缺血再灌注損傷09-2

第十章缺血-再灌注(guànzhù)損傷

Ischemia-reperfusioninjury1.缺血-再灌注損傷、自由基、心肌頓抑等概念(gàiniàn)2.缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制3.心肌缺血-再灌注損傷的變化學(xué)習(xí)(xuéxí)要點(diǎn)：第一頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件在缺血基礎(chǔ)(jīchǔ)上恢復(fù)血流后，組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象稱之。缺血-再灌注(guànzhù)缺血-再灌注損傷(sǔnshāng)概念（Ischemia-reperfusioninjury）第二頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)(péiyǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧的供應(yīng)，組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重的現(xiàn)象。氧反常(fǎncháng)概念(oxygenparadox)缺血-再灌注(guànzhù)第三頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件用無鈣溶液灌流后再用含鈣溶液灌流組織器官,可造成(zàochénɡ)細(xì)胞和器官代謝、功能以及結(jié)構(gòu)破壞加重的現(xiàn)象。鈣反常(fǎncháng)概念(calciumparadox)缺血-再灌注(guànzhù)第四頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件缺血后再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織(zǔzhī)的酸中毒,反而加重細(xì)胞損傷，稱之。pH反常(fǎncháng)概念(pHparadox)缺血-再灌注(guànzhù)第五頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件(CausesandconditionofIschemia-reperfusioninjury

)第一節(jié)缺血－再灌注損傷的原因(yuányīn)及條件

第六頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件一、原因1.組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)2.血管(xuèguǎn)再通術(shù)3.心臟外科體外循環(huán)術(shù)4.心臟驟停后心、肺、腦復(fù)蘇5.其他（再植、移植術(shù)）缺血-再灌注(guànzhù)第七頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件

二、條件

1.缺血時(shí)間的長(zhǎng)短（40-60min后再灌注）2.不易形成側(cè)支循環(huán)的組織3.需氧程度高的組織4.再灌注條件：壓力、溫度、pH值以及(yǐjí)電解質(zhì)的濃度（鈉鈣濃度高易誘發(fā)）等。

缺血-再灌注(guànzhù)第八頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件(MechanismofIschemia-reperfusioninjury

)第二節(jié)缺血－再灌注損傷的發(fā)生(fāshēng)機(jī)制

第九頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件一、自由基(freeradical)的作用(zuòyòng)(一)概念

外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子(yuánzǐ)、原子(yuánzǐ)團(tuán)和分子的總稱。

缺血-再灌注(guànzhù)第十頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件(二)分類(fēnlèi)

1.氧自由基

由氧誘發(fā)的自由基稱為氧自由基。

O2-，OH·

活性氧：

指由氧形成并在分子組成上含有氧的一類化學(xué)性質(zhì)非?；顫姷奈镔|(zhì)總稱(zǒnɡchēnɡ)，包括氧自由基和非自由基的含氧產(chǎn)物，如：H2O2、1O2。.缺血-再灌注(guànzhù)第十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件

2.脂性自由基

氧自由基與多價(jià)不飽和脂肪酸作用后生成的中間(zhōngjiān)代謝產(chǎn)物。L-，LO-，LOO-

3.其它(qítā)：Cl.、CH3.、NO.缺血-再灌注(guànzhù)第十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件

（三）自由基特性(tèxìng)1.體內(nèi)存在時(shí)間短（均壽：1ms）；2.化學(xué)性質(zhì)極其活潑，氧化作用強(qiáng)；（易與其他物質(zhì)反應(yīng)形成新的自由基）；(四)自由基代謝(dàixiè)：P142缺血-再灌注(guànzhù)第十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件（五）缺血-再灌注時(shí)活性氧生成(shēnɡchénɡ)↑機(jī)制

1.黃嘌呤氧化酶形成(xíngchéng)↑

ATP合成↓→鈣泵失靈→細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑→Ca2+依賴蛋白酶↑

缺↓↓ADPXD－－－→XO

血↓∣∣AMP→腺嘌呤核苷→次黃嘌呤核苷→次黃嘌呤∣∣

再O2→↓←－－－∣

灌黃嘌呤+O2-+H2O2∣

注O2→↓←－－－－尿酸+O2-+H2O2

..第十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件再灌注(guànzhù)→攝氧↑→經(jīng)NADPH氧化酶和NADH氧化酶↓

O2-↑.缺血-再灌注(guànzhù)2.中性粒細(xì)胞聚集及激活

－呼吸(hūxī)爆發(fā)(respiratoryburst)或氧爆發(fā)(oxygenburst)缺血→補(bǔ)體、內(nèi)皮細(xì)胞激活→C3a、LT↑→吸引并激活中性粒細(xì)胞；第十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件

3.線粒體功能受損缺血缺氧→ATP↓→Ca2+進(jìn)入線粒體↑使其功能受損：

(1)細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)(shītiáo)使氧經(jīng)單電子還原形成O2-↑。(2)MnSOD、過氧化氫酶和過氧化物酶活性↓,對(duì)自由基的清除能力降低。

..缺血-再灌注(guànzhù)第十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件

4.兒茶酚胺↑自氧化增強(qiáng)(zēngqiáng)缺血缺氧→兒茶酚胺↑→自氧化→O2-↑

.缺血-再灌注(guànzhù)第十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件（4）激活磷脂酶→自由基、炎癥(yánzhèng)介質(zhì)等生成↑

(六)自由基引起損傷(sǔnshāng)的機(jī)制（1）破壞(pòhuài)膜結(jié)構(gòu)：1膜脂質(zhì)過氧化↑（2）抑制膜蛋白功能：

（3）線粒體受損，ATP生成

↓

流動(dòng)性↓通透性↑離子泵失靈信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙缺血-再灌注第十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件誘導(dǎo)(yòudǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生:脂質(zhì)過氧化,細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載↓磷脂酶激活↓花生四烯酸生成↑

↓

脂加氧酶,環(huán)加氧酶↓PG,TXA2,LTs↑

自由基激活(jīhuó)轉(zhuǎn)錄因子炎性因子(yīnzǐ)↑H2O2OH·第十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件2.抑制(yìzhì)蛋白質(zhì)功能3.破壞(pòhuài)核酸及染色體

蛋白質(zhì)肽鏈斷裂酶巰基氧化(yǎnghuà)丙二醛交聯(lián)作用蛋白質(zhì)變性、功能喪失以及酶活性↓OH.缺血-再灌注第二十頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件二、鈣超載(calciumoverload)

(一)鈣超載機(jī)制(jīzhì)Na+/Ca2+交換(jiāohuàn)異常（1）細(xì)胞(xìbāo)內(nèi)高Na+對(duì)Na+/Ca2+直接激活缺血：細(xì)胞內(nèi)ATP↓→鈉泵活性↓→細(xì)胞內(nèi)Na+↑再灌注：細(xì)胞內(nèi)高Na+激活鈉泵與Na+/Ca2+交換→Na+向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)↑→大量Ca2+進(jìn)入細(xì)胞缺血-再灌注概念P145第二十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件缺血

無氧代謝(dàixiè)↑→H+↑→組織間液和細(xì)胞內(nèi)pH↓（2）細(xì)胞內(nèi)高H+對(duì)Na+/Ca2+的 間接(jiànjiē)激活再灌注組織間液H+濃度迅速(xùnsù)↓→跨膜H+濃度梯度↑→Na+／H+交換↑→細(xì)胞外Na+內(nèi)流↑→Na+/Ca2+交換↑→Ca2+內(nèi)流↑缺血-再灌注第二十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件（3）PKC活化(huóhuà)對(duì)Na+/Ca2+的間接激活

缺血-再灌注↓

①兒茶酚胺+α1受體

↓G蛋白－PLC激活↓IP3+DG→PKC↑

肌漿網(wǎng)Ca2+釋放(shìfàng)↑Na+／H+交換↑↓Na+/Ca2+交換↑

細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑

②

β受體↓

cAMP↑↓L型鈣通道開放(kāifàng)↓鈣內(nèi)流↑第二十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件2.生物膜損傷(sǔnshāng)（1）細(xì)胞膜損傷①缺血→細(xì)胞外板與糖被表面分離(fēnlí)②

胞內(nèi)Ca2+↑→經(jīng)磷脂酶使膜磷脂降解③自由基致胞膜脂質(zhì)過氧化↑胞膜通透性↑缺血-再灌注(guànzhù)第二十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件自由基→線粒體損傷→ATP↓→鈣泵功能↓

＊質(zhì)膜鈣泵功能↓→細(xì)胞內(nèi)鈣排出(páichū)↓

＊肌漿網(wǎng)膜鈣泵功能↓→肌漿網(wǎng)鈣攝取↓↓

細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑（2）線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷(sǔnshāng)缺血-再灌注(guànzhù)第二十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件1.促進(jìn)(cùjìn)氧自由基生成(1)XD→XO→O2-

(2)磷脂酶A2：AA↑→脂加氧酶,環(huán)加氧酶→H2O2,OH·.

(二)鈣超載引起再灌注損傷(sǔnshāng)的機(jī)制缺血-再灌注(guànzhù)第二十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件2.加重酸中毒激活某些ATP酶，高能(gāonéng)磷酸鹽水解，釋H+↑3.破壞(pòhuài)生物膜激活鈣依賴性降解酶（磷脂酶）↓生物膜受損↓花生四烯酸↑→自由基、細(xì)胞因子↑↓細(xì)胞(xìbāo)功能紊亂缺血-再灌注第二十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件4.線粒體功能障礙

細(xì)胞內(nèi)鈣↑↙↘攝鈣消耗ATP磷酸鈣沉積∣↓∣干擾(gānrǎo)線粒體的氧化磷酸化

↘↙ATP消耗↑生成↓缺血-再灌注(guànzhù)第二十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件5.激活其他(qítā)酶

蛋白水解酶、核酸內(nèi)切酶↓↓

細(xì)胞骨架破壞、核酸分解

↓

染色體損傷6.引起心律失常(xīnlǜshīchánɡ)

Na+/Ca2+交換→形成延遲后除極→心律失常缺血-再灌注(guànzhù)第二十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件

三、白細(xì)胞的作用(zuòyòng)

(一)缺血-再灌注(guànzhù)時(shí)白細(xì)胞↑的機(jī)制1.黏附因子生成↑缺血-再灌注(guànzhù)時(shí)中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子↑2.趨化因子生成↑①膜磷脂降解釋放趨化因子②白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞激活后釋放趨化因子缺血-再灌注第三十頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件(二)白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注(guànzhù)損傷

1.微血管損傷（1）微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變(gǎibiàn)（2）微血管口徑改變（3）微血管通透性增高

2.組織細(xì)胞損傷釋放(shìfàng)自由基蛋白酶溶酶體酶缺血-再灌注第三十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件(Ischemia-reperfusioninjury

on

effectoforganism)第三節(jié)缺血－再灌注(guànzhù)損傷時(shí)機(jī)體機(jī)能、代謝變化

第三十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件

（一）心功能變化(biànhuà)1.心肌舒縮功能↓

一、心臟缺血-再灌注損傷(sǔnshāng)的變化缺血-再灌注(guànzhù)靜止張力↑→心耗氧↑發(fā)展張力↓→心縮力↓(1)心肌頓抑概念：P149(2)心肌頓抑機(jī)制：自由基爆發(fā)性↑和鈣超載

P150：圖10-5第三十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件

2.再灌注性心律失常發(fā)生機(jī)制：（1）心肌間動(dòng)作電位時(shí)程的不均一性（2）鈣內(nèi)流↑動(dòng)作電位延遲后除極形成（3）自由基↑、ATP↓造成靜息膜電位震 蕩，電生理(shēnglǐ)異常；（4）再灌注使心肌室顫閾↓（5）一氧化氮水平下降缺血-再灌注(guànzhù)第三十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件（二）心肌(xīnjī)能量代謝變化當(dāng)缺血時(shí)間(shíjiān)較長(zhǎng)：

氧化磷酸化功能障礙→ATP↓↓缺血-再灌注(guànzhù)①自由基與鈣超載損傷線粒體②再灌注沖洗了ATP合成底物第三十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件(三)心肌超微結(jié)構(gòu)的變化基底膜缺失(quēshī),質(zhì)膜破壞,肌原纖維出現(xiàn)收縮帶、肌絲斷裂、溶解,線粒體腫脹、脊斷裂、溶解、空泡形成、基質(zhì)內(nèi)磷酸鹽沉積形成的致密物增多。缺血-再灌注(guànzhù)第三十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。整理課件

第四節(jié)缺血-再灌注損傷防治的病理(bìnglǐ)生理基礎(chǔ)

1.消除缺血原因、盡早恢復(fù)血流2.控制再灌注條件

低壓、低流、低溫、低pH、低鈉、低鈣3.改善(gǎishàn)缺血組織代謝缺血-再灌注(guànzhù)第三十七頁(yè)，共四