第46章 抗結(jié)核與抗麻風(fēng)藥物張

第42章抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥Anti-tuberculosisandanti-leprosydrugs廣東醫(yī)學(xué)院藥理教研室張曉燕定義:結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染性疾病結(jié)核病及其危害肺結(jié)核最常見特點(diǎn):侵及其他器官

結(jié)核桿菌特點(diǎn)結(jié)核桿菌屬于分枝桿菌屬：①生長(zhǎng)緩慢，處于對(duì)藥物不敏感的休眠狀態(tài)②細(xì)胞壁含脂質(zhì)，藥物不易穿透③生活病灶復(fù)雜，藥物不易接近其治療較一般細(xì)菌感染困難的多需長(zhǎng)期服藥治療異煙肼（Isoniazid,INH）利福平（Rifampin,RFP）乙胺丁醇（Ethambutol,

EMB）吡嗪酰胺(Pyrazinamide,PZA)

常用抗結(jié)核病藥異煙肼（isoniazid，INH）

（又名雷米封,

rimifon

）

1952年人工合成并開始用于臨床,目前仍是治療各種結(jié)核病的首選藥常用抗結(jié)核病藥

[優(yōu)點(diǎn)]1.給藥途徑廣：po、im、v、腔內(nèi)給藥均可2.穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻（1）可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌

（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織

（3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿3.耐藥性可產(chǎn)生，但無交叉耐藥（1）耐藥菌對(duì)人體毒力減低，治療仍有效

（2）耐藥不持久

（3）與其他藥無交叉耐藥

（4）合并用藥，顯著降低其耐藥性4.療效好，毒性低異煙肼[抗菌作用]

強(qiáng)大，強(qiáng)度與藥物濃度正相關(guān)

增殖期結(jié)核桿菌較敏感對(duì)其他微生物作用弱

單用易耐藥，但無交叉耐藥

異煙肼[抗菌機(jī)制]

（1）抑制胞壁分支菌酸合成，使細(xì)胞喪失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡（2）抑制膜磷脂合成，致膜通透性增高（3）抑制結(jié)核桿菌的DNA合成（4）異煙酸干擾酶活性異煙肼[藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)]1.吸收：快而完全，F(xiàn)為90%，1－2h達(dá)峰值濃度4.排泄：原型和代謝產(chǎn)物（乙酰異煙肼、異煙酸）由尿排泄3.代謝：肝乙?；?、慢型）2.分布：均勻，通透性好，可廣泛分布于腦，胸、腹膜腔、淋巴結(jié)，纖維病灶等異煙肼[臨床應(yīng)用]治療各型結(jié)核的首選藥１.早期輕癥及預(yù)防時(shí)可單用，但常需聯(lián)合用藥

２.普通結(jié)核：晨起空腹頓服（0.2－0.3g/d）1次/d

３.急粟、結(jié)腦：大劑量口服或靜滴均可，長(zhǎng)療程

４.鞏固期治療：較大劑量間歇療法，2－3次/w異煙肼[不良反應(yīng)]

發(fā)生率與劑量有關(guān)，治療量時(shí)少而輕異煙肼1、神經(jīng)系統(tǒng)毒性⑵中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性2、肝毒性⑴周圍神經(jīng)炎四肢麻木、肌震顫、痛覺過敏、肌萎縮等一般劑量：失眠、頭昏、輕度精神興奮，可漸消失大劑量：可致精神失常，如興奮、神經(jīng)錯(cuò)亂、驚厥等，故癲癇、精神病史、嗜酒者慎用可致暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝小葉壞死（快代謝型易見，為乙酰異煙肼所致），應(yīng)定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時(shí)尤應(yīng)注意B6↓Γ-氨基丁酸↓利福平（rifampicin，RFP）（又名甲哌利福霉素，rifampin）

1965年人工半合成的利福霉素類衍生物，橘紅色，高效、低毒、口服方便常用抗結(jié)核病藥[抗菌作用]G+、

G-球菌：金葡、鏈、肺炎、腦膜炎TB：與INH相近麻風(fēng)桿菌G-桿菌：變形、大腸、流感衣原體、支原體某些病毒抗菌譜（廣）強(qiáng)敏感利福平

特異性抑制敏感微生物依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成[耐藥性]易產(chǎn)生，不宜單用，無交叉耐藥這與RNA多聚酶突變有關(guān)[作用機(jī)制]利福平1．吸收：口服吸收好，F(xiàn)為90-95%，不宜餐后服或同時(shí)服對(duì)氨基水楊酸（PAS），主張晨頓服，若必須與PAS聯(lián)合用應(yīng)間隔８-12h

2．分布：同異煙肼，分布均勻

3．代謝：同異煙肼（乙?；?/p>

4．排泄：主為膽汁、腎排，尿、大便、唾液、痰、淚液呈橘紅色[藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)]利福平1、結(jié)核適合于各型結(jié)核，聯(lián)合用藥2、麻風(fēng)聯(lián)合用藥的必要組分，作用快、強(qiáng)3、甲氧西林耐藥金葡菌聯(lián)合萬古霉素４、腦膜炎奈瑟菌帶菌者[臨床應(yīng)用]利福平1．消化道刺激癥狀，一般不影響治療

2．肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶增高、肝腫大、黃疸等3．過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱、血小板及白細(xì)胞減少—大劑量間歇療法4．“流感綜合征[不良反應(yīng)]利福平乙胺丁醇（Ethambutol）1.抗菌作用強(qiáng)2.耐藥產(chǎn)生較慢,對(duì)鏈霉素或異煙肼耐藥菌有效3.吸收分布較廣，不易透過血腦屏障4.常合用治療各種結(jié)核5.球后神經(jīng)炎定期檢查視力和視野吡嗪酰胺（pyrazinamide）1、抗結(jié)核作用中等（酸性環(huán)境較強(qiáng)）2、口服易吸收，通透性好3、易耐藥無交叉耐藥4、與isoniazid和rifampin協(xié)同5、毒性較大（1）肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶、黃疸（2）誘發(fā)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痛等用于低劑量、短程療聯(lián)合法結(jié)核病化學(xué)治療的原則1、早期

（1）病灶區(qū)血液供應(yīng)未受損害，藥物易達(dá)病灶區(qū)

（2）病變可復(fù)性大，修復(fù)機(jī)能強(qiáng)，療效好（3）處于增殖期，對(duì)藥物敏感（4）病人抵抗力好2、聯(lián)合（1）增加療效

（2）延緩耐藥性產(chǎn)生

（3）降低毒性（適當(dāng)降低單藥劑量）

異煙肼和利福平為基礎(chǔ)，加其他藥治療原則3、規(guī)律

結(jié)核菌分裂周期長(zhǎng)、生長(zhǎng)繁殖緩慢、殺滅困難。在治療上必須規(guī)律用藥，如果用藥不當(dāng)，癥狀緩解就停用，必然導(dǎo)致耐藥的發(fā)生，造成治療失敗。日后治療更加困難治療原則4、足量和全程監(jiān)督

所謂全程用藥就是醫(yī)生根據(jù)患者的病情制定化療方案，完成化療方案所需要的時(shí)間。一般一個(gè)療程三個(gè)月，全療程一年或一年半。長(zhǎng)程療法一年半，短程療法不少于6個(gè)月治療原則治療方案無耐藥：先用異煙肼、利福平和吡嗪酰胺治療2個(gè)月，接著用利福平和吡嗪酰胺治療4個(gè)月耐藥：加鏈霉素和乙胺丁醇藥物表五種抗結(jié)核病藥的比較抗菌譜抗菌活性作用機(jī)制不良反應(yīng)異煙肼結(jié)核桿菌＋＋＋＋抑制分枝菌酸合成神經(jīng)系統(tǒng)毒性、肝損害利福平G＋、G-菌、結(jié)核桿菌＋＋＋＋抑制mRNA合成肝損害鏈霉素G-桿菌、結(jié)核桿菌＋＋＋抑制蛋白質(zhì)合成耳、腎毒性吡嗪酰胺結(jié)核桿菌＋＋肝損害乙胺丁醇結(jié)核桿菌抑制RNA合成視神經(jīng)炎＋＋

第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥（Anti-leprosyDrugs）麻風(fēng)病:病原為麻風(fēng)分支桿菌，主要侵害皮膚和周圍神經(jīng)，中晚期可累及深部組織和內(nèi)臟器官氨苯砜—為首選藥特點(diǎn)