2022卵巢漿液性腫瘤的臨床病理特征再探討（全文）

2022卵巢漿液性腫瘤的臨床病理特征再探討（全文）卵巢上皮性癌（卵巢癌）的主要病理亞型包括低級別漿液性癌、高級別漿液性癌、透明細胞癌、黏液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌及惡性Brenner瘤。低級別漿液性癌的特征性分子改變?yōu)锽RAF和KRAS基因突變，而高級別漿液性癌為TP53和BRCA基因突變。近年來，隨著對卵巢漿液性腫瘤的起源，尤其是對低級別和高級別漿液性癌這兩個病理亞型在組織病理學與分子生物學之間相關性的深入認識，進一步清晰了這兩類腫瘤的特征與區(qū)別，這不僅有助于提高病理診斷的精準率，而且也有助于臨床適時調(diào)整及不斷豐富相應的治療措施，包括對靶向治療的選擇范圍及個體化治療方案。卵巢上皮性癌（卵巢癌）的發(fā)病率及病死率高。卵巢癌包括一系列具有不同病理形態(tài)的上皮性惡性腫瘤，主要為低級別漿液性癌（lowgradeserouscarcinoma,LGSC）、高級別漿液性癌（highgradeserouscarcinoma,HGSC）、透明細胞癌、黏液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌及惡性Brenner瘤等，其中LGSC和HGSC雖然同屬漿液性癌，但在臨床表現(xiàn)、病理特征、發(fā)病機制及分子生物學特點方面則各具特征。近年來，隨著對卵巢漿液性腫瘤的起源，尤其是LGSC和HGSC這兩個病理亞型在組織病理學與分子生物學之間相關性的深入認識，針對相關病變組織進行特征性基因突變檢測與分析，有益于輔助諸多復雜病例的病理診斷與鑒別，關乎臨床對靶向治療的選擇應用。一、起源理論的研究進展及腫瘤分級的變遷有關卵巢癌的組織起源是一個在不斷探討的重要課題。之前的許多年中，先后有過起源于〃卵巢表面被覆上皮(ovarysurfaceepithelia,OSE)〃和卵巢外的"第二苗勒管系統(tǒng)〃學說，但真正觀察到卵巢HGSC起源于卵巢外的依據(jù)始于遺傳性BRCA基因突變患者預防性切除輸卵管卵巢的組織標本，在其輸卵管上皮內(nèi)發(fā)現(xiàn)了類似于卵巢HGSC細胞特征的輸卵管上皮內(nèi)病變，現(xiàn)稱之為輸卵管漿液性上皮內(nèi)癌(seroustubalintraepithelialcarcinoma,STIC)［1-2】，其發(fā)生概率為38%,而相應的卵巢組織中并未發(fā)現(xiàn)漿液性癌［2】。分子學研究提示，卵巢HGSC與其配對的STIC具有相同的基因改變，包括基因拷貝數(shù)變化等。通過對卵巢HGSC患者的輸卵管上皮、卵巢表面上皮及相應腫瘤組織的基因分析顯示，卵巢HGSC的基因表達模式與輸卵管上皮更加類似［3】。同樣，在現(xiàn)階段也普遍認同卵巢LGSC是起源于輸卵管或異位的輸卵管內(nèi)膜(salpingiosis)【4】。但并非所有的卵巢HGSC均能夠在規(guī)范化取材的輸卵管組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)STIC病變,有學者嘗試用輸卵管早期漿液性增生(earlyserousproliferation,ESP)理論解釋卵巢HGSC起源。ESP包括p53過度表達型低增殖性細胞及p53缺失表達型低增殖性細胞，這些TP53基因表達異常的輸卵管上皮細胞遷移到其他部位，可轉(zhuǎn)化形成高級別惡性腫瘤，這種現(xiàn)象又被稱為〃前驅(qū)病變逃逸"，也是對卵巢HGSC起源于輸卵管理論的進一步支持【5】。由此，也詮釋了臨床上多年觀察到的這類腫瘤中即使只是交界性病變，也可表現(xiàn)為廣泛的腹膜表面非浸潤性播散種植的生物學特性，從而得以為部分年輕的交界性腫瘤患者采用保守手術方法保留其生育機會。保留生育的手術治療需在完整切除病變后經(jīng)病理核實并除外合并浸潤性,但由于卵巢交界性漿液性腫瘤(serousborderlinetumor,SBT)尤其是其中的微乳頭亞型是LGSC的前驅(qū)病變，對這類患者需長期隨診。而既往在病理診斷中的"浸潤性種植"，則因其具有侵襲性生長的生物學行為，現(xiàn)已被直接診斷為LGSC,以提示臨床應采用相應的治療策略。對卵巢漿液性癌的分級，自2000年以來先后歷經(jīng)了三級和二級分類方法。2004年，Malpica等【6】提出的二級分類法，是基于細胞核異型性這一主要標準及核分裂數(shù)這一次要標準，將卵巢漿液性癌分為HGSC和LGSC兩種類型，并指出LGSC是一種相對〃惰性"的惡性腫瘤，常伴有交界性腫瘤等癌前病變成分，而HGSC是一種侵襲性強的惡性腫瘤，常伴有TP53基因突變。隨后，國際婦產(chǎn)科腫瘤工作組啟動了1項針對二級分類法及三級分類法的對比性研究，結(jié)果提示，二級分類法能夠更簡單和精確地預測臨床預后【7】。由此，卵巢漿液性癌的二級分類法被第4版、第5版WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類所采用。近年來，DeLeo等【4］結(jié)合組織形態(tài)學、免疫組化法及不斷發(fā)展的分子生物學檢測技術對卵巢LGSC與HGSC的診斷與鑒別

特點進行了簡要歸納（表1）,有助于深化對這兩類腫瘤的認識，也有助于臨床適時調(diào)整及不斷豐富相應的治療措施，包括對靶向治療的選擇范圍及個體化治療方案。表1卵巢H（；S（：與LGSC的組織病理學及分予生物學特點類別HGSCL（；SC在卵巢漿液性癌中所占比例（％）70<5原發(fā)部位輸卵管輸卵管內(nèi)膜異位或輸卵管前驅(qū)病變STIC交界性漿液剛瘤遺傳性癌癥綜合征BRCA1/2基因相關的遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征無分了?變化TP53基因BRCA1/2基因IIKI）染色體不穩(wěn)定性拷貝數(shù)變化KKAS基因NBAS基因BRAF基因HER2基因潛在的分了靶向治療PARP抑制劑免疫檢査點抑制劑MEK抑制劑注:HGSC表示高級別漿液性癌;LGSC表示低級別漿液性癌;STIC表示輸卵管漿液性上皮內(nèi)癌；HR1）表示同源重組修復缺陷;PARP表示聚二磷酸腺昔核糖聚合|W；MEK表小冇幺幺分裂原活化的蛋I勺激酶-細胞外信號調(diào)節(jié)激酶二、卵巢LGSC卵巢LGSC（圖1）少見，患者發(fā)病年齡的分布范圍較大，平均為43歲【5】。卵巢LGSC診斷時常伴卵巢表面受累，LGSC組織中常伴有交界性腫瘤成分。LGSC的特征性基因改變?yōu)镵RAS及BRAF基因突慙發(fā)生率為40%~60%）而缺乏TP53或BRCA基因突變〔8'10L

圖1卵巢低級別漿液性癌(LGSC)。腫瘤細胞形態(tài)相對一致，細胞核增大且密集，但異型性不突出。HEx100卵巢SBT(圖2)的病理診斷術語中,伴〃微浸潤"或伴〃微浸潤性癌”，是兩個不同的病理學概念。卵巢SBT伴微浸潤是指間質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)具有嗜酸性細胞質(zhì)的單個或乳頭狀細胞團，直徑＜5mm,見于經(jīng)典型SBT或合并妊娠的患者，一般無生物學意義。卵巢SBT伴微浸潤性癌是指伴有直徑＜5mm的LGSC成分，通常見于微乳頭亞型SBT,提示腫瘤伴有小灶低級別浸潤性癌，有潛在生物學意義。作出上述病變的診斷需要充分取材，以除外更大區(qū)域的浸潤性病變和避免延誤治療。圖2經(jīng)典型卵巢交界性漿液性腫瘤（SBT）。腫瘤細胞排列呈復層及乳頭狀結(jié)構(gòu)，密集出芽；細胞的形態(tài)混雜，細胞質(zhì)嗜酸性，細胞核有異型性。HExWO以篩狀或微乳頭生長方式為主的SBT稱為〃微乳頭亞型SBT”,既往曾被稱為〃卵巢非浸潤性LGSC"。與經(jīng)典型SBT比較,微乳頭亞型SBT更易發(fā)生于雙側(cè)附件、累及卵巢表面、合并腹膜種植或LGSC。在臨床工作中，當此病變僅局限于卵巢內(nèi)時，仍診斷為微乳頭亞型SBT,而明確的、以此型微乳頭為背景的腫瘤，若同時伴有卵巢表面受累并經(jīng)充分取材仍未見浸潤性病變時，則可以作出卵巢非浸潤性LGSC的診斷,以提示同時伴隨卵巢外病變的潛在風險。卵巢LGSC的分子學改變與SBT有重疊,特征為具有BRAF及KRAS基因突變，還可發(fā)生ERBB2等基因突變。新近的研究發(fā)現(xiàn)，具有KRAS基因突變的LGSC或腹膜種植灶，其臨床預后比具有BRAF基因突變的患者差，表明，KRAS基因突變可能是提示臨床預后的一個有用的生物學標志物【1E4］。有學者推測，BRAF基因突變僅參與SBT的形成，但腫瘤持續(xù)進展的能力下降，因此，BRAF基因突變的SBT相對多見，而在LGSC中的相對發(fā)生率則較低【15】。有關這類分子事件的深入研究將有助于探索臨床對交界性腫瘤和低級別癌的治療和預后評估。三、卵巢HGSC卵巢HGSC患者多為絕經(jīng)后女性，平均年齡57歲(37-84歲)。就醫(yī)時大多數(shù)患者(>70%)已處于疾病進展期，癌細胞在盆腹腔內(nèi)廣泛播散【16】。10%?20%HGSC患者具有胚系BRCA基因突變，50%HGSC患者具有同源重組修復缺陷(homologousrecombinationdeficiency,HRD)oHGSC患者的總生存時間和無進展生存時間均較LGSC患者短；近年來，隨著分子生物學技術以及靶向治療的開發(fā)應用，部分HGSC患者的預后有了明顯改觀。HGSC在病理形態(tài)上分為經(jīng)典型和實性、子宮內(nèi)膜樣或移行細胞樣癌(solid,pseudo-endometrioidandtransitionalcellcarcinoma-like,SET)兩個亞型。見圖3、4OSET亞型HGSC患者常發(fā)生BRCA1基因突變，臨床上的治療反應好于經(jīng)典型HGSC患者【4】。

圖3經(jīng)典型卵巢高級別漿液性癌（HGSC）O腫瘤細胞排列復層出芽；細胞形態(tài)多樣,大小不一；細胞核異型性明顯，核染色質(zhì)呈粗顆粒狀。HE>100圖4實性、子宮內(nèi)膜樣或移行細胞樣癌（SET）亞型卵巢高級別漿液性癌。高度異型的腫瘤細胞呈片狀分布，類似于子宮內(nèi)膜樣癌或移行細胞樣癌的結(jié)構(gòu)。HEx100免疫組化法p53檢測有助于區(qū)分HGSC及LGSC,HGSC為p53突變型表達，而LGSC為p53野生型表達°TP53是一個抑癌基因，免疫組化法檢測顯示，野生型p53的表達模式表現(xiàn)為不同比例、不同強度的腫瘤細胞著色，體現(xiàn)了細胞中的DNA損傷和復制壓力等刺激的變化；突變型p53可岀現(xiàn)3種不同的表達模式，細胞核過度表達、完全缺失及細胞質(zhì)表達，這3種異常表達模式均可提示腫瘤組織中存在TP53基因突變〔"I。不同的染色模式與TP53基因突變的類型相關，如TP53錯義突變時（發(fā)生率為70.4%）,p53染色表現(xiàn)為彌漫一致的細胞核強著色，主要原因為錯義突變時導致蛋白酶降解能力喪失，突變蛋白聚集而被檢測到；當TP53發(fā)生插入或缺失突變時（發(fā)生率為8.7%），導致p53蛋白呈現(xiàn)截短表達，這種蛋白無法被免疫組化抗體檢測到，因而腫瘤細胞為完全陰性表達；另一種TP53基因突變型表達模式為細胞質(zhì)著色，主要原因為P53突變發(fā)生在細胞核定位區(qū)域，突變后p53喪失進入細胞核的功能。值得注意的是，約2%的HGSC攜帶的TP53基因突變導致延遲了終止密碼子繞過無義突變介導的衰老，使C末端截短（通常大于245個氨基酸）和產(chǎn)生無功能的p53蛋白，因此，p53染色正常的漿液性腫瘤仍然可以是HGSC。對于免疫組化染色表達不典型的腫瘤，仍需要結(jié)合形態(tài)學改變，并進行進一步的分子檢測核實。大部分（80%）卵巢漿液性腫瘤來源于輸卵管，而腹膜來源者極其少見。在規(guī)范的雙側(cè)全輸卵管及傘端取材檢查的前提下，若卵巢漿液性腫瘤未能發(fā)現(xiàn)輸卵管上皮病變，則有可能是上述〃前驅(qū)病變逃逸〃所致。對于化療后或穿刺活檢的小標本，原發(fā)部位的界定有局限性，需結(jié)合臨床包括術中所見及免疫組化等作綜合評估。關于子宮外HGSC原發(fā)部位的界定標準〔18-19］，見表2。表2「‘占外11(0：炮發(fā)部位的界定懷準5站發(fā)部小 診斷拓推 ftil:岫""體踹岫ggg 心*e—郵％心傾唳枠大小部分戒整t'Wwn'j輸陽石舟策腫灼供合Wil 大體卬備卜w虬卵采艸物,而収的輸。箭均和*i?w?ri;wn"i^iirisee-hm方案仝血詔檢.丄論股膜心布。STIC^ttffiHGSC 桓變.無論股能角變大小RK "僧輸卵仟和卵地避療完仝檢在后.大體和箱洲格川丁診斷的標木岷樣曲思什未接?笑任何化療"均木也ST"：或H(；X：輸卵汗?那耍 無法対輸期佇和卵*迎＜r完整檢ft 戲仰到臨床媯理檢衣苗繁的支持.儀指免段組化槍存以簽K'jmSlilS用較小的際，.應技或網(wǎng)聊活檢.卽取性檢卉成學杵血的疾朽.l：?WE漿Htft?死-貽敗悍―」的W；SCil：IK.x:左小髙繾別漿漁性輜：、TU：&小絵&H骨漿液性&小分段我全榆郵冷及傘帰利叨松斉在遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征(HBOC)中，約25%是由BRCA1/2基因胚系突變所致，BRCA1及BRCA2基因突變攜帶者終身發(fā)生卵巢癌的風險分別為44%及17%,所發(fā)生卵巢癌的主要病理類型為HGSC【2。］。癌癥基因組圖譜(thecancergenomeatlas,TCGA)項目的數(shù)據(jù)表明，散發(fā)性卵巢HGSC患者發(fā)生BRCA1/2基因突變及BRCA基因啟動子甲基化改變的概率分別為6.0%及11.5%。BRCA1/2基因突變可導致腫瘤細胞發(fā)生HRD,當DNA雙鏈發(fā)生斷裂時，腫瘤細胞無法通過同源重組修復通路來修復DNA缺陷【21】。新近的研究表明，HRD不僅僅發(fā)生于BRCA基因胚系突變患者，具有BRCA基因體系突變及BRCA基因啟動子甲基化的患者也存在HRD〔22］,除BRCA1/2基因外，RAD51C、RAD51D及PALB2等基因也可導致HRD。遺傳性腫瘤中不斷發(fā)現(xiàn)了其他代表性基