鼻咽癌DNA倍體應(yīng)用進(jìn)展

鼻咽癌DNA倍體應(yīng)用進(jìn)展

腫瘤細(xì)胞的重要生物特性是無(wú)限制增值，這個(gè)過(guò)程需要合成大量的核酸來(lái)完成，也使得細(xì)胞內(nèi)的DNA含量發(fā)生變化，腫瘤細(xì)胞的DNA含量異常，是惡性腫瘤的重要標(biāo)志。DNA倍體性較真實(shí)地反映了DNA含量的多少，它與惡性腫瘤關(guān)系的研究已有較長(zhǎng)歷史，在眾多影響惡性腫瘤預(yù)后的因素中，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為，DNA倍體性是僅次于臨床分期的、最重要的、獨(dú)立的預(yù)后因素。近年來(lái)，DNA倍體分析在鼻咽癌臨床研究中取得了一些新進(jìn)展，結(jié)合文獻(xiàn)綜述如下。

1鼻咽癌細(xì)胞的DNA倍體與臨床因素的關(guān)系

腫瘤細(xì)胞DNA含量異倍體的出現(xiàn)，是惡性腫瘤的一個(gè)重要生物學(xué)特［12，24］。文獻(xiàn)報(bào)道，鼻咽癌細(xì)胞異倍體檢出率約%～%［3］。許多研究表明，鼻咽癌倍體與患者的年齡、性別、腫瘤大小、部位和組織學(xué)類型無(wú)關(guān)，而與臨床分期密切相關(guān)。劉亞峰［4］等分析了26例Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期鼻咽低分化鱗癌，其異倍體檢出率分別為2/19、3/19、14/19，提示二倍體多出現(xiàn)在早期，異倍體多出現(xiàn)在晚期，隨著鼻咽癌的臨床進(jìn)展，異倍體檢出率逐漸增高。曾有研究發(fā)現(xiàn)彌漫型鼻咽癌的異倍體檢出率高于結(jié)節(jié)型，也有作者分析了鼻咽CT檢查所顯示的腫瘤浸潤(rùn)深度與倍體的關(guān)系，顯示隨著癌腫向鼻咽腔深層蔓延，其非整倍體率逐漸升高，二倍體率逐漸降低，表明鼻咽癌CT所表現(xiàn)的浸潤(rùn)類型，與其惡性程度存在密切正相關(guān)。這些證據(jù)說(shuō)明鼻咽癌生長(zhǎng)方式與其細(xì)胞DNA倍體性存在著一定的關(guān)系。鼻咽癌細(xì)胞DNA倍體性可能與腫瘤的臨床分期、分化程度和生長(zhǎng)方式有著密切的聯(lián)系，臨床分期越晚、分化程越差、生長(zhǎng)方式越惡性，鼻咽癌的異倍體率越高。

2在診斷中的應(yīng)用

DNA倍體是惡性腫瘤的一個(gè)重要標(biāo)志，DNA倍體分析可應(yīng)用于一些惡性腫瘤的診斷和預(yù)后。大多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)生基本沿著正常細(xì)胞分裂、單純細(xì)胞增殖、不典型增生、原位癌、早期浸潤(rùn)癌和臨床可見(jiàn)癌的過(guò)程演變。由于這個(gè)過(guò)程都需要細(xì)胞核中DNA的參與，細(xì)胞核DNA含量可能也隨著這個(gè)過(guò)程進(jìn)展而變化。因?yàn)镈NA含量的變化也是細(xì)胞增殖活動(dòng)的具體表現(xiàn)，所以當(dāng)DNA含量超過(guò)正常的閾值時(shí)，染色體數(shù)目由正常的二倍體變?yōu)楫惓５漠惐扼w時(shí)，臨床檢查就可能會(huì)發(fā)現(xiàn)癌。陳乾美［5］等檢測(cè)了因咽喉部新生物就診的病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異倍體在炎癥中檢出率為%、在非典型增生中檢出率為%、在癌組織中檢出率為%。Zhao［6］等分析了240例不同鼻咽上皮組織標(biāo)本的DNA含量，發(fā)現(xiàn)正常上皮全部為二倍體，未治的癌上皮異倍體率占38%，而鼻咽癌復(fù)發(fā)者異倍體高達(dá)58%，故認(rèn)為DNA含量為鼻咽癌早期診斷鑒別復(fù)發(fā)提供了較有價(jià)值的客觀依據(jù)。Maohuai［7］等認(rèn)為早期鼻咽癌患者在沒(méi)有出現(xiàn)臨床癥狀前時(shí)，DNA含量異?？砂l(fā)生在腫瘤形態(tài)學(xué)明顯改變之前，此時(shí)可根據(jù)細(xì)胞DNA倍體異常作出診斷，這種通過(guò)檢測(cè)DNA含量做出有關(guān)細(xì)胞倍體狀況的病理診斷是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用十分廣泛的手段。因此，當(dāng)臨床可疑而病理不能定性時(shí)，通過(guò)測(cè)定細(xì)胞的DNA含量來(lái)作為診斷依據(jù)有重要價(jià)值，DNA異倍體的一旦出現(xiàn)，臨床上應(yīng)該密切隨訪。

3指導(dǎo)臨床治療

異倍體腫瘤具有較高的增殖能力，從理論上講它對(duì)放射治療應(yīng)該更具敏感性，但到目前為止國(guó)內(nèi)外學(xué)者觀點(diǎn)并不一致。一些臨床試驗(yàn)表明腫瘤倍體性與放射敏感性無(wú)明顯相關(guān)。Stuikmans［8］等認(rèn)為頭頸部腫瘤非整倍體比二倍體有較高增殖能力；DNA含量增加，放射敏感性也隨之增高，但并非平行關(guān)系。大多數(shù)基礎(chǔ)和臨床研究表明異倍體腫瘤較二倍體者對(duì)放療更具敏感性［911］。其原因可能是：異倍體腫瘤進(jìn)入分裂期的細(xì)胞比例較多，細(xì)胞受照射后修復(fù)能力差，放療效果相對(duì)較好；異倍體DNA增殖能力較強(qiáng)，細(xì)胞周期短，細(xì)胞生物學(xué)行為活躍，有絲分裂期細(xì)胞多，易被射線損傷，因而提高了腫瘤細(xì)胞的放射敏感性；異倍體對(duì)放射線敏感，受照射后，造成凋亡細(xì)胞比例增加。周菊英［12］報(bào)道，腫瘤細(xì)胞DNA二倍體者對(duì)放療的敏感性較非整倍體者低%～%。韓非［13］等觀察了22例異倍體和28例二倍體鼻咽低分化鱗癌的放射治療反應(yīng)，異倍體組的鼻咽腫瘤全消劑量、頸淋巴結(jié)半消劑量和頸淋巴結(jié)全消劑量分別為、和，而二倍體組的分別為、和，前兩者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，頸淋巴結(jié)全消劑量雖然在兩種倍體組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但二倍體組的劑量仍要高于異倍體組，說(shuō)明異倍體鼻咽癌比二倍體者對(duì)放療的反應(yīng)性要好。但是，良好的放射反應(yīng)并不代表良好的生存率［14］，異倍體腫瘤具有潛在的侵襲能力，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和或復(fù)發(fā)?；谶@些特性及個(gè)體化治療的要求，為提高療效，鼻咽癌的放療策略應(yīng)更新。異倍體腫瘤對(duì)放療敏感，具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向，治療應(yīng)結(jié)合全身化療或其他綜合治療，來(lái)降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率；同時(shí)二倍體腫瘤放射敏感性差，應(yīng)以提高局部劑量來(lái)提高放射殺傷率，從而提高鼻咽癌的生存率［1516］。Yip［17］、Struikmans［8］等從細(xì)胞增殖、動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)分析，結(jié)合惡性腫瘤治療后加速再增殖發(fā)生的時(shí)間，認(rèn)為在治療的后階段給予高強(qiáng)度的治療，如后程加速超分割或同步化療，可以獲得較好治療效果。以上資料說(shuō)明以倍體性為指導(dǎo)，對(duì)某些異倍體腫瘤進(jìn)行有效的綜合放化療，以提高腫瘤的殺滅率。放療前DNA倍體分析有助于充分利用不同分割放療方法的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也提示DNA異倍體腫瘤更適合超分割放療。因此，根據(jù)放療前DNA倍體分析結(jié)果，指導(dǎo)臨床工作。

4檢測(cè)療效及預(yù)后估計(jì)

許多研究把腫瘤細(xì)胞的倍體水平當(dāng)作一項(xiàng)有意義的指標(biāo)，通過(guò)放化療前后DNA含量的變化來(lái)判斷治療效果。王瑾［18］，馬駿［9］等觀察了鼻咽癌治療前后的DNA指數(shù)變化，發(fā)現(xiàn)治療后DNA指數(shù)值下降，提示放療能使DNA含量下降，治療結(jié)果分析，異倍體腫瘤復(fù)發(fā)率明顯高于二倍體腫瘤，差異顯著。因此在治療中可以考慮，若DNA含量降低或倍性改變，提示腫瘤有痊愈的傾向；若無(wú)變化或反而升高者，說(shuō)明治療后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或惡化；在臨床隨訪中，如DNA含量下降后有升高，應(yīng)警惕復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能。DNA含量作為惡性腫瘤的一個(gè)預(yù)后指標(biāo)是學(xué)者們最為關(guān)注的內(nèi)容之一，在乳腺癌、食管癌、宮頸癌和頭頸部鱗癌等全身各種腫瘤研究中均有大量報(bào)道［1923］。從國(guó)內(nèi)外大量研究報(bào)告的統(tǒng)計(jì)結(jié)果來(lái)看，異倍體患者生存期明顯短，且異倍體的檢出是影響生存期的一個(gè)獨(dú)立變量。頭頸部鱗癌預(yù)后與DNA倍體狀況密切相關(guān)，且異倍體往往預(yù)示著不良的預(yù)后和高的復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率［9，16，23］。Yip［17］等研究表明鼻咽癌異倍體患者12年生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于二倍體者，同時(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者異倍體率和局部復(fù)發(fā)者的異倍體率均明顯高于無(wú)瘤生存者，認(rèn)為DNA倍體作為鼻咽癌的預(yù)后指標(biāo)是有臨床價(jià)值的。

5DNA倍體與鼻咽癌放療的關(guān)系

一方面異倍體鼻咽癌的放射敏感性好，臨床上通過(guò)治療易達(dá)到腫瘤局部控制；另一方面，異倍體腫瘤的預(yù)后極差，易發(fā)生復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移；同時(shí)因?yàn)楸茄拾┲委熓且苑派渲委熓走x，研究DNA倍體性與放射治療的關(guān)系一定會(huì)有更重要的臨床意義。從臨床角度來(lái)看，異倍體DNA的腫瘤細(xì)胞具有分化差、增殖快、侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移率高的特征，大多數(shù)異倍體DNA的腫瘤細(xì)胞在周期敏感時(shí)相受到照射，因而放療的反應(yīng)性為好，易獲得局部控制；但其侵襲性強(qiáng)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移出現(xiàn)較早且常發(fā)生，導(dǎo)致了治療的總體預(yù)后不理想。目前腫瘤細(xì)胞DNA與放療效果相關(guān)的結(jié)論有有：1）異倍體DNA細(xì)胞的腫瘤臨床預(yù)后較二倍體者為差。2）異倍體DNA腫瘤較二倍體腫瘤的放射敏感性高，因而局部控制率較好，在整倍體中又以多倍體較二倍體為敏感，非整倍體較較二倍體放療敏感。3）DNA倍體性與臨床病理形態(tài)學(xué)的分化程度相關(guān)。4）異倍體DNA細(xì)胞的群體比例與臨床分期相關(guān)。二倍體DNA細(xì)胞多出現(xiàn)于T1期，很少出現(xiàn)于T4期；異倍體罕見(jiàn)于T1期，而T4期比例明顯增高。

目前鼻咽癌的治療方案往往根據(jù)臨床分期來(lái)決定，T分期晚者，經(jīng)常通過(guò)提高局部劑量來(lái)控制局部復(fù)發(fā)；而N分期晚者，通常結(jié)合全身化療以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。但臨床中，T、N分期早者也會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)和或轉(zhuǎn)移，而T、N分期晚者部分通過(guò)積極有效治療得到根治。由此可見(jiàn)，同一臨床分期的鼻咽癌，必定存在某種或多種內(nèi)在因素，決定了它們不同的生物學(xué)特性，體現(xiàn)了臨床可見(jiàn)的個(gè)體化差異，影響其對(duì)臨床預(yù)后判斷。因此尋找新的生物學(xué)指標(biāo)來(lái)彌補(bǔ)臨床分期的不足、指導(dǎo)鼻咽癌綜合治療方案的設(shè)計(jì)，是非常有價(jià)值的。DNA含量及倍體性將越來(lái)越值得臨床醫(yī)生重視，根據(jù)DNA倍體性與鼻咽癌的預(yù)后關(guān)系，尤其是與治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)意義，今后對(duì)鼻