腫瘤免疫簡(jiǎn)介

關(guān)于腫瘤免疫簡(jiǎn)介第1頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三研究腫瘤的抗原性、機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系，機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答及其抗腫瘤免疫的機(jī)制、腫瘤的免疫診斷和免疫防治手術(shù)對(duì)蔓延到鄰近組織或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移效果有限；化、放療對(duì)體內(nèi)其他正常組織的損害免疫治療：常規(guī)療法清掃大量的腫瘤細(xì)胞后，再用免疫療法清除殘存的腫瘤細(xì)胞，可提高腫瘤治療的效果；特異，安全，有效腫瘤免疫學(xué)(tumorImmunology)第2頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三Itwasthefirsttimeanytreatmenthadextendedlifeinadvancedmelanomainarandomizedtrial針對(duì)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)的抗體(PD-1,PD-L1,CTLA-4)；表達(dá)嵌合抗原受體的自體T細(xì)胞療法(CAR-Ttherapy)2013Science十大突破之首第3頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三HoosAxel.

NatRevDrugDiscov.2016Mar第4頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三腫瘤免疫循環(huán)第5頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三DonS.Dizonetal.JCOdoi:10.1200/JCO.2015.65.8427T細(xì)胞激活需要兩個(gè)信號(hào)：一是MHC-多肽信號(hào)；二是共刺激分子信號(hào)，有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路

，還有負(fù)向共刺激因子，主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路。抑制性通路會(huì)被腫瘤劫持用來(lái)對(duì)抗免疫系統(tǒng)。通過(guò)結(jié)合正向共刺激因子激動(dòng)劑，或結(jié)合負(fù)向共刺激因子抑制劑都可以提高對(duì)腫瘤的免疫殺傷作用第6頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三FDA于2011年3月批準(zhǔn)上市，用于治療晚期黑色素瘤。其給藥方式是靜脈注射第7頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三HodiFS.Improvedsurvivalwithipilimumabinpatientswithmetastaticmelanoma.NEnglJMed.2010Aug19;363(8):711-23在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中第一次發(fā)現(xiàn)可改善總生存的藥物第8頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三FDA分別于2014年、2015批準(zhǔn)上市，用于治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌和晚期黑色素瘤

PD1/PDL1單抗比CTLA4單抗有更強(qiáng)的抗腫瘤作用。初步臨床試驗(yàn)研究表明，接受免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗nivolumab治療后，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活第9頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三第10頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三第11頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三49歲女性罹患黑素瘤僅1次治療治療后3周治療后6周ChapmanPB.Rapideradicationofabulkymelanomamasswithonedoseofimmunotherapy.NEnglJMed.2015May21;372(21):2073-4第12頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三TumorsgrowMutationscreateneoantigensimpactanti-tumorimmunityneoantigenintra-tumorheterogeneity(ITH)neoantigenburdenmulti-regionsequenceanalysisneoantigenandclonalityanalysis第13頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三neoantigenintra-tumorheterogeneity(ITH)neoantigenburdenLongeroverallsurvivalinLUADHighHomogeneous(ITH≤1%)(nostatisticallysignificantassociationinLUSC)immune-regulatorygenesHLAclassI,β2MwereexpressedatasignificantlyhigherlevelinLUADwhichmayfavoreffectiveimmunesurveillance第14頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三neoantigenintra-tumorheterogeneity(ITH)neoantigenburdenPD-L1,IL-6antigenpresentation(TAP-1,TAP-2,STAT-1)Tcellmigration(CXCL-10,CXCL-9)effectorTcellfunction(IFN-γ,granzymesB,HandA)Homogeneous(ITH≤1%)HighHeterogeneous(ITH>1%)lowAlmosteverytumor(12/13)exhibitinghighmutationburdendemonstrateddurableclinicalbenefit,followinganti-PD-1therapyConversely,onlytwooutofeighteentumorswithalowclonalneoantigenburdenbenefitedfromitpembrolizumab第15頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三CAR-T細(xì)胞，即嵌合抗原受體（chimericantigenreceptor，CAR）修飾的T細(xì)胞第16頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三CTL019和JCAR015分別于2014年7月和11月獲得FDA突破性療法認(rèn)定CTL019：針對(duì)ALL，接受CTL019治療的86%的兒童和100%的成年患者痊愈；針對(duì)CLL，47%的患者對(duì)治療響應(yīng)，22%的患者達(dá)到痊愈JCAR015：在27名患有rALL的成年患者中24位得到了緩解，緩解率高達(dá)89%治療程序的復(fù)雜程度遠(yuǎn)高于生物大分子藥物。整個(gè)療程在美國(guó)大約需要50萬(wàn)美元成功僅限于治療血液腫瘤。固體腫瘤對(duì)CAR-T細(xì)胞療法的應(yīng)答率要低得多，且主要局限于表達(dá)CD19抗原的腫瘤，病例數(shù)與免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體相比要少很多第17頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三惡性腫瘤的靶向治療針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)小分子化合物、單克隆抗體、多肽等物質(zhì)特異性干預(yù)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的信號(hào)通路,從而抑制腫瘤發(fā)展?？梢葬槍?duì)腫瘤細(xì)胞或者腫瘤血管貝伐單抗、雷珠單抗為重組人源化抗VEGF的單克隆抗體利妥昔單抗是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的單克隆抗體，CD20的人-鼠嵌合型單克隆抗體，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于一線治療CD20陽(yáng)性的彌漫性大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和濾泡性非霍奇金淋巴瘤易瑞沙，是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)第18頁(yè)，講稿共20頁(yè)，2023年5月2日，星期三5.Donotuseatargetedtherapyintendedforuseagainstaspecific

geneticaberrationunlessapatient’stumorcellshaveaspecificbiomarker

thatpredictsaneffectiveresponsetothetargetedtherapy.存在EGFR突變的患者，治療的緩解率為70%