對仿制藥研發(fā)兩座大山的深入解析

謝沐風上海市食品藥品檢驗所xiemufeng@論溶出度試驗對于口服固體制劑的重要意義——對仿制藥研發(fā)“兩座大山”的深入解析（溶出度部分）請大家將手機調至“振動”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會等)

謝謝您的配合！工作簡歷★1998年~至今在本所化藥室工作

經歷了“1998年~2002年強仿期”和“2003~2006仿制藥瘋狂期”

具有豐富的一線工作經驗，深諳行業(yè)現狀！

★2003年8月~2004年2月

赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當于我國中檢所化藥室）進修，其時恰逢該國《藥品品質再評價工程》如火如荼開展，師從該項工程技術負責人，全面系統(tǒng)地學習了溶出度理念與技術。同時，還翻閱了大量日本仿制藥與創(chuàng)新藥申報資料，掌握了技術審評要點與評價指標。★回國后撰寫發(fā)表了多篇溶出度與有關物質文章，引起業(yè)內矚目與同仁共鳴。

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2009年伊始、在國內知名藥學網站——丁香園“藥物制劑版”創(chuàng)立“溶出度研究”子版。

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作為專家參與了“全國評價性抽驗工作”，指導各省級藥檢所開展“如何采用體外多條溶出曲線評價口服固體制劑內在品質”。學以致用、結果喜人！

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作為專家參與了藥審中心與國家發(fā)改委價格司藥品價格處關于“如何制訂評價藥品內在品質技術指標”工作……本人體會●

工作中一定要注重思考，帶著問題去學習、有的放矢地去攻讀，多查文獻、多領會，日積月累、潛移默化之中就會水到渠成、瓜熟蒂落！

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思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。

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研發(fā)人員的思路與方向極為重要。大量的交流令我深感：由于方向性錯誤、固有概念性錯誤、固有思維的局限，導致許多人力、物力、財力與時間的浪費！十分高興有這樣一個機會——與在座的各位同仁進行交流、研討！寄望大家在這半天時間里，多思考、多提問！我們已經走得太遠，以至于忘記了為什么而出發(fā)。

——黎巴嫩著名詩人紀伯倫（1883～1931）工作感悟目前國內用藥現狀★某些固體制劑國產藥與進口原研藥相比、臨床療效相距甚遠、價格也相差懸殊！★為什么不同廠家生產的同一制劑、甚至同一廠家生產的不同批號，病人服用后也會有不同療效？★大量低水平的仿制藥存在，惡性、低價競爭！國產制劑（包括固體制劑）出路何在？★液體制劑的濫用！

不遠將來、勢必會回歸正途——

固體制劑為主！對固體制劑的關注點與著眼點：

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療效才是硬道理★

★即生物利用度★

！客觀看待安全性！對質量標準中各項指標的深入剖析☆含量（均勻度）沒有任何技術含量。

深入講述制劑生產過程——僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。

闡述含量與生物利用度幾近無關的根據所在。

一定牢固樹立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”的科學理念！對質量標準中各項指標的深入剖析☆有關物質與毒副作用的關系

能夠建立起準確測定雜質的檢驗方法固然重要，但與主藥在體內吸收的重要性相比就顯得無足輕重了。因為如果主藥尚無有效吸收、主體吸收，即便有1~2%雜質存在也無關痛癢了！除非一些明確的、毒性較強的雜質。

毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！只有溶出度/釋放度才是☆這里所指的溶出度/釋放度是指：在多pH值溶出介質中溶出曲線的測定，絕非一個介質、一個時間點、一個限度的測定！

☆該測定已成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內在品質一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內在品質呈現于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”?！肮腆w制劑內在品質的靈魂與核心所在”！溶出度核心理念

★多條溶出曲線是——

口服固體制劑的“指紋圖譜”！

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“多條溶出/釋放曲線的測定”(1)

可用于評價不同來源同一制劑內在品質差距，從而為彼此間臨床療效差距提供佐證，國家評價性抽驗就采用了該理念（效仿日本作法）。

(2)可用于固體制劑藥物研發(fā)與質量評價。

(3)

可用于生物等效性試驗的前期預測。

(4)

可用于各類變更的評價。

(5)

可用于與口服固體制劑內在品質相關的所有環(huán)節(jié)。不同來源的同一藥品間生物利用度差異A藥廠/原研制劑療效差B藥廠/仿制制劑

療效好制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現在哪里？兩者為什么會有差異?兩者血藥濃度為什么不一致?仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？藥品療效的優(yōu)劣主要表現在——一個高品質藥品（如原研制劑），患有該疾病的任何人群服用都會有一定的療效和作用，即有效性廣。一個低品質藥品（如仿制制劑），可能只會對患有該疾病的某一部分人群有效（如體內環(huán)境正常者），而對另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、年老體弱者），即有效性低。體外溶出度試驗體內消化道固體制劑固體制劑生物利用度與體外溶出度試驗的相關性，這一點已被人們所知！療效的優(yōu)劣體內生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑的優(yōu)劣關鍵、核心如何將原料制成（固體）制劑即如何科學、有效地進行制劑工藝/處方/輔料的篩選主要評價：溶出度試驗溶出度試驗的重要意義消化道Tablet頭部到達作用部位心臟崩解溶液溶出進入血液循環(huán)環(huán)境（用pH值表達）蠕動強度（雖年齡增長、減弱）

人體消化道中最為關鍵的兩個參數人體內消化道各器官的變化范圍

消化道各器官變化范圍胃pH1.2-7.6

表面張力

(dyne/cm2)35-50

胃液體積

(ml)5-200十二指腸pH3.1-6.7

收縮壓

(mmHg)<3-30小腸pH5.2-6.0膽汁酸(mM)0-17

液體流速

(ml/min)0-2胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表（日本學者2001年發(fā)表的統(tǒng)計數據）02040608010203040506070年齡胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關的。優(yōu)質藥品，可在任何體內環(huán)境下（即pH值的寬范圍內）都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。劣質藥品，可能只在一種體內環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。如果某制劑，僅在pH1.2條件下體外溶出較好，在pH6.8條件下體外溶出較差，結果也許只能保證對于胃酸正常的患者吸收良好，而對胃酸缺乏的患者可能就會很差了。溶出度試驗裝置/轉速與消化道蠕動的關系一個優(yōu)質藥品，在采用一定的裝置與轉速條件下（通常認為槳板法/50轉最接近中老人人群），應在pH值的寬范圍內（即多種溶出介質中）盡可能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用于人體時，可在各種體內環(huán)境下，對任何體質患者均有一定療效！

溶出度試驗中的“轉速”與生物利用度的相關性槳板法

100轉槳板法50轉0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA藥廠產品B藥廠產品020406080100024681012Time(h)%dissolved身體機能良好者體內02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身體機能虛弱者體內相關不相關相關100轉0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50轉0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具體實例：兩吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度的相關性不相關相關在身體機能虛弱者體內02461000246中年婦女0.6A藥廠產品

B藥廠產品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年輕小伙不同制劑的溶出度試驗曲線與不同患者體內生物利用度的關系——引申至轉速比較溶出度試驗不同患者體內生物利用度槳板法、50轉槳板法、75轉槳板法、100轉彼此間就不相關了！由此可見，溶出度（釋放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲線的測定。

機械參數的選擇一定要具有區(qū)分力。如設定得寬松（如槳板法/100轉、加高濃度表面活性劑、甚至有機溶劑），則于體內的評價可能就會失去意義，建立不起體內外相關性，也無法評價生物等效性了！對于仿制藥、為提高生物等效性試驗的成功率、如何確定體外溶出度試驗條件與參數呢？如無原研緩控釋制劑、不建議自行開發(fā)！且該原研品最好為ICH組織內國家出品。至關重要溶出度/釋放度應用（一）：

對于仿制藥的研發(fā)●如何提高BE試驗成功率？

不可能試驗一個處方、進行一次生物等效性試驗！

●體內外相關性理解(Ⅰ)：

體外一致→體內多數一致、BE試驗成功率高！

何謂“體外一致”？均能夠具有相似的溶出曲線生物等效大多數藥物極少數藥物生物不等效體外溶出度試驗，在各種溶出介質中，在嚴格的溶出度條件下（低轉速）生物等效性試驗這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗的成功率！但并不能替代BE試驗！生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥

生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制藥相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)的必由之路→“殊途同歸”仿制藥研發(fā)的“瓶頸”——即工藝放大!!!具體到：

●首先測定原研品的多條溶出曲線

●仿制藥研發(fā)進程：小試→中試→放大

以上每一步驟樣品的多條曲線均應與原研品一致，直至放大生產到一定規(guī)模、連續(xù)三批（每批10萬片或今后最大生產規(guī)模的1/10），即宣告“仿制成功”！pH=1.0pH=4.0pH=7.00204060801000204060801000204060801000204060Time(min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time(h)AB溶出曲線體內血藥濃度ABAB日本仿制藥申報要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報。并根據藥物特性，如BE試驗需分別進行“進食”和“禁食”兩種狀態(tài)，則體外溶出研究還需針對性進行加消化酶溶出介質中的比對試驗。世界衛(wèi)生組織、美國與歐盟要求皆雷同日本。

我國新藥審評中心2010年9月發(fā)布了“關于仿制藥通用技術文件（簡稱:CTD）申報資料提交要求征求意見的通知”，其中明確規(guī)定“需進行多溶出介質中的比對研究”！（對不起！正是……）各國對仿制藥申報要求《仿制藥藥學研究主要信息匯總表》中寫到：需提供自研產品與已上市對照藥品在處方開發(fā)過程中進行的質量特性對比研究結果，例如：(1)口服固體制劑溶出度：樣品批號、對照藥品批號和生產廠；溶出條件，取樣點；說明自研產品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結果，推薦采用f2相似因子比較方式。(2)有關物質：樣品批號、對照藥品批號和生產廠；測定及計算方法；比較結果。國家新藥審評中心2011年4月12日最新發(fā)布

體外不一致→體內多數不一致、BE試驗成功率低！

《日本藥品品質再評價工程》就是充分利用了該點。再評價時，由于無法再進行大量“BE試驗”，故只好采用體外溶出曲線比對方法。給予仿制藥廠一定時間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！體內外相關性的最新理解(Ⅱ)pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正?；颊哳A測體內血藥濃度實測體內血藥濃度胃酸缺乏患者不同廠家生產的甲硝唑片體外溶出度與體內學藥濃度的相關性A藥廠產品B藥廠產品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年輕人老年人pH1.2兩不同藥廠生產的地西泮片體外溶出度試驗與體內血藥濃度的相關性020406080010%dissolvedpH4.60204060Time(min)AB胃酸缺乏者胃酸正常者0501001502002503003500246Time(min)Concentration(ng/ml)0246Time(min)Time(min)AB

我國從2008年起開始實施“國家評價性抽驗”

●背景

按目前質量標準檢驗幾乎皆合格，而臨床療效差異顯著。力爭通過“探索性研究”，找到某種體外檢測指標上的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！

●結果

難溶性藥物口服固體制劑與緩控釋制劑，體外多條溶出曲線與原研品皆一致的幾乎沒有，相當一部分品種多條溶出曲線皆相差甚遠！建立起體內外相關性！也可作為質量評價指標!!!以下五類制劑值得商榷★難溶性藥物制劑★緩控釋制劑★腸溶制劑★pH值依賴型制劑★治療窗狹窄藥物制劑2009年國家評價性抽驗結果啟示(一)原研品3個批號

——完美制劑的完美表達！2009年國家評價性抽驗結果啟示(一)國內五家企業(yè)產品4條溶出曲線！2009年國家評價性抽驗結果啟示(一)國內另六家企業(yè)產品4條溶出曲線！日本規(guī)定：如不一致、BE試驗受試者必須酌情進行針對性選??！

故日本《橙皮書》中，在已結束的586個品種中、約有10個品種為兩套溶出曲線。體外溶出曲線比對研究的人性化規(guī)定使用該藥品的患者是特定人群嗎?溶出度試驗是普通受試者是胃酸缺乏受試者否體內研究針對性受試者否是

在低轉度和所有介質中，溶出曲線均一致嗎?否在中性介質條件下溶出曲線一致嗎？

體內一致、即BE試驗成功→并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。因BE試驗是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是BE試驗的局限性所在！而原研制劑在臨床階段經過大量病例驗證。體內外相關性的最新理解(Ⅲ)只有通過對體外溶出度（釋放度）的嚴格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質虛弱患者體內生物利用度高的概率！

以上這一觀點彌補了“生物等效性試驗的局限與不足”！對溶出度試驗嚴格要求的意義體內不一致、即BE試驗失敗→則肯定會在體外某個溶出度條件下呈現顯著性差異，關鍵就看體外溶出度研究的深度了。已幫助眾多企業(yè)尋找到這種差異；越來越多的企業(yè)開始進行二次開發(fā)；介紹自2008年始“國家評價性抽驗”結果；體內外相關性的最新理解(Ⅳ)<對原研品/參比制劑樣品批號的遴選>

原則上從市場上購買來不同時間點的不同批號，分別測定，觀測溶出曲線波動情況。酌情審定（著重講述）。<對仿制制劑樣品的要求>

生產規(guī)模10萬單位或今后最大生產規(guī)模的1/10

（這就是仿制藥研發(fā)瓶頸、高科技的體現！著重講述）。含量與參比制劑的差值應在5%以內。<對測定樣品數的要求>

理論上個測定12個單位，現實情況測定6個單位即可，甚至可以更少（預試驗時）！

如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟

至少四種溶出介質：【普通制劑】(1)酸性藥物pH值分別為1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；(2)中/堿性藥物和包衣制劑pH值分別為1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)難溶性藥物制劑pH值分別為1.2、4.0~4.5、6.8和水；(4)腸溶制劑pH值分別為1.2、6.0、6.8和水；【緩/控釋制劑】pH值分別為1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。＃與美國作法有所不同：美國統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。

如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟

以上pH值的選擇依據：(1)以pKa值3.0為界判斷酸堿性。(2)“溶解度-pH值曲線”繪制（極其簡單、又極為重要）。其上陡峭變化的pH值應作為第5~6條曲線予以繪制。(3)如該藥物pKa±1.0值未能涵蓋于以上各pH值中，建議增加pKa±1.0值溶出曲線測定。日本《橙皮書》中一些特例。(4)

無論何種制劑都不建議采用pH8.0以上的介質進行表達；如確有必要，應提供充足理由。FDA公布的溶出度數據庫中，“阿維A膠囊”采用pH9.6溶出介質特例。

如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟講述如何測定（日本橙皮書中收載）。由測定數據推算出該制劑是否為“pH值依賴型制劑”，從而來指導仿制制劑研發(fā)與溶出度質量標準擬定。

絕非用該數據，根據漏槽條件來推算溶出介質中添加表面活性劑的濃度！“溶解度-pH值曲線”測定意義漏漕條件的定義：溶出介質體積要大于溶解藥物主成分（該量為制劑最大規(guī)格量）所需體積的至少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。

該理念的推出，是美國學者在最初建立溶出度試驗方法時，斟酌確定溶出杯體積時所推出的一個概念，從當時所研究的藥物出發(fā)，針對該理念，1000ml溶出杯可基本滿足大部分藥物。漏槽條件對溶出度試驗的意義現今，溶出介質體積已固定、通常選用900~1000ml。以此為出發(fā)點，如根據某藥物在某溶出介質中的溶解度值來推算采用“何種溶出介質”或“添加多少濃度的表面活性劑”，將完全無視“藥物制劑”的作用！將“藥劑可以改善藥物的水難溶性”這一至關重要的理念完全擯棄了！所以，該理念在現今溶出度試驗應用中已基本無用武之地。漏槽條件對溶出度試驗的意義

溶出介質配制方法：(1)各國不盡相同、建議根據原研制劑生產廠商的國別而定。詳細配制方法請參閱本人撰寫的文章。(2)表面活性劑加入時，一定采用煮沸法配制，絕對不要采用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。(3)離子濃度越低、樣品越不易溶出，則要求越高！(4)試驗前應首先進行原料藥在各pH值溶出介質中的穩(wěn)定性考察，以確保試驗數據的準確測定。在日本橙皮書中，就羅列了該藥物在各種溶出介質中的穩(wěn)定性數據。

如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟對原研制劑的剖析（知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。?lt;對于測定時間點>普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時直至6小時止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時。當連續(xù)兩點溶出率均達90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內時，試驗則可提前結束。<對于結束時間點>在酸性介質中最長測定時間為2小時，在其他各pH值介質中普通制劑為6小時，緩控釋制劑為24小時。

如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟對原研制劑的剖析：<裝置與轉速><闡述故有錯誤理念>片劑：槳板法/50轉起始。膠囊劑：轉籃法/50轉或槳板法/50轉（加沉降藍）起始。<溶出介質>

不建議采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。如樣品濃度過低，可采用加大進樣量至50~500μl。

如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟對原研制劑的剖析：<試驗參數的放寬>在某溶出介質中最終溶出量未達要求、無法進行比較時，首選加表面活性劑方式：濃度以0.01％(w/v)為起點、按照1、2、5級別逐步增加，不建議采用3.0%以上濃度。但當精密度差、必須提高精密度才能使溶出均值更具代表性時，采用提高轉速至75~100轉方式。

有機溶劑：對比剖析時可加入，但最終擬定質量標準時決不允許添加。（其后“傾斜試驗”詳述……）<表面活性劑種類>闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫-80的優(yōu)缺點

如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟裝置：槳板法轉速：100轉加入表面活性劑：3.0%濃度引申至創(chuàng)新藥：在以上條件下，如仍難以有任何一個介質達85%以上溶出量，則建議慎重考慮，放棄研發(fā)?。ㄕf明這是比石頭還堅硬的藥物！）放寬溶出試驗參數的“最極端條件”原研制劑曲線類型<參比制劑15分鐘溶出量達85%以上時（前提50轉）>★無需采用f1和f2因子比較。★仿制制劑在15分鐘內平均溶出率也達85%以上。★強調:無需關注5、10分鐘、20/30分鐘溶出量，但需測定。

體外溶出曲線比較的具體操作原研制劑曲線類型<參比制劑在15~30分鐘內溶出量達85%以上時>?采用f2因子比較時，比較5或10、15、30分鐘三個時間點。（根據溶出量等分原則選擇5或10min）?對應于參比制劑平均溶出率分別為60％和85％兩個時間點，兩者平均溶出量差均在±15%范圍內；<參比制劑在30分鐘后達85%以上時>采用f1和f2因子比較法。

體外溶出曲線比較的具體操作F1因子計

算公式Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個取樣點的平均累積溶出率。F2因子計

算公式Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個取樣點的平均累積溶出率。n對于計算結果的貢獻尤甚！溶出量在85%（緩控釋制劑80%）以上的時間點僅能選取一個。普通速釋制劑選取3~4個、緩控釋制劑選取3~5個時間點。因

f2因子計算結果有依賴于比較時間點個數的特性（列舉Excel軟件計算具體實例，本人可提供）。時間點的選擇以溶出量盡可能等分為原則。f2因子計算時間點的選擇精密度的優(yōu)劣說明均值是否具有代表性：（注意非測定時間點、而是計算時間點）<對于原研制劑>以上所選用的第一時間點溶出結果變異系數(RSD)應不得過20%，自第二時間點至最后時間點溶出結果變異系數(RSD)均應不得過10%。若不符合，應從儀器適用性予以考慮解決，如增加轉速。

對于本身變異性較大的品種，n應增至12~18。<對于仿制制劑>如各時間點變異系數超出規(guī)定，說明制劑工藝/處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。對于f2因子計算時間點數據精密度的規(guī)定<f1因子和f2因子的判定標準>f1因子應介于0~15；f2因子應至少大于50。<f2因子數值與溶出量差值的關系>

體外溶出曲線比較的具體操作

若直接觀察，各時間點差異均在10%以內，則可斷定?2因子大于50。體外溶出曲線比對的附加要求(Ⅰ)、彌補BE試驗不足☆當某些藥物要求必須飯后服用、且生物等效性試驗需分別進行“空腹”與“禁食”兩種狀態(tài)下時，體外溶出度試驗則需進行溶出介質中添加酶液研究。

☆當原研制劑具有延遲釋放現象時（現已發(fā)現至少10%原研品有該現象），仿制制劑亦應具有該現象；兩者平均延遲時間差不應超出3~5分鐘，各自減去延遲時間后再行溶出曲線比較。否則將會出現BE試驗中的tmax不一致結果。

☆為防止劑量傾瀉（dose-dumping）現象發(fā)生

<日本>

在最具區(qū)分力的溶出介質中，還要增加100或200

轉比較研究；腸溶制劑還要增加pH6.0溶出介質稀釋5倍后的比對研究。

<美國>

在最具區(qū)分力的溶出介質中，增加5%、20%和

40%有機溶劑溶出介質測定比對。

→觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣“收放自如”?。?！

<我國>

已上市緩控釋制劑極發(fā)生“劑量傾瀉現象”。體外溶出曲線比對的附加要求(Ⅱ)、彌補BE試驗不足某一原研制劑

添加不同有機溶劑時的溶出曲線某一仿制制劑

添加不同有機溶劑時的溶出曲線紅色為原研制劑；藍色為仿制制劑“日本薬品品質再評価工程”針對的藥物類型主要針對于生物藥劑學分類系統(tǒng)的Ⅱ和Ⅳ類藥物。這些類型藥物目前又多是較為熱門藥物：如心血管類、抗高血壓、高血脂類。截止目前、日本已進行了約700個品種的標準溶出曲線繪制工作。全部譯文已于今年1月份在藥審中心網站主頁登出“日本薬品品質再評価工程”的流程一年3～4次，一次20～30個品種，每次結束后有專門的書籍出版。原創(chuàng)廠先行測定本廠產品多條溶出曲線，報送給國家；經專家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布“標準四條溶出曲線”。仿制廠家根據該“曲線”，測定本廠品種，并將資料報送，一致則通過；如不一致將給一定的時間進行制劑工藝的改進。仍未果、文號撤銷！卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、75轉、在四種介質中，5分鐘和30分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過60%和不得少于70%。我國藥典：槳板法、150轉、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65％公布標準批號的意義完美制劑的完美表達！尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、100轉、在四種介質中（其中均含0.15％的吐溫-80），45分鐘，限度均為70%中國藥典：槳板法、100轉、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分鐘，60%。法莫替丁片的四條溶出曲線“錯落有致”與“溶解度”相一致闡述仿制藥意義！奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線pH＝4.0～6.0間的研究國內幾乎無人去做！國產腸溶衣缺陷所在。延遲釋放請注意！茶堿緩釋片槳板法、50轉、在四種介質中完美緩釋制劑的完美表達?。ㄓ枰灾卦忈專。┫醣降仄骄忈屍昝谰忈屩苿┑耐昝辣磉_?。ㄓ枰灾卦忈專。┤毡镜姆轮扑幧陥笠?guī)定與其后的質量控制第一步：生產規(guī)模不小于10萬單位或今后最大生產規(guī)模的1/10。第二步：四條溶出曲線與原研制劑（或公布出來）一致。如不一致，根據不一致的pH值，有針對性地選取BE試驗受試者。（故《日本橙皮書》中極個別品種有兩套“標準四條溶出曲線”）第三步：上市后的產品抽查采用多條溶出曲線評價。

【這樣就起到了事半功倍、一針見血的監(jiān)管功效】“第三條規(guī)定”所帶來的震撼力！

嚴格控制生產工藝，每批生產樣品均要保持均一。

批間差異評價：均以繪制得到的原研制劑標準曲線為藍本，最終導致“質量源于設計（簡稱QbD）”

理念的形成！該規(guī)定如同“緊箍咒”，對企業(yè)生產提出了更高、更嚴謹的要求！因溶出曲線自該樣品合法誕生之日起，便開始伴隨，其必須保持恒定性與穩(wěn)定性?。ㄖv述案例）“撬動”了整個日本制藥行業(yè)和相關產業(yè)的全面發(fā)展!對固體制劑溶出度的深入研究和嚴格要求猶如“四兩撥千斤”DrugNameDosageFormUSP

ApparatusSpeed(RPMs)MediumVolume(mL)RecommendedSamplingTimes(minutes)DateUpdatedAcarboseTablet

II(Paddle)

75

Water(deaerated)

900

10,20,30and45

01/12/2004

溶出度技術應用（二）——(1)pKa值或其他常數測定，以及藥物成鹽形式

(2)原料藥在各pH值溶出介質中的溶解度

(3)粒徑分布及比表面積對溶出度的影響

（應注意的是“粒徑并非越小越好”?。?/p>

(4)多晶型藥物（有效晶型及形狀）、各晶型溶解性

(5)原料藥直接做溶出度試驗（考察以上各參數）

通過溶出度試驗對以上這些有可能影響到生物利用度的特性予以優(yōu)化，以獲得更佳藥物特性！對于原料藥和輔料相關性質的研究溶出度技術應用（三）——通過對產品溶出曲線的測定，可以評價出生產工藝是否穩(wěn)定；還可通過批間/批內樣品溶出曲線的比較，辨明內在質量是否發(fā)生改變。

值得一提的是：在質量研究穩(wěn)定性考核中，對于考核各時間點樣品內在品質是否有所變化亦可通過溶出曲線的測定和比較予以知曉和確證。

★

14號資料中增加測定6個月長期試驗與加速試驗樣品多條溶出曲線測定、起到“畫龍點睛”之效！對于生產工藝穩(wěn)定性、批間/批內以及

穩(wěn)定性考核樣品內在質量均一性的評價生物利用度的不同同一廠家不同批號間內在品質差異性在胃腸道溶出的不同溶出度試驗溶出度試驗對于生產的控制可以反映溶出度技術應用（四）——藥物在一個長時間生產過程中，出于各種各樣的目的可能會發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產規(guī)模變更（放大或縮?。?、原輔料來源變更、生產場地變更等情況。以上這些變更在一定范圍內的變化是否會影響到該藥物的生物特性，亦可通過比較變更前后產品體外溶出曲線的方法來予以科學評估與預測，從而佐證變更前后是否需要再進行BA或BE研究。對于各類變更的評價（尤為“放大”）溶出度技術應用（五）——目前、仿制藥市場蓬勃發(fā)展、方興未艾，同一產品皆有眾多廠家生產。針對這些產品內在品質的差異，亦可通過相互間溶出曲線的測定和比較予以揭示和判斷，因為每一產品皆采用BE/BA試驗來予以評價是不現實的！對于不同來源同一制劑產品內在品質的評價溶出度技術應用（六）——在以上各方面、亦可通過測定和比較溶出曲線來判斷流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內樣品、市場監(jiān)督樣品內在品質是否發(fā)生變化。

簡述日本國家藥監(jiān)部門的市場監(jiān)督作法。用于流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內樣品、

市場監(jiān)督樣品內在品質的評價對以上應用的感悟

●

國內某知名企業(yè)在期刊雜志上的廣告：

※原料藥相關雜質質量標準與進口注冊標準一致。

※膠囊采用先進的固體分擔技術，確保溶解度與溶出度。

※膠囊采用塑泡罩式包裝，外加復合膜袋，確保產品的溶

出度與標示量的穩(wěn)定性。

溶出度技術應用（七）——體外溶出度試驗還有助于對潛在風險的評價和預測，特別是對治療窗（亦稱“治療指數”）狹窄藥物的突釋等方面的一些指示作用。

例如：中國藥典格列齊特片(II)擬定60分鐘和180分鐘時分別不得過50%和不得少于75%；卡馬西平片和氨茶堿片在《日本橙皮書》中擬定5分鐘和30分鐘時分別不得過60%和不得少于70%。對于“治療窗狹窄”藥物的評價“治療窗窄”的藥物清單鹽酸阿普林定、鹽酸異丙腎上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡馬西平、硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、鹽酸克林霉素、氯硝西泮、鹽酸可樂定、洋地黃毒苷、環(huán)孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯、丙戊酸（鈉）、苯妥英、苯巴比妥、鹽酸哌唑嗪、撲米酮、鹽酸普魯卡因胺、甲氨蝶呤、碳酸鋰、華法林（鈉）、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齊特、茶堿、二羥丙茶堿、氨茶堿、膽茶堿、硫酸奧西那林、米諾地爾、雙丙戊酸鈉。溶出度技術應用（八）——溶出曲線與原研制劑相差甚遠，從而證明其為假藥。

處方工藝中加入表面活性劑，使其迅速溶出，為使“按質量標準檢驗時”溶出度合格。對于“專業(yè)造假”的甄別不同“弧度”的多條特定溶出曲線現已成為“剖析”和“肢解”固體制劑內在品質的一種手段、一種外在的表象與投影！溶出度技術應用（九）——(1)對于速釋制劑仿制藥的研發(fā)：

當原料藥屬于BCS分類系統(tǒng)第一類藥物時，原研制劑與仿制制劑皆能在多種溶出介質中15分鐘溶出量達85%以上。

(2)在既有大規(guī)格基礎上、增加小規(guī)格制劑：

處方/制劑工藝基本不變，體外溶出曲線一致時，則可減免BE試驗。反之不可、還應進行BE試驗。（重點講述）對于申請豁免生物等效性(BE)試驗的作用“生物藥劑學（簡稱BCS）分類系統(tǒng)”第一類藥物：高溶解性高滲透性

第二類藥物：低溶解性高滲透性第三類藥物：高溶解性低滲透性

第四類藥物：低溶解性低滲透性高溶解性藥物：最高劑量規(guī)格的制劑能在pH值1.0~8.0的250ml或更少體積的水溶液中溶解的藥物。高滲透性藥物：是指絕對生物利用度超過90%的藥物。（闡述溶出度試驗與四種藥物的關系、研發(fā)重點）申請豁免生物等效性試驗的其他條件除滿足以上條件外，還應滿足：

(1)該制劑中的輔料量與主藥量相比，不能過大；

(2)且輔料中不能加入表面活性劑；

(3)活性成分應為寬治療指數藥物；

(4)同一制劑不同規(guī)格的速釋制劑。對乙酰氨基酚=撲熱息痛乙酰唑胺阿昔洛韋鹽酸阿米替林阿替洛爾磷酸氯喹硫酸氯喹鹽酸氯喹西咪替丁鹽酸環(huán)丙沙星雙氯芬酸鉀雙氯芬酸鈉鹽酸強力霉素二鹽酸乙胺丁醇呋塞米布洛芬異煙肼拉米夫定左氧氟沙星鹽酸甲氟喹甲硝唑酸甲氧氯普胺強的松龍強的松鹽酸普奈洛爾吡嗪酰胺硫酸奎納定鹽酸雷尼替丁利福平鹽酸維拉帕米溶出度技術應用（十）——應以盡可能地在多pH值溶出介質中具有較高的溶出量或盡可能地在多pH值溶出介質中具有緩釋釋放特性為出發(fā)點，來篩選制劑處方、工藝或輔料等影響生物特性的制劑因素，并尋找到能夠區(qū)分出這些因素優(yōu)劣的溶出度試驗條件。然后再逐步通過動物試驗來予以佐證這種體外區(qū)分在動物體內生物利用度的差異，從而建立起體內外相關性；并最終依據以上原則科學、合理、系統(tǒng)化地擬定質量標準。

當制劑工藝與處方確定后，溶出曲線的測定用于確定規(guī)格。對于“創(chuàng)新藥”和“更改劑型”的貢獻(1)人體內腸灌注試驗。當該法用于滲透性研究時，應證明方法的適用性：包括相對于已經證明劑量的吸收比例至少達85%的參比物物質的相對滲透性測定，以及陰性對照藥品測定；并應通過下列(2)~(3)補充試驗提供支持性數據.(2)采用動物模型進行體內或原位腸灌注試驗；(3)采用滲透性已知的活性藥物成分以及經過驗證的方法，在培養(yǎng)的上皮細胞單層（例如，Caco-2）進行體外滲透性研究。如何測定藥物滲透性？

影響藥物透膜性的主要因素有分子質量、親脂性和分子中的氫鍵。根據“ruleof5”規(guī)則，若藥物分子（轉運載體底物除外）滿足下列任兩個條件，往往預示該藥物具有較差的透膜性，這對新藥設計和合成以及早期藥物結構式的篩選皆具有重要意義：①含5個以上氫鍵供體（-OH或-NH）；②含10個以上氫鍵受體（N或O）。③logP>5【P為在正辛醇/水中的分配系數】；④分子量超過500，尤其是1000以上的多肽類藥物或具有大分子團結構式的抗生素類藥物。如何測定藥物滲透性？目前，在創(chuàng)新藥物研發(fā)時，對于具有生理活性的新化合物是否適合制成制劑，是否有待做進一步的結構式修飾與調整后再制成制劑等問題上，對該結構式藥物進行前期溶解性與滲透性研究將發(fā)揮決定性作用。所以、對于新型、前體藥物的此部分研究愈發(fā)受到重視與矚目；因此，設計出多種模擬人體的模型用于此項研究，現階段在全球制藥業(yè)基礎研究領域中正如火如荼、方興未艾般地展開著！如何測定藥物滲透性？如何測定藥物滲透性？緩控釋制劑研發(fā)成為近兩年熱點。（研發(fā)移交……）《出現問題與關注熱點》(1)參比制劑的選擇，如研發(fā)“硝苯地平緩釋片”。(2)對工作難度、資金投入、時間消耗認識不足，依然秉承老觀念。(3)對制藥機械設備與分析儀器上的投入不足。(4)申報時如何規(guī)避無進口注冊證的輔料（申報技巧）。(5)“緩釋掰服片”的研發(fā)是一個賣點。（講述質量評價要求）目前國內研發(fā)現狀秉承國家藥審中心提出的“仿產品不是仿標準”，現今研發(fā)仿制藥正確思路如下：第一步：查詢既有質量標準：各國藥典、國家藥監(jiān)局標準、進口質量標準以及其他資料[日本橙皮書、美國溶出曲線數據庫以及美國臨床用藥手冊（PDR）、國內已發(fā)表文獻]。

日本仿制藥技術申報資料概要（采用“醫(yī)薬品インタビューフォーム”在Google上收索即可查詢到，內容僅為日文）?，F今仿制藥研發(fā)思路——第二步：取1~3批原研品，用多條溶出曲線循序漸進般“剖析與肢解”后（再輔以有關物質的厘清），如既有質量標準與研究論證結果相符（既溶出度試驗各參數），證明既有標準科學客觀，可參照。如發(fā)現既有標準制訂得不合理、無法正確反映該藥品應具有的內在優(yōu)良品質，此時決不能畫地為牢、以訛傳訛，應更改。

相信，藥審中心老師肯定會歡迎此種更改，因為這充分說明該研發(fā)人員的“藝高人膽大”?。ê呛恰┈F今仿制藥研發(fā)思路——第三步：自身仿制品的開發(fā)，從小試、中試、放大直至具備一定生產規(guī)模。每一階段樣品的多條釋放曲線皆應與原研品一致。研發(fā)進程中、90%工作量在調溶出/釋放曲線。研發(fā)時間：速釋制劑——處方篩選與制劑工藝研究/3個月+加速試驗/3個月

=約半年/個。緩控釋制劑：1.0~1.5年。工作量：速釋制劑/400~500條曲線測定

緩控釋制劑/1000~1200條曲線測定。費用：……現今仿制藥研發(fā)思路——(1-1)

投樣方式（槳板法）采用每間隔固定時間（如30秒）投樣。(1-2)濾頭/針筒的取用

建議采用“1個濾頭/1個取樣針筒方式”進行多樣品抽取。第1份樣品抽取10~20ml后，過濾使濾膜吸附飽和，并將濾液沿溶出杯壁緩慢注回，再抽取所需體積（如HPLC法、1~2ml即可）即可，其后所有樣品無需再棄去初濾液，直接收集。如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品(2)

盡可能采用HPLC法。一者可排除輔料/薄膜衣/腸溶衣/膠囊殼等易對紫外測定產生干擾的情況；二者，由于線性范圍寬，樣品均可直接進樣測定，省略了紫外測定要求吸收度值在0.20~0.80間、樣品需稀釋的繁瑣步驟，大大提高了工作效率。如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品(3-1)采用短色譜柱市售有2~5cm長、粒徑5~10μm的短分析柱、(3-2)提高流動相中有機相比例。如此，雖然有雜質與主成分未能分離的擔憂，但考慮到樣品已被稀釋1000倍（溶出介質體積通常為900~1000ml），在此條件下，存在的微量雜質響應值已微乎其微，即便有所表現，其影響對于結果而言亦是完全在誤差范圍之內，可忽略不計。如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品(4)柱溫升高至40~50℃。色譜柱最高承受溫度為80℃，在60℃以下操作沒有問題。(5)

流速亦可根據柱壓提高至1.5~2.0ml/min。(6)進樣量可依據對照品溶液的精密度予以靈活調節(jié)。100μl~500μl皆可。且對于小規(guī)格制劑，為提高精密度，縮短保留時間，使色譜峰“變細變尖（銳）”更為重要。采用10%溶出量驗證精密度。如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品(7)HPLC法測定時取樣量1~2ml即可。對于小規(guī)格難溶性藥物，可考慮取出后無需過濾，直接置于液相小瓶、放置0.5小時后進樣即可。因為在取樣點位置處，吸取這么小體積攜帶出輔料的可能性極小，即便有少量存在，靜置后使其沉淀，就不會影響到測定，更不會堵塞色譜柱。

這樣，還可省略去溶出量累積計算的繁瑣以及過濾時濾膜吸附的擔憂，起到“一舉多得、事半功倍”的效果！如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品(8)波長可根據峰面積，酌情選取末端吸收或非最大吸收波長（詳細講述）。(9)如采用超高速液相測定，效果自然更好！但由于色譜柱粒徑較小，樣品液若不過濾，恐堵塞色譜柱，建議試驗時驗證后予以酌情考慮。如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品(10)現今市場上主流品牌色譜儀皆已具有數據批量處理功能和打印功能（多張圖譜結果打印在一張紙上），將這些功能掌握后一次性編輯好模板，便可大大提高工作效率。本人曾在20分鐘內完成200個樣品的數據處理（得到溶出量），每一溶出量數據直接從軟件中拷貝出、粘貼至Excel軟件中、畫出溶出曲線圖的全部過程。(11)

如何進行累積計算，演示Excel軟件具體實例。如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品如何擬定質量標準中溶出度試驗條件●裝置與體積的設定☆片劑首選槳板法/50轉

膠囊劑首選轉藍法/50轉，如體積過大或粉末過多堵塞網孔，可改為槳板法/50轉、加沉降藍。☆

溶出介質體積統(tǒng)一采用900ml~1000ml。☆

強烈不建議采用小杯法。●溶出介質的選擇(1)

在該介質中最終溶出量應達85%以上。(2)在體內吸收部位的生理pH值。(3)建立起體內外相關性的那個介質。(4)最有區(qū)分力的介質（對于來源不同的同一制劑）。(5)最能反映工藝變化、偏差的那個介質（用于處方變更、生產場地的變更、工藝中關鍵參數的控制，即現在最耳熟能詳的QbD理念）(6)

最難溶的、即四條曲線中最低的介質（用于內控）。(7)精密度更佳的介質。延伸至——質量標準中應采用何介質？◎美國傾向于不用水，因受pH值影響！◎日本傾向于用水。為環(huán)保、節(jié)能、清潔，便于清洗！延伸至——質量標準中取樣時間點與限度如何擬定？對于速釋制劑以第一次出現溶出量均在85%以上的兩個時間點，且該兩點溶出量差值在5%以內時，取前一個時間點作為質量標準中的取樣時間點，并將該點的溶出量減去15%作為溶出限度，即得?。ü蕛H有70%、75%、80%、85%四個數值）國外已開始有兩點法控制。對于治療窗狹窄藥物/難溶性藥物/需要緩慢釋放等的藥物。增加前一時間點溶出度范圍的要求?。?！對于緩控釋制劑如何擬定取樣時間點與限度如何擬定？

溶出度應至少設定三個取樣時間點。第一點是為避免“突釋”，故應設定為試驗1~2小時后或溶出量相當于標示量20~30%時間點；第二點是為考察藥品溶出特性，該限度應設定在溶出量約50%時間點；最后一點是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物溶出量超過80%時間點。任何一點的擬定范圍建議勿超過標示含量的20%，且各點溶出限度交叉范圍建議勿超過10%。溶出介質首選水、絕不建議采用酸介質。國內六年前研發(fā)現狀與已上市產品質量略……（你知道的！呵呵~）此處需提醒的是：國內已上市藥品質量皆值得商榷，故不能作為現今仿制藥研發(fā)的參比制劑！概括而言……原第一階段：研發(fā)階段錯誤理解溶出度理念原第二階段：生物等效性試驗（現實情況不允許失?。┑谌A段：上市了、銷售了（拼價格、肉搏戰(zhàn)?。┑谒碾A段：上藥典或標準轉正時的出發(fā)點（為了讓你合格，你能不合格嗎？想不合格都難！）第五階段：臨床療效差強人意！作為企業(yè)的思考！

如何在全國眾多的仿制產品中、脫穎而出，獨執(zhí)牛耳？（取國外原發(fā)廠家產品比較各pH條件下的溶出度曲線）市場銷售的切入點？是以價格取勝，還是以技術取勝？（與其他各廠家產品的比較）

介紹以色列和印度的作法；扎扎實實地做好仿制藥、做好“普藥”！（國內有廠家在進行中）企業(yè)研發(fā)時★一定要深刻領會國家新藥審評中心提出的“仿產品不是仿標準”的精神與內涵！★原質量標準一定要參照，但絕非機械地生搬硬套，不假思索地拿來，一定要予以科學、辯證地分析。★千萬不要迷信國外藥典或進口質量標準！★質量標準本身就是一個不斷完善、不斷改變的過程。千萬不要不敢改！要敢于改！合理地改！對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？）

第一步：每一產品/劑型皆有其核心與靈魂性評價指標。企業(yè)可通過對比現行國內質量標準中這些指標與國外同品種質量標準找到差距，且必須購買來原研產品，針對以上各關鍵性評價指標進行對比研究，發(fā)現自身產品內在品質上存在的不足，隨后有的放矢地進行“二次開發(fā)”，重新研究制劑工藝/處方篩選等，力爭研制生產出與原研品相同內在品質的自身仿制產品來。對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？）

第二步：提高質量標準，彰顯“與眾不同“。列舉如下：(1)針對固體制劑的有效性——即生物利用度，提高溶出度試驗要求，如降低轉速、增加各pH值溶出介質中的測定和要求，甚至效仿發(fā)達國家，采用多條溶出曲線進行評估！(2)針對液體制劑安全性——雜質控制，增加已知雜質、單個未知雜質、總雜質控制，且限度依照參比制劑擬定。(3)針對難溶性軟膏劑型的有效性、增加粒度控制。對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？）

(4)針對注射用粉末劑型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形狀、晶格能等物理化學參數的評估（國產注射用頭孢曲松鈉與原研品“羅氏芬”在臨床療效上的差距便可在以上評價指標中得以體現）(5)對于重（裝）量差異，不采用中國藥典規(guī)定（其只有精密度、沒有準確度要求，故可放心大膽地進行“底限投料”！），而采用國外藥典的類似于“含量均勻度檢查法”的評判標準，生產出品質更加均一、含量更為靠近標示值(100%)的產品。對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？）

第三步：向國家新藥審評中心或藥典會提出補充申請，同時遞交更新的質量標準，其中的關鍵指標上皆要高于現行標準。第四步：憑借質量標準上的優(yōu)勢，在市場推廣和技術營銷上“做足文章”，進而尋求在各處招標定價上的優(yōu)勢。現今、一些國內合資藥廠和進口仿制藥廠紛紛采取此種方式。對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？）第五步：申請發(fā)改委“差別定價”！2009年8月10日、國家發(fā)改委已率先在廣東的“藥品招標”中引入了“差別定價政策”，擬定了三大類、11小類產品可提出申請！其中：獲得國家級資質機構認定其藥品有效性、安全性、質量可控性明顯優(yōu)于其他企業(yè)同品種劑型藥品的；獲得國家藥品審評等資質機構認定該藥品注冊標準指標明顯優(yōu)于同類其它品種的。獲得國際認證并能夠出口的藥品制劑。現階段暫考慮國內加工生產并能夠出口到歐盟、美國、日本或澳大利亞市場，且連續(xù)出口超過2年。

著重講述……對于企業(yè)界寄語（本人謅見……）——是否有必要致力于創(chuàng)新藥研發(fā)？如有國家或地方政府資助、可以考慮。如是高校、海歸等，因所處環(huán)境、可以考慮。作為國內企業(yè)、即便是上市公司也應慎重，深入調研后再做出決定。如財力充裕，莫不如將仿制藥做精、做好、做大、做透，這才是企業(yè)發(fā)展的“王道”!!!如已“騎虎難下”，要拿出“壯士斷腕”之勇氣!!!講述原因（因為國際大公司在制劑上的優(yōu)勢無可替代）看到國家層面的希望和曙光講述2008~2009年全國評價性抽驗工作的歷史背景與現今發(fā)現的問題！藥審中心已全面引入多條溶出曲線比對要求！國家發(fā)改委為改變“藥價虛低”問題，正在研討引入“差別定價政策”以激勵國內仿制品中率先脫穎而出者！★十二?五期間，國家發(fā)改委制訂了《關于藥品制劑質量保障體系升級專項實施方案》，即將獲批。具體措施為：國家將用專項資金方式，支持研發(fā)和產業(yè)化綜合性國際化平臺示范企業(yè)5家；支持具有原料藥和制劑一體化能力的國際化企業(yè)15家；支持制劑出口加工企業(yè)15家；凡是產品通過cGMP認證的企業(yè)，有望在各省藥品集中招標采購中享受定價方面區(qū)別對待；通過國外cGMP認證并成功將制劑出口到國際主流市場的制藥企業(yè)，國家還將在出口退稅和進口關稅方面給予扶持?！飳τ凇皣鴦赵宏P于印發(fā)國家藥品安全十二五規(guī)劃的通知”(2012年2月)的體會與思考——擷取精華、詮釋精神(1)原文：全面提高藥品標準，進一步提高藥品質量。<詮釋>可謂一針見血：唯有從質量標準入手，才能徹底撬動藥品品質的提升。(2)原文：2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準生產的仿制藥中，國家基本藥物和臨床常用藥品質量達到國際先進水平。<詮釋>進行“藥品品質再評價工程”似乎已勢在必行。各企業(yè)應提前做好內功，先知先覺。★對于“國務院關于印發(fā)國家藥品安全十二五規(guī)劃的通知”(2012年2月)的體會與思考——擷取精華、詮釋精神(3)原文：全面提高仿制藥質量。對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準證明文件。藥品生產企業(yè)必須按《藥品注冊管理辦法》要求，將其生產的仿制藥與被仿制藥進行全面對比研究，作為申報再注冊的依據。<詮釋>國家已下定決心對既有問題進行解決，必定會對企業(yè)帶來深遠影響?！按罄颂陨场焙笳蔑@英雄本色！★對于“國務院關于印發(fā)國家藥品安全十二五規(guī)劃的通知”(2012年2月)的體會與思考——擷取精華、詮釋精神(4)原文：建立政府主導，企業(yè)、檢驗機構、高校和科研機構共同參與的標準提高機制，引導和鼓勵企業(yè)通過技術進步提升質量標準。<詮釋>欲脫穎而出的企業(yè)，唯有通過行業(yè)內唯一的聯系紐帶——“質量標準”彰顯自身產品的差異化、彰顯與眾不同，這才是企業(yè)發(fā)展的王道！★對于“國務院關于印發(fā)國家藥品安全十二五規(guī)劃的通知”(2012年2月)的體會與思考——擷取精華、詮釋精神(5)原文：研究完善藥品經濟政策，對已達到國際水平的仿制藥，在藥品定價、招標采購、醫(yī)保報銷等方面給予支持，形成有利于提高藥品質量、保障藥品安全的激勵機制。<詮釋>明確指明了國內企業(yè)現階段努力方向之一：走國際化道路，曲線救國?！盎貋頃r”國家必定給予價格上的扶植。這是企業(yè)發(fā)展的百年大計啊！

努力方向之二（再次強調）：提升質量標準、彰顯與眾不同！對于企業(yè)界的寄語（窮則獨善其身）

所以，在座“有想法的”企業(yè)可向浙江華海、浙江海正、北京賽科等率先走出國門的企業(yè)學習，申請美國ANDA批準或爭取國外制劑加工訂單(OEM)，力爭“曲線救國”！這才是企業(yè)發(fā)展的王道！提高技術要求和門檻方能從根源解決同類產品甚多、市場混亂、低水平重復！技術門檻甚低，導致審批過多吾國問題根源解決之吾見“撬動”整個制藥行業(yè)和相關產業(yè)的全面發(fā)展!使廣大人民群眾能夠使用到品質優(yōu)良、價廉物美的“有效藥”!溶出度的深入研究和嚴格要求愿與大家一起：共同呼吁業(yè)內對體外溶出度的重視！為制藥行業(yè)發(fā)展共勉共勵！

回想起自己在日本地鐵里意識到祖國制藥行業(yè)之孱弱、懵懂時，淚流滿面情景……期待著與您的進一步交流！

xiemufeng@（謝沐風）演講完畢，謝謝觀看！安全閥基本知識如果壓力容器(設備/管線等)壓力超過設計壓力…1.盡可能避免超壓現象堵塞(BLOCKED)火災(FIRE)熱泄放(THERMALRELIEF)如何避免事故的發(fā)生?2.使用安全泄壓設施爆破片安全閥如何避免事故的發(fā)生?01安全閥的作用就是過壓保護!一切有過壓可能的設施都需要安全閥的保護!這里的壓力可以在200KG以上,也可以在1KG以下!設定壓力(setpressure)安全閥起跳壓力背壓(backpressure)安全閥出口壓力超壓(overpressure)表示安全閥開啟后至全開期間入口積聚的壓力.幾個壓力概念彈簧式先導式重力板式先導+重力板典型應用電站鍋爐典型應用長輸管線典型應用罐區(qū)安全閥的主要類型02不同類型安全閥的優(yōu)缺點結構簡單,可靠性高適用范圍廣價格經濟對介質不過分挑剔彈簧式安全閥的優(yōu)點預漏--由于閥座密封力隨介質壓力的升高而降低,所以會有預漏現象--在未達到安全閥設定點前,就有少量介質泄出.100%SEATINGFORCE75502505075100%SETPRESSURE彈簧式安全閥的缺點過大的入口壓力降會造成閥門的頻跳,縮短閥門使用壽命.ChatterDiscGuideDiscHolderNozzle彈簧式安全閥的缺點彈簧式安全閥的缺點=10090807060500102030405010%OVERPRESSURE%BUILT-UPBACKPRESSURE%RAT