主要組織相容性抗原

主要組織相容性抗原第1頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

醫(yī)學免疫學

(MedicalImmunology)

龔非力主編第一版科學出版社第2頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

免疫的現(xiàn)代概念：

免疫是生物機體對“自己”和“異己(非己)”抗原的識別和應答，正常情況下是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種生理性功能。

第3頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

自身抗原：耐受(負免疫應答)

非己抗原：排斥(正免疫應答)

抗原→免疫細胞、免疫分子

免疫應答第4頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

第5頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

免疫分子(四)

主要組織相容性抗原----MajorHistocompatibilityAntigen,MHA第6頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月TableofContentsS1:DiscoveryofMHCS2:GenesofMHCS3:TheStructureandFunctionofMHCmoleculesS4:HLA與人類疾病第7頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Section1DiscoveryofMHC第8頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月移植是將細胞、組織或器官從某一個體(或)部位植入另一個體(或)部位的過程。移植物供者、受者(宿主)第9頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月器官移植時為什么會發(fā)生排斥反應？自體移植同基因異體移植異基因異體移植異種移植為什么？第10頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

概念

組織相容性(histocompatibility)

組織相容性抗原系統(tǒng)(histocompatibilityantigensystem,HAS)或稱移植抗原

主要組織相容性抗原(majorhistocompatibilityantigen,MHAS)

次要組織相容性抗原(minorhistocompatibilityantigen,mHAS)主要組織相容性復合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)第11頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月組織相容性

(Histocompatibility)指不同個體間組織移植時供者與受者雙方相容的程度。決定了組織移植成功與否。

第12頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月組織相容性抗原

(HistocompatibilityAntigen)■決定著組織相容性的抗原，代表了個體組織的特異性。第13頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月組織相容性抗原系統(tǒng)

(HistocompatibilityAntigenSystem)編碼基因?qū)嶋H上是由多基因座組成。決定著組織相容性的抗原，代表了個體組織的特異性。移植抗原并非只是一種蛋白質(zhì),一種抗原成分,而是由多種抗原成分組成的一個復雜系統(tǒng),稱為組織相容性系統(tǒng).第14頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月主要/次要組織相容性抗原系統(tǒng)

(Major/MinorhistocompatibilityAntigensystem,MHAS/mHAS)其中,能引起迅速而強烈的排斥反應的抗原系統(tǒng),稱為MHAS.對排斥反應起決定性作用.

同種異型抗原→同種異型排斥反應能引起較弱的排斥反應的抗原系統(tǒng),稱為mHAS.第15頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月主要組織相容性復合體

----MajorHistocompatibility

Complex,MHC是指存在于某一染色體上的一群緊密連鎖的基因群,它們所編碼的產(chǎn)物(主要組織相容性抗原系統(tǒng))代表了個體組織的特異性，決定著個體間的組織相容性，其主要功能是參與抗原提呈和T細胞激活,在免疫應答的啟動和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。返回目錄第16頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

特異性免疫應答

抗原提呈細胞（APC）↓

抗原→T細胞活化、增殖、分化→→Th、Tc：細胞免疫

B細胞活化、增殖、分化→漿細胞→抗體：體液免疫過程：識別活化、增殖與分化效應與穩(wěn)態(tài)復原

第17頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第18頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第19頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月返回目錄HistocompatibilityantigenStructureFunctionGeneProtein第20頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

抗原抗原抗原組織相容性系統(tǒng)MHSmHSMHCProteinGene第21頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Section2主要組織相容性復合體----MajorHistocompatibilityComplex,MHC定位組成遺傳特征第22頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

主要組織相容性復合體(MHC)●

是指存在于某一染色體上的一群緊密連鎖的基因群,它們所編碼的產(chǎn)物(主要組織相容性抗原系統(tǒng))代表了個體組織的特異性，決定著個體間的組織相容性，其主要功能是參與抗原提呈和T

細胞激活,在免疫應答的啟動和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。●基因群:MHC的多基因性第23頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月主要組織相容性復合體

MajorHistocompatibilityComplex,MHC編碼MHS的基因是一組緊密連鎖的基因群，稱為MHC。BAgBH-1H-2GpLARLASLADLARhLAChLAHLA符號雞大鼠小鼠豚鼠兔豬狗恒河猴猩猩人動物第24頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月染色體復合體區(qū)亞區(qū)Locus類人類HLA復合體的定位和結(jié)構(gòu)第25頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月LocusPeptideProtein人類HLA復合體中基因和蛋白質(zhì)的對應關系Ageneislocatedinalocus.第26頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月一、HLA復合體的基因組成及定位(一)HLA-Ⅰ類基因

經(jīng)典：HLA-A、B、C，編碼HLA－Ⅰ類抗原非經(jīng)典：HLA-E、G、F(二)HLA-Ⅱ類基因：

經(jīng)典：HLA-DP、DQ、DR,編碼HLA－Ⅱ類抗原非經(jīng)典：LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DO、TAP相關蛋白基因(三)HLA-Ⅲ類基因

C4b、C4a、C2、Bf、TNF、HSP70第27頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月染色體復合體區(qū)亞區(qū)Locus類小鼠H-2復合體的定位和結(jié)構(gòu)第28頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月LocusPeptideProtein小鼠H-2復合體中基因和蛋白質(zhì)的對應關系Ageneislocatedinalocus.第29頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、MHC的遺傳特征（一）復習

同源染色體基因(gene)

座位(locus)

等位基因(allele)

復等位基因(multipleallele)

連鎖(linkage)

單體型(單倍型、單元型):haplotype

基因型(genotype)

表現(xiàn)型(phenotype)第30頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第31頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)MHC的遺傳特征多態(tài)性(polymorphism)現(xiàn)象單元型(haplotype)遺傳方式連鎖不平衡第32頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月多態(tài)性(polymorphism)現(xiàn)象

多態(tài)性（polymorphism）處于隨機婚配的群體中,同一基因座位可存在兩種以上的等位基因。第33頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月多態(tài)性(polymorphism)現(xiàn)象MHC的多態(tài)性（polymorphism）原因：復等位基因（multiplealleles）共顯性（codominance）MHC的多基因性（polygenic）MHCiscomposedofmanygenes.個體群體第34頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月99DPB120DPA16HLA-DP53DQB122DQA19HLA-DQ385DRB3DRA24HLA-DR11310HLA-C48661HLA-B24828HLA-A等位基因數(shù)抗原數(shù)HLA目前已知HLA的抗原特異性和等位基因數(shù)如左表所示：

合計

1641546第35頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月HLA-AHLA-BSerologyAllelesSerologyAllelesA1A*0101,0102B7B*0702?706A2A*0201?217B8B*0801?803A3A*0301,0302B13B*1301?303A11A*1101?103B14B*1401,1402A23(9)A*2301B15B*1501?531A24(9)A*2402?410B18B*1801?803A25(10)A*2501B27B*2701?710A26(10)A*2601?608B35B*3501?518A29(19)A*2901,2902B37B*3701?702A30(19)A*3001?004B38(16)B*3801?802A31(19)A*31012B39(16)B*39011?909A32(19)A*3201B40B*40011?008A33(19)A*3301?303B41B*4101,4102A34(10)A*3401,3402B42B*4201,4202ListingofHLAclassIalleles（A＆B）第36頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月HLA-DRHLA-DQHLA-DPSerologyAllelesSerologyAllelesSerologyAllelesα-Chain

DRA*0101?102

DQA1*0101?105

DPA1*0103?104

DQA1*0201

DPA1*0201?202

DQA1*0301?303

DPA1*0301

DQA1*0401

DPA1*0401

DQA1*0501?503

DQA1*0601

β-Chain

DR1DRB1*0101?104DQ5(1)DQB1*0501?504DPw1DPB1*0101DR15(2)DRB1*1501?505DQ6(1)DQB1*0601?611DPw2DPB1*0202?202DR16(2)DRB1*1601?5DQ2DQB1*0201?203DPw3DPB1*0301DR3DRB1*0301?308DQ3DQB1*0301?306DPw4DPB1*0401?402DR4DRB1*0401?423DQ4DQB1*0401?402DPw5DPB1*0501DR11(5)DRB1*1101?127

DPw6DPB1*0601ListingofHLAclassIIalleles第37頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月MHC高度多態(tài)性的生物學意義？賦予種群適應多變的環(huán)境條件及各種病原體的侵襲，有利于種群的生存和延續(xù)。實現(xiàn)對機體免疫應答的遺傳控制。使MHC成為個體的終身遺傳標志。增加了尋找合適同種器官移植供者的難度。

Why?第38頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

MHC是參與抗原呈遞的重要分子。但MHC對抗原的加工和遞呈過程也不是一個隨機的過程，而是對抗原性多肽具有選擇性。即某一特定型別的MHC分子只能呈遞某一類多肽分子。反過來講，某一特定的抗原多肽只能由一定的MHC分子呈遞，即取決于MHC分子的多肽結(jié)合部位的構(gòu)型。由于MHC分子具有多態(tài)性，同種異體間MHC分子不同，因而對同一抗原多肽，有些個體可以發(fā)生免疫應答，有些則不能。

參與對免疫應答的遺傳控制第39頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月單元型(haplotype)遺傳方式單元型(haplotype)連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，構(gòu)成一個haplotypeHLA的遺傳方式是以一個haplotype作為單位由親代傳給子代的.法醫(yī)親子鑒定第40頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第41頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Question請根據(jù)下列HLA表型結(jié)果,寫出父、母、子各自的HLA的單元型和基因型;

父親:A1,11;B13;W46;CW1,2;

母親:A3,9;B5,7;CW3,4;

子:A1,3;B7;W46;CW1,3;第42頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月連鎖不平衡

基因頻率:在群體調(diào)查中,群體中攜帶某一等位基因的個體數(shù)目與攜帶該基因座各等位基因個體數(shù)目總和的比例.在隨機婚配的群體中,在無新的突變和自然選擇情況下,基因頻率可以代代維持不變.

北歐白人HLA-A1=0.17；B8=0.11第43頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第44頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

在單元型中,若各基因是隨機組合的,那么某個單元型出現(xiàn)的頻率應等于各個組成基因的基因頻率的乘積(理論計算)。理論頻率：A1-B8=0.17×0.11=0.019實測頻率：A1-B8=0.088第45頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

實測結(jié)果與理論計算有差異,說明：連鎖的基因不是隨機組合在一起的,而是某些基因總是較經(jīng)常在一起出現(xiàn),而另一些又較少地在一起出現(xiàn).非隨機組合,意義不明.第46頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Section3MHC分子的分布、結(jié)構(gòu)與功能(MHC-Ⅰ類分子、MHC-Ⅱ類分子)組織分布分子結(jié)構(gòu)功能第47頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月132MHC-encoded-chainof43kDastructureofMHCclassImolecules2m2-microglobulin,12kDa,non-MHCencoded,non-transmembrane,noncovalentlyboundto-chainPeptideantigeninagrooveformedfromapairofa-heliciesonafloorofanti-parallelbstrands

-chainanchoredtothecellmembrane第48頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月MHCI類分子結(jié)構(gòu)示意圖第49頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第50頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第51頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第52頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月21anda-chainof29kDaMHC-encoded,-chainof34kDa21structureofMHCclassIImoleculesaandbchainsanchoredtothecellmembraneNob-2microglobulinPeptideantigeninagrooveformedfromapairofa-heliciesonafloorofanti-parallelbstrands第53頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月MHCII類分子結(jié)構(gòu)示意圖第54頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第55頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第56頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第57頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ類抗原Ⅱ類抗原編碼重鏈由HLAA,B,C座位上的基因編碼，輕鏈由第15號染色體的基因編碼DP,DQ,DR座位分布廣泛存在于所有有核細胞的膜上B細胞,抗原提呈細胞(巨噬細胞、樹突狀細胞，皮膚郎罕細胞）,內(nèi)皮細胞，精子，活化的T細胞結(jié)構(gòu)由一條重鏈和一條輕鏈借非共價鍵聯(lián)結(jié),分區(qū):胞外,胞內(nèi),跨膜由兩條糖基化的多肽鏈α和β構(gòu)成多態(tài)性部位重鏈α1和α2功能區(qū),抗原結(jié)合部位α１與β１功能區(qū)結(jié)合多肽8－10aa13-17aa與CD8分子結(jié)合與CD4分子結(jié)合小結(jié)：分布與結(jié)構(gòu)返回目錄第58頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

FunctionofMHC抗原遞呈參與T細胞MHC限制識別參與對免疫應答的遺傳控制參與T細胞在胸腺的發(fā)育誘導同種異型移植排斥反應

第59頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

抗原遞呈(AntigenPresentation)MHC-Ⅱ類分子：外源性抗原MHC-Ⅰ類分子：內(nèi)源性抗原（CD4＋T細胞）（CD8＋T細胞）第60頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月MHC與抗原肽結(jié)合的特點MHC分子對抗原肽的識別并非呈現(xiàn)一對一關系，而是一類MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽段。各種MHC分子所結(jié)合的抗原肽在氨基酸序列上的特點稱為抗原肽的基序（motif）。與同一類MHC分子結(jié)合的抗原肽，其錨定殘基往往相同或相似。第61頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月錨著殘基(anchorresidue)錨著位(pocket)第62頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月不同HLA等位基因產(chǎn)物以特定的共同基序選擇性地結(jié)合抗原肽

等位基因產(chǎn)物共同基序

123456789A＊0201XLXXXXXXLB＊0702IIB＊2701VVMMAATT第63頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月MHC分子對抗原肽的識別并非呈現(xiàn)一對一關系，而是一類MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽段：一種MHC分子可結(jié)合多種抗原肽，活化多個抗原特異T細胞克隆。不同MHC分子可結(jié)合相同的抗原肽。第64頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月二、MHC限制(MHCRestriction)TCR在識別抗原肽的同時，還需識別與抗原肽結(jié)合的同基因型ＭＨＣ分子，此即ＭＨＣ限制性。CD4＋T細胞的TCR識別抗原肽以及MHC-Ⅱ類分子α1β1區(qū)；同時，CD4＋T細胞表面的CD4分子識別MHC-Ⅱ類分子β2區(qū)。CD8＋T細胞的TCR識別抗原肽以及MHC-Ⅰ類分子α1β1區(qū)；同時，CD8＋T細胞表面的CD8分子識別MHC-Ⅰ類分子α3區(qū)。

第65頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第66頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月MHC-Ⅱ類分子：外源性抗原MHC-Ⅰ類分子：內(nèi)源性抗原（CD4＋T細胞）（CD8＋T細胞）第67頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第68頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月三、參與對免疫應答的遺傳控制MHC是參與抗原呈遞的重要分子。但MHC對抗原的加工和遞呈過程也不是一個隨機的過程，而是對抗原性多肽具有選擇性。即某一特定型別的MHC分子只能呈遞某一類多肽分子。反過來講，某一特定的抗原多肽只能由一定的MHC分子呈遞，即取決于MHC分子的多肽結(jié)合部位的構(gòu)型。由于MHC分子具有多態(tài)性，同種異體間MHC分子不同，因而對同一抗原多肽，有些個體可以發(fā)生免疫應答，有些則不能。

第69頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

四、參與T細胞在胸腺的發(fā)育

第70頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月五、誘導同種異型移植排斥反應MHC是一種同種異型抗原

第71頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月section4

HLA與醫(yī)學實踐HLA與同種異型器官移植HLA與疾病關聯(lián)HLA分子表達異常與疾病的發(fā)生HLA分型在法醫(yī)學中的應用第72頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第73頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月60年代末發(fā)現(xiàn)，91%以上的北美白人強直性脊柱炎患者帶有HLA-B27抗原。結(jié)論：帶有HLA-B27抗原的個體易于發(fā)生強直性脊柱炎。Really?患者B27＋B27－陽性率1591441591%正常人B27＋B27－陽性率420433638688%

正常人中HLA-B27抗原的陽性率為8%。結(jié)論：帶有HLA-B27抗原的個體易于發(fā)生強直性脊柱炎。

HLA-B27抗原與強直性脊柱炎呈陽性關聯(lián)HLA與疾病關聯(lián)第74頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月相對風險(relativerisk,RR)=RR=P+×C－P－×C＋P+：具有某種抗原的病人數(shù)P－：不具有某種抗原的病人數(shù)C+：具有此抗原的對照組人數(shù)C－：不具有此抗原的對照組人數(shù)表示帶有某種抗原的人與無此種抗原的人在患某種疾病的危險性上比值

RR=1，兩者無關聯(lián)RR>4，此病與該抗原有陽性關聯(lián)RR值越大，表示帶此抗原的人患某病的危險性越大RR<1，帶此抗原者對某病有抵抗性(陰性關聯(lián))患者B27＋B27－陽性率1591441591%正常人B27＋B27－陽性率420433638688%第75頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月HLA分子表達異常與疾病的發(fā)生HLA-Ⅰ類分子表達降低與惡性腫瘤

HLA-Ⅱ類分子異常表達與自身免疫病第76頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第77頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月HLA分型在法醫(yī)學中的應用

個體遺傳標志：多態(tài)性親子鑒定：單倍型遺傳第78頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月MHC-Ⅱ類分子：外源性抗原MHC-Ⅰ類分子：內(nèi)源性抗原（CD4＋T細胞）（CD8＋T細胞）第79頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

再見

謝謝!第80頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月LocusPeptideProtein人類HLA復合體中基因和蛋白質(zhì)的對應關系Ageneislocatedinalocus.第81頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月inbredstrain第82頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第83頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第84頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月xx√H2基因來自A其他基因來自B10同類系(Congenicstrain)小鼠:指遺傳背景一致,只是MHC(H-2)不相同的近交系(純系)小鼠.B10.A同類系:遺傳背景為B10,H-2的基因結(jié)構(gòu)為A.第85頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

重組體小鼠(recombinantmice)第86頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月DiscoveryofMHCinmouseinbredstrain(近交系小鼠)(1920)ExperimentsbyGorer(1936)ExperimentsbySnell(1948)Congenicstrain(同類系小鼠)第87頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月inbredstrain第88頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第89頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第90頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第91頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月ExperimentsbyGorer在鑒定inbredstrain小鼠血型抗原時曾發(fā)現(xiàn)4組紅細胞抗原，I，II，III，IV。Q：在一個近交系小鼠的不同個體之間，血型抗原是否相同？其中抗原II只存在于某些品系而不存在于另一些品系小鼠中。第92頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月ExperimentsbySnellMethod:Studythepossibilityoftransferringtumorcellsfromonestraintoanother.Results:

抗原Ⅱ陽性小鼠的腫瘤只在抗原Ⅱ陽性的小鼠體內(nèi)生長,而在抗原Ⅱ陰性小鼠則被排斥.第93頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Conclusion:抗原Ⅱ陽性小鼠的腫瘤細胞上必然存在一種或數(shù)種抗原成分，能夠激活抗原Ⅱ陰性小鼠的免疫系統(tǒng)，并清除該腫瘤細胞。That’sALL?第94頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Questions:這些腫瘤抗原是什么？來源于腫瘤細胞，為腫瘤細胞所特有？還是來源于抗原Ⅱ陽性小鼠，正常細胞上也有？如果這些腫瘤抗原是腫瘤細胞所特有，為何沒有激活抗原Ⅱ陽性小鼠的免疫系統(tǒng)，來清除該腫瘤細胞？第95頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月MoreExperiments:Method:Studythepossibili