氟康唑療效與安慰劑相當(dāng)

氟康唑800mg/d經(jīng)驗(yàn)性治療在ICU患者中的療效與安慰劑相當(dāng)SchusterMG,EdwardsJEJr,SobelJD,etal.

AnnInternMed.2008;149(2):83-90.目錄-2-研究背景研究設(shè)計(jì)與方法研究結(jié)果與結(jié)論AnnInternMed.2008;149(2):83-90研究背景侵襲性真菌感染是ICU患者死亡的主要原因之一高危ICU患者的抗真菌治療成本-效益決策分析模型表明，如果侵襲性念珠菌感染的可能性>2.5%，從成本的角度來看，氟康唑經(jīng)驗(yàn)性治療是合理的氟康唑400mg/d是確診念珠菌血癥的公認(rèn)治療之選研究顯示，患者可耐受800mg/d的治療劑量氟康唑800mg/d是否可作為ICU患者經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療之選？

-3-AnnInternMed.2008;149(2):83-90研究設(shè)計(jì)-4-美國(guó)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究研究設(shè)計(jì)旨在明確ICU侵襲性念珠菌感染高?；颊呓邮芊颠蚪?jīng)驗(yàn)性治療后的臨床預(yù)后是否會(huì)優(yōu)于安慰劑研究目的

1995年-2001年研究時(shí)間AnnInternMed.2008;149(2):83-90資助研究方法美國(guó)26個(gè)醫(yī)學(xué)中心參與研究，定期篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的患者研究方案均獲得各個(gè)中心的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)所有入組患者或其監(jiān)護(hù)人均需簽署知情同意書1995-1999年期間完成入選，2000年完成患者隨訪-5-AnnInternMed.2008;149(2):83-90-5-患者入選氟康唑800mg/天隨機(jī)化1:1治療14天治療期隨訪期停藥后隨訪30天安慰劑研究對(duì)象的入排標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)年齡≥18歲；入住ICU至少連續(xù)96個(gè)小時(shí)隨機(jī)分組24小時(shí)內(nèi)，APACHEⅡ評(píng)分≥16；發(fā)燒4天(入選研究前72小時(shí)內(nèi)，至少隔12小時(shí)測(cè)得3次體溫均＞38.3℃)；此前的6天中至少有4天接受廣譜抗生素(能同時(shí)覆蓋革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌)治療；入選研究前中心靜脈導(dǎo)管置管至少24小時(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)AST、ALT、TB超過正常上限5倍以上；中性粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜1.0×109細(xì)胞/L)；CD4計(jì)數(shù)＜0.5×109細(xì)胞/L的艾滋病或艾滋病毒感染者；因器官或骨髓移植接受免疫抑制治療者；因燒傷而入住ICU的患者。進(jìn)一步的排除標(biāo)準(zhǔn)：入選研究前14天內(nèi)曾接受特非那定、西沙比利、或其他任何研究研究藥物治療；入選研究前7天內(nèi)已確診為侵襲性真菌感染；預(yù)期壽命≤48小時(shí)；先前已入選本研究。-6-AnnInternMed.2008;149(2):83-90-6-研究終點(diǎn)首要終點(diǎn)無論是否達(dá)到主要復(fù)合終點(diǎn)，終點(diǎn)的評(píng)估定義為服完最后1劑研究藥物后4天；復(fù)合終點(diǎn)由4個(gè)因素組成：患者接受1次研究藥物4天后，體溫維持72小時(shí)不超過38℃(即發(fā)熱得到控制)；無突發(fā)侵襲性真菌感染；未因藥物毒性而終止研究藥物的治療；未替換為其他全身抗真菌藥物治療。治療成功停用研究藥物4天后，患者符合上述所有條件即定義為治療成功次要終點(diǎn)出ICU的時(shí)間、出院時(shí)間及30天的死亡率-7-AnnInternMed.2008;149(2):83-90-7-數(shù)據(jù)評(píng)估及統(tǒng)計(jì)分析患者的臨床預(yù)后由主要研究者記錄；6名獨(dú)立研究者組成盲調(diào)查委員會(huì)，復(fù)查所有病例的入排標(biāo)準(zhǔn)、治療反應(yīng)及任何侵襲性真菌感染的證據(jù)；所有患者在前7天及研究藥物治療期間每2-3天，均需接受臨床評(píng)估，所有不良反應(yīng)均需報(bào)告；每周2次進(jìn)行血液學(xué)及血生化檢查，如果體溫持續(xù)>38℃至少每48小時(shí)進(jìn)行血培養(yǎng)監(jiān)測(cè)；主觀察期間終點(diǎn)(停用研究藥物后4天），進(jìn)行尿、痰、深處傷口的真菌培養(yǎng)；采用SAS8.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。-8-AnnInternMed.2008;149(2):83-90-8-研究流程圖氟康唑治療意向治療人群(n=133)

5人失訪(收回知情同意書者3人;撤除其他治療設(shè)備者2人)11人停用氟康唑(入組后不合格)隨機(jī)入組(n=270)安慰劑治療意向治療人群(n=137)

研究人群分析人群122人經(jīng)分析除外者11人不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者10人<18歲者1人未發(fā)熱者1人未用廣譜抗生素者0人無導(dǎo)管者4人APACHEⅡ積分<16者6人未獲得知情同意者1人未經(jīng)基線后評(píng)估者1人

研究人群分析人群127人經(jīng)分析除外者10人不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者9人<18歲者0人未發(fā)熱者1人未用廣譜抗生素者3人無導(dǎo)管者2人APACHEⅡ積分<16者5人未獲得知情同意者9人未經(jīng)基線后評(píng)估者2人

7人失訪(收回知情同意書者3人;撤除其他治療設(shè)備者4人)10人停用安慰劑(入組后不合格)-9-AnnInternMed.2008;149(2):83-90患者鋤的基歲線特迎征An拍n榮In居te紀(jì)rn令M援ed務(wù).彈20橋08灶;1洽49慎(2埋):內(nèi)83珍-9齒0-10-特征氟康唑組(n=122)安慰劑組(n=127)平均年齡(標(biāo)準(zhǔn)差),歲53(19)51(19)女性,例數(shù)(%)29(24)28(22)住ICU的中位天數(shù)(范圍)9.5(4-171)9(4-57)住院的中位天數(shù)(范圍)11(5-173)11(4-58)APACHEⅡ中位基線評(píng)分(范圍)22(9-28)20(11-42)接受皮質(zhì)醇治療,例數(shù)(%)19(16)15(12)全腸外營(yíng)養(yǎng),例數(shù)(%)70(57)65(51)腎功能不全,例數(shù)(%)70(57)65(51)≥1個(gè)部位酵母菌定植,例數(shù)(%)28(23)24(19)糖尿病,例數(shù)(%)23(19)26(20)腫瘤,例數(shù)(%)12(10)8(6)入選研究前7天內(nèi)手術(shù),例數(shù)(%)65(53)65(51)主觀噴察期鉤的臨勇床預(yù)員后氟康太唑80恩0m返g/懷d的療護(hù)效與安葬慰劑帶相當(dāng)An貢n產(chǎn)In哀te羞rn左M塞ed茫.走20愿08確;1拜49收(2形):億83晃-9襪0-11-44決/1肚2248煌/1乘27RR延(9辜5%權(quán)C搏I(xiàn))售:0馳.9忍5(吉0.書69篇-1溉.3筋2)P=掉0.賠78主觀謀察期古指服港用研奪究藥固物開駝始至親停用登研究荒藥物萌藥物仰后4天An宵n村In孕te呈rn露M俗ed旱.喇20瓶08聯(lián);1棚49舞(2熄):魯83蹲-9控0-12-主觀拾察期及結(jié)束助時(shí)的堆失敗粉原因預(yù)后氟康唑組(n=122)安慰劑組(n=127)完全失敗67(55%)73(57%)發(fā)熱未得到控制62(51%)68(54%)確診為侵襲性真菌感染6(5%)11(9%)需替換抗真菌藥物12(10%)20(16%)發(fā)熱蟲未得傍到控誦制是治泉療失址敗的僑主要?jiǎng)?wù)原因次要麥終點(diǎn)鏡：30天的楊死亡才率氟康奴唑80鏡0m帽g/執(zhí)d的30天死沖亡率與安爸慰劑娛相當(dāng)An微n縮慧In靈te鏟rn軍M音ed追.紐奉20謝08綁;1萬49牢(2乏):鼠83蛛-9蟻0-13-29怖/1貴2222增/1躍27RR步(9市5%旺C嚼I)梢:1照.3暗6(模0.柄82討-2宮.2喊4)P=酒0.檔23不良便事件耗的發(fā)媽生An面n棒In騎te芬rn習(xí)M托ed吸.晶20恒08伐;1的49燃(2籮):飽83芬-9鬼0-14-分類氟康唑組(n=133)安慰劑組(n=137)任一不良事件133(100%)135(99%)與治療藥物相關(guān)的不良事件(研究者所判斷的)14(11%)20(15%)因不良事件而終止治療7(5%)10(7%)因肝功能相關(guān)檢測(cè)結(jié)果異常而終止治療3(2%)5(4%)因研究藥物相關(guān)的不良事件而終止治療(針對(duì)所有隨機(jī)分配的患者)1(1%)1(1%)不良盒事件搶的發(fā)欄生，氟康塌唑組續(xù)與安如慰劑郊組相路當(dāng)最?？桃姴煌戳际聭n件的扮發(fā)生An匠n武In同te堂rn習(xí)M鬼ed累.遇20搶08植;1想49個(gè)(2咳):騙83緞-9畢0-15-事件氟康唑組(n=133)安慰劑組(n=137)全身腹脹15(11%)14(10%)敗血癥24(18%)26(19%)裝置并發(fā)癥14(11%)11(8%)心血管系統(tǒng)低血壓23(17%)16(12%)心臟驟停14(11%)8(6%)消化系統(tǒng)腹瀉22(17%)21(15%)肝功能異常11(8%)15(11%)血紅素和淋巴系統(tǒng)：貧血11(8%)14(10%)代謝與營(yíng)養(yǎng)：外周水腫17(13%)18(13%)神經(jīng)系統(tǒng)：躁動(dòng)9(7%)21(15%)呼吸系統(tǒng)肺炎13(10%)14(10%)呼吸障礙37(28%)31(23%)呼吸窘迫綜合征16(12%)17(12%)皮膚皮疹11(8%)22(16%)皮膚病14(11%)13(10%)皮膚潰瘍17(13%)17(12%)泌尿系統(tǒng)：尿路感染11(8%)20(15%)氟康出唑組與安魯慰劑饒組相秧當(dāng)臨床配實(shí)驗(yàn)胡室顯務(wù)著異纖常An意n姓In遺te量rn詳M翁ed牲.香20壓08繭;1傅49稱(2蜂):副83杯-9諒0-16-不良事件氟康唑組安慰劑組肝功能檢測(cè)值升高(可能是研究藥物所致)3/133(2%)5/137(4%)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高(>1.5×ULN)87/117(74%)84/128(66%)肌酐水平升高(>1.3×ULN)39/129(30%)25/134(19%)血小板計(jì)數(shù)升高(>700×109細(xì)胞/L)15/127(12%)24/131(18%)ALT升高(>3.0×ULN)26/112(23%)37/122(30%)氟康菊唑組留與安雀慰劑勺組相煉當(dāng)研究民結(jié)論定位纖：這療是一枝項(xiàng)最吃大規(guī)而模的贈(zèng)、多億中心技、隨羊機(jī)