解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾

關(guān)于解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾第1頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三思考1.為什么把解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥放到同一章節(jié)？2.解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥的關(guān)系？3.非甾體抗炎藥與甾體抗炎藥的關(guān)系？第2頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥AntipyreticAnalgesics第3頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三解熱發(fā)熱：細菌病毒感染→中性粒細胞產(chǎn)生釋放內(nèi)熱原→CNS下丘腦→體溫調(diào)節(jié)中樞→PGE合成釋放↑→體溫調(diào)定點提高→產(chǎn)熱增加散熱減少→體溫↑發(fā)熱第4頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三解熱解熱作用：作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制PG合成，使發(fā)熱的體溫降至正常第5頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛作用：作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)，抑制炎癥局部PG合成,降低痛覺感受器對致痛物質(zhì)敏感性，緩解炎性疼痛對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用不能代替嗎啡類鎮(zhèn)痛藥第6頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較作用部位作用機制鎮(zhèn)痛類型缺點鎮(zhèn)痛藥中樞阿片受體激動劑創(chuàng)傷性劇痛成癮性，耐受性解熱鎮(zhèn)痛外周抑制環(huán)氧酶PG合成慢性鈍痛胃腸道刺激第7頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三第8頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三作用靶點前列腺素（Prostaglandine，PG）作用機理：抑制Prostaglandine

的生物合成實驗依據(jù)：在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行第9頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三解熱鎮(zhèn)痛藥的分類水楊酸類阿司匹林解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝血苯胺類撲熱息痛解熱、鎮(zhèn)痛吡唑酮類安乃近解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎第10頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三代表藥物（一）水楊酸類阿司匹林Aspirin（乙酰水楊酸）1、化學名：2-（乙酰氧基）苯甲酸

第11頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三2、發(fā)展公元前15世紀希波克拉地描述咀嚼柳樹皮減痛1838年，水楊酸從植物中提出；第12頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三1860年Kolbe合成，開辟了工業(yè)生產(chǎn)的道路

1875年，水楊酸鈉臨床使用，1886年水楊酸苯酯應用于臨床第13頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三1853年合成了乙酰水楊酸，1899年開始藥用，副作用低第14頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三3、作用及機制不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑：解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎，現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等抑制TXA2合成：抑制血小板凝聚，預防血栓形成；第15頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三作用靶點不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有強效的抗血小板凝聚作用第16頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三老藥新用途用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療最近研究還表明：對結(jié)腸癌有預防作用其應用范圍不斷被拓展第17頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三不良反應對胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥游離羧基存在將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）第18頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三4、結(jié)構(gòu)修飾：

成鹽藥物水溶性↑阿司匹林鋁（腸吸收）賴氨匹林（可注射）前藥成酯貝諾酯（撲炎痛）成酰胺乙氧苯酰胺（中性對胃無刺激性）第19頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三氟苯柳

5位引入含氟取代基，增強消炎鎮(zhèn)痛作用，刺激小，作用時間長；

第20頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三5、構(gòu)效關(guān)系羧基陰離子是活性的必要結(jié)構(gòu)酸性降低，保持鎮(zhèn)痛作用，但抗炎活性減少。換成酚羥基可影響療效和毒性。羧基與羥基的位置必須是鄰位第21頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三6、理化性質(zhì)1）水解及產(chǎn)物的變化水解產(chǎn)物→水楊酸（酚羥基）→醌（淡黃紅棕深棕）影響因素：堿性、光線、高溫、金屬離子第22頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三2）鑒別：水解產(chǎn)物→水楊酸+三氯化鐵→紫堇色阿司匹林不顯色，水楊酸顯紫堇色；

第23頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣第24頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三7、制備

雜質(zhì)SalicylicAcid：未反應的原料產(chǎn)品儲存水解產(chǎn)生

鑒別：與鐵鹽產(chǎn)生紫堇色

限量檢查：硫酸鐵胺第25頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三過敏性雜質(zhì)：乙酰水楊酸酐含量不超過0.003%（W/W）時，則無影響限量檢查第26頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三其他雜質(zhì)（酯類雜質(zhì)）藥典規(guī)定應檢查碳酸鈉中不溶物第27頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三8、代謝阿司匹林→水楊酸→水楊酰甘氨酸水楊酸葡萄糖醛酸第28頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三對乙酰氨基酚（撲熱息痛）

Paracetamol

1、化學名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺；第29頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三2、發(fā)現(xiàn)

乙酰苯胺（退熱冰，毒性大，高鐵血紅蛋白血癥和黃疸）

對乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，毒副作用大，腎毒性胃癌視網(wǎng)膜毒性）

對乙酰氨基酚（毒性低，非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物）第30頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三3、性質(zhì)1）水解：生成對氨基酚第31頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三2）鑒別反應水溶液與三氯化鐵溶液反應，呈藍紫色其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應后，再與堿性-萘酚反應，呈紅色。此為水解產(chǎn)物對氨基酚的重氮化偶合反應第32頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三3、代謝第33頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三毒性代謝物：乙酰亞胺醌第34頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三5、作用：解熱、鎮(zhèn)痛、無抗炎對Aspirin有過敏的患者，對Paracetamol有很好的耐受性第35頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)非甾體抗炎藥第36頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三抗炎藥物的作用治療膠原組織疾病如風濕、類風濕性、關(guān)節(jié)炎、風濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病第37頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三簡介始于19世紀末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展第38頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三甾體抗炎藥第39頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三分類

3，5-吡唑烷二酮類保泰松，羥布宗；鄰氨基苯甲酸（滅酸）類甲芬那酸，芳基烷酸類吲哚乙酸類吲哚美辛，苯乙酸類雙氯酚酸鈉芳基丙酸類布洛芬

1，2苯并噻嗪（昔康）類吡羅昔康，選擇性COX-2抑制劑第40頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三一、吡唑酮類

羥布宗（羥基保泰松）1、化學名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-

吡唑烷二酮

第41頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三2、發(fā)現(xiàn)安替比林氨基比林安乃近保泰松羥布宗第42頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三3、理化性質(zhì)1）酸性3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系二羰基增強4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液第43頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三2）鑒別酸水解后重排，呈芳伯氨反應（重氮化偶合）第44頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三4、構(gòu)效關(guān)系第45頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三5、體內(nèi)代謝第46頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三二、鄰氨基苯甲酸（滅酸）類

甲芬那酸

1、化學名：2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸第47頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三2、發(fā)現(xiàn)采用生物電子等排原理設計以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物較Salicylicacid類藥物并無明顯的優(yōu)點第48頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三3、結(jié)構(gòu)特點

苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻，可能更適合于抗炎藥物受體的要求第49頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三4、構(gòu)效關(guān)系氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置換，活性降低。若將氨基移到羧基的對位或間位，與SalicylicAcid結(jié)構(gòu)相似性降低，活性消失。第50頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三5、代謝第51頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三6、同類藥物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸第52頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三7、臨床作用用于風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎抗炎活性約為保泰松的1.5倍甲氯芬那酸作用最強，為甲芬那酸的25倍第53頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三三、吲哚乙酸類吲哚美辛（消炎痛）

Indometacin1、化學名：2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸

第54頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三2、發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（Serotonin，5HT）為炎癥的化學致痛物質(zhì)5HT的體內(nèi)生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關(guān)發(fā)現(xiàn)風濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高對吲哚乙酸類衍生物進行了研究約300多個吲哚類衍生物中得到Indometacin第55頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三3、理化性質(zhì)1，酸性2，水解性3，鑒別反應第56頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三1）、酸性

pKa=4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液第57頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三2）、水解性可被強酸或強堿水解水溶液在pH2~8時較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，但對光敏感第58頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三水解產(chǎn)物的變化脫羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物質(zhì)第59頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三3）、鑒別反應本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應，呈綠色，放置后漸變黃色第60頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三4、作用強力的鎮(zhèn)痛消炎藥藥效約為Phenylbutazone的25倍解熱作用強于Aspirin和Paracetamol鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍治療風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴重第61頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三5、衍生物齊多美辛（Zidometacin）為Indometacin中氯原子以疊氮基取代的化合物動物實驗顯示比Indometacin的抗炎作用強，且毒性較低第62頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三四、芳基丙酸類

布洛芬1、化學名：2-（4-異丁基苯基）丙酸，又名異丁苯丙酸；

第63頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三2、發(fā)現(xiàn)研究某些植物生長刺激素時發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯環(huán)上增加疏水性基團可使抗炎作用增強4-異丁基苯乙酸（Ibufenac）首先應用于臨床大劑量服用4-異丁基苯乙酸時，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強，且毒性也有所降低為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即Ibuprofen第64頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三3、理化性質(zhì)1）酸性（pKa5.2)：易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉2）鑒別反應：異羥肟酸鐵鹽反應

3）體內(nèi)消旋：S（+）異構(gòu)體活性強；

R（-）異構(gòu)體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為S（+）異構(gòu)體，

藥用外消旋體？第65頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三4、構(gòu)效關(guān)系第66頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三6、衍生物

萘普生Naproxen

藥用S(+)異構(gòu)體萘丁美酮非酸性非甾體抗炎藥它的胃腸道刺激作用最小前藥，體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而激活第67頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三五、苯乙酸類

雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium（雙氯滅痛）作用：用于類風濕關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、術(shù)后疼痛及各種原因引起的發(fā)熱。機制：抑制花生四烯酸環(huán)氧酶抑制脂氧酶，白三烯減少作用于花生四烯酸，使其數(shù)量減少代謝：4-OH構(gòu)效：兩個間位氯原子迫使苯胺中的苯環(huán)與苯乙酸中的苯環(huán)非共平面

第68頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三六1，2苯并噻嗪（昔康）類吡羅昔康Piroxican（炎痛喜康）2-甲基-4-羥基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物第69頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三鑒別反應Piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應，顯玫瑰紅色。第70頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三活性抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生強，與Indometacin相似，鎮(zhèn)痛作用比Ibuprofen、萘普生、非諾洛芬、Phenylbutazone強。與Aspirin相似，低于Indometacin。第71頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三作用靶點Piroxicam能抑制多核白細胞向炎癥部位遷移和抑制這些細胞中溶酶體酶的釋放，它也能抑制誘導血小板聚集的蝕原和抑制花生四烯酸環(huán)氧酶的活性，從而抑制Prostaglandins的生物合成第72頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三構(gòu)效關(guān)系R1為甲基時，活性最強此類藥物多顯酸性，其pka值在4~6之間。芳雜環(huán)取代時的酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定。第73頁，講稿共81頁，2023年5月2日，星期三類似藥物第74頁