度高常用喹諾酮類(lèi)藥物環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)特點(diǎn)：體外抗菌最強(qiáng)對(duì)G-菌作用最強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌敏感氧氟沙星(ofloxacin)特點(diǎn)：抗菌作用強(qiáng)，對(duì)結(jié)核桿菌有效腦脊液濃度高【案例45-1】

患者，男，29歲，結(jié)婚3個(gè)月，排尿困難，尿痛，大量黃色尿道分泌物，勃起功能異常，曾有支原體感染。經(jīng)檢查：尿道分泌物涂片查到了多形核細(xì)胞內(nèi)有典型形態(tài)的革蘭氏陰性雙球菌（即淋球菌），通過(guò)進(jìn)一步培養(yǎng)分泌物診斷為淋性尿道炎。用青霉素進(jìn)行抗感染治療，數(shù)日后癥狀沒(méi)有好轉(zhuǎn)，經(jīng)過(guò)調(diào)整治療方案，用環(huán)丙沙星治療后，癥狀好轉(zhuǎn)，繼續(xù)用藥3周恢復(fù)健康。【問(wèn)題】1.本例為何首選青霉素治療無(wú)效？2.為什么改用環(huán)丙沙星后治好了淋性尿道炎？喹諾酮類(lèi)抗菌作用和作用機(jī)制是什么？磺胺類(lèi)抗菌藥分類(lèi)抗菌譜抗菌機(jī)制不良反應(yīng)：抑制二氫葉酸合成酶體內(nèi)過(guò)程：在腦脊液中濃度高(SD、SMZ)，在肝乙?；x，乙?；锶芙舛鹊蛃ulfonamides短效類(lèi)中效類(lèi)長(zhǎng)效類(lèi)：磺胺異噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)：磺胺多辛：柳氮磺胺吡啶(SASP)：磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶銀(SD-Ag)、磺胺醋酰鈉(SA-Na)分類(lèi)用于全身性感染的磺胺藥用于腸道感染的磺胺藥外用的磺胺藥磺胺類(lèi)抗菌藥抗菌譜磺胺類(lèi)抗菌藥抗菌譜較廣敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌淋球菌、鼠疫桿菌（鏈霉素首選）次敏感：G-桿菌：大腸、變形、布魯、瘧原蟲(chóng)、銅綠假單孢菌、沙眼衣原體無(wú)效：G+桿菌、立克次體、螺旋體、支原體選擇性：SD—腦膜炎球菌SDM—瘧原蟲(chóng)(麻風(fēng)、結(jié)核)SMZ—傷寒SML、SD-Ag—銅綠假單胞菌

二氫蝶啶

L谷氨酸二氫葉酸二氫葉酸合成酶四氫葉酸二氫葉酸還原酶磺胺類(lèi)(-)TMP(-)NH2PABASO2NH2NH2COOH抗菌機(jī)制磺胺類(lèi)抗菌藥(人及動(dòng)物)外源性葉酸葉酸還原酶耐藥性膜滲透性降低改變代謝途徑：利用外源葉酸染色體突變：合成過(guò)量的PABA磺胺類(lèi)抗菌藥二氫葉酸與與藥物親和力下降體內(nèi)過(guò)程

在腦脊液中濃度高(SD、SMZ)，在肝乙?；x，乙?；锶芙舛鹊?.流腦首選SD，PG，次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素2.呼吸道感染選用中、短效，如SD，SMZ+TMP3.尿路感染

SIZ，SMZ+TMP4.腸道感染腸炎、菌痢—SMZ+TMP傷寒—SMZ+TMP潰瘍性結(jié)腸炎—SASP5.外用

(1)創(chuàng)面感染（化膿、銅綠）、燒傷等選用SML，SD-Ag（后者強(qiáng)、刺激性小、兼有收斂作用）。

(2)眼部感染SA6.瘧疾預(yù)防

SDM（為防瘧片2號(hào)的組分：SDM+乙胺嘧啶）

臨床應(yīng)用磺胺類(lèi)抗菌藥：原因及預(yù)防措施不良反應(yīng)泌尿系統(tǒng)損害過(guò)敏反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)：粒細(xì)胞、血小板減少再障、溶血性貧血消化系統(tǒng)反應(yīng)磺胺類(lèi)抗菌藥其他：核黃疸、肝損害磺胺異噁唑

生物利用度為100％尿中溶解度比較高磺胺嘧啶

口服易吸收，但吸收較緩慢血腦屏障透過(guò)率高在尿中形成結(jié)晶甲氧芐啶(trimethoprim,TMP)抗菌譜與磺胺類(lèi)相似，抗菌機(jī)制為抑制二氫葉酸還原酶，單用易產(chǎn)生耐藥，與磺胺類(lèi)合用使抗菌作用增強(qiáng)而減少或延緩耐藥性的產(chǎn)生，長(zhǎng)期應(yīng)用可引起葉酸缺乏特點(diǎn)復(fù)方新諾明

磺胺甲噁唑+甲氧芐啶二者協(xié)同抗菌作用抗菌譜廣：如鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、卡氏肺囊蟲(chóng)、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、傷寒沙門(mén)菌等敏感硝基呋喃類(lèi)呋喃妥因(呋喃坦啶)特點(diǎn)：對(duì)G+菌、G–菌有效，對(duì)銅綠假單胞菌差，酸性條件抗菌作用增強(qiáng)，尿中濃度高，用于泌尿系統(tǒng)感染呋喃唑酮(痢特靈)特點(diǎn)：口服不吸收，腸道濃度高，用于細(xì)菌性痢疾硝基咪唑類(lèi)

對(duì)厭氧菌、原蟲(chóng)有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)需氧菌和兼性厭氧菌無(wú)作用對(duì)厭氧菌殺菌能力強(qiáng)、不易產(chǎn)生耐藥性、價(jià)格低廉、療效好動(dòng)物致癌毒性甲硝唑、替硝唑、尼莫唑【案例45-1】患者，女，肥胖，主訴發(fā)燒、腹痛，頭疼，食欲減退，便秘一周，胸部皮疹一天，患者10天前從印度訪親回來(lái)。體征：體溫39℃,心率60次/min，胸部有斑丘疹，脾腫大。臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查符合傷寒的診斷。而使用14天的復(fù)方新諾明后病情緩解。【問(wèn)題】1.為什么用復(fù)方新諾明治療傷寒？2.復(fù)方新諾明作用和作用機(jī)制是什么？表抗菌藥物針對(duì)病原菌的選擇致病菌首選藥物葡萄球菌屬不產(chǎn)酶株P(guān)G萬(wàn)古霉素甲氧西林耐藥株肺炎球菌腦膜炎球菌G+桿菌鏈球菌苯唑西林

產(chǎn)酶株P(guān)GPGPG

PG、SD

致病菌首選藥物淋球菌不產(chǎn)酶株P(guān)G哌拉、氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)大腸桿菌痢疾桿菌傷寒桿菌銅綠假單胞菌氟喹諾酮類(lèi)

產(chǎn)酶株哌拉西林、氨基糖苷類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)續(xù)表抗菌藥物針對(duì)病原菌的選擇致病菌首選藥物梅毒螺旋體PG四環(huán)素類(lèi)(多西環(huán)素)回歸熱螺旋體衣原體支原體立克次體PG鉤端螺旋