多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新

多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新第1頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月1、相關(guān)概念及背景2、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)3、實(shí)驗(yàn)分析4、結(jié)果5、討論6、結(jié)論第2頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月休克的定義已經(jīng)進(jìn)行足量液體治療（至少1000ml晶體液或500ml膠體液,除非CVP>12mmHg或PAWP>14mmHg),MAP<70mmHg或SBP<100mmHg,組織灌注不足的表現(xiàn):意識改變，皮膚發(fā)花，尿量<0.5ml/kg/hr，乳酸>2mmol/L休克是危及生命的臨床綜合征，病死率很高,輸液為一線治療措施，但不足以維持循環(huán)穩(wěn)定常需應(yīng)用腎上腺能藥物,最常用的藥物包括多巴胺和去甲腎上腺素第3頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月背景多巴胺和去甲腎上腺素的藥理作用不同，但這種差異的臨床意義尚不清楚，治療指南和專家推薦意見均將兩種藥物作為休克患者的一線用藥。臨床觀察顯示多巴胺治療組病死率較高?TheSepsisOccurrenceinAcutelyIllPatients

(SOAP)

研究(1058名休克患者)顯示，多巴胺是感染患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

?一項(xiàng)Meta分析僅入選3項(xiàng)研究共62例患者證實(shí)去甲腎上腺素對預(yù)后的有益作用，但缺乏臨床性研究證據(jù)支持觀察性研究結(jié)果。第4頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月研究設(shè)計(jì)1、多中心（比利時(shí)、奧地利和西班牙等8個(gè)ICU）時(shí)間：2003年12月19日至2007年10月6日2、隨機(jī)原則

?實(shí)驗(yàn)人群：根據(jù)參研ICU由電腦進(jìn)行隨機(jī)分層分組

?試驗(yàn)藥物：五位參考數(shù)字放置在密封的不透明信封中，由負(fù)責(zé)配制藥物的人員開封，配制好的藥物采用隨機(jī)分配數(shù)字進(jìn)行標(biāo)記3、盲法原則(三盲)

被觀察者（病人），觀察者（醫(yī)生、護(hù)士），資料整理者不了解治療分組。4、倫理原則得到有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門或所在醫(yī)療單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。第5頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月研究人群入選標(biāo)準(zhǔn)

?年齡≥18歲

?需要升壓藥物治療休克（MAP<70mmHg或SBP<100mmHg）?排除標(biāo)準(zhǔn)

?年齡<18歲

?此次休克后應(yīng)用升壓藥物（多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素或苯腎上腺素）已經(jīng)超過4小時(shí)

?嚴(yán)重心律失常如快速房顫（HR>160bpm）或室速

?腦死亡入選者隨機(jī)分入多巴胺和去甲腎上腺素兩個(gè)研究組，并根據(jù)休克類型分為三個(gè)亞群：低血容量性休克、感染性休克、心源性休克。第6頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月試驗(yàn)藥物設(shè)計(jì)?實(shí)驗(yàn)藥物的應(yīng)用

?藥物劑量根據(jù)不同病人體重進(jìn)行調(diào)整多巴胺：每次增加或減少2μg/kg/min

；去甲腎上腺素：每次增加或減少0.02μg/kg/min

（目標(biāo)血壓由主治醫(yī)生確定

）?若達(dá)到藥物最大劑量（根據(jù)expertrecommendationsandinternationalguidelines

：多巴胺20μg/kg/min

?去甲腎上腺素0.19μg/kg/min)時(shí)仍然低血壓，則加用開放標(biāo)簽（open-label）（非設(shè)盲）去甲腎上腺素?若患者入選時(shí)已經(jīng)應(yīng)用升壓藥物，應(yīng)盡快改為試驗(yàn)用藥

；若已經(jīng)使用多巴胺，且無法停用，可改用開放標(biāo)簽（非設(shè)盲）去甲腎上腺素

,不允許使用開放標(biāo)簽（非設(shè)盲）多巴胺?其他血管活性藥物

?腎上腺素和血管加壓素作為挽救治療

?允許使用強(qiáng)心藥物提高心輸出量第7頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月試驗(yàn)藥物設(shè)計(jì)?藥物的撤除

?首先撤除開放標(biāo)簽（非設(shè)盲）去甲腎上腺素

,然后撤除試驗(yàn)用藥

?若再次出現(xiàn)低血壓，首先應(yīng)用試驗(yàn)用藥，必要時(shí)使用開放標(biāo)簽（非設(shè)盲）去甲腎上腺素?試驗(yàn)藥物療程

?最多28天

?若入選患者轉(zhuǎn)出ICU，并在隨機(jī)分組后28天內(nèi)再次收入ICU，再次應(yīng)用試驗(yàn)藥物

,28天后由主治醫(yī)生決定升壓藥物的應(yīng)用?發(fā)生相關(guān)藥物副作用，可撤離實(shí)驗(yàn)，更換開放標(biāo)簽降壓藥物，并對不良反應(yīng)進(jìn)行治療。第8頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月記錄指標(biāo)與時(shí)間點(diǎn)?記錄指標(biāo)1（前48小時(shí)每6小時(shí)一次，第3-5天每8小時(shí)一次，第6,7,14,21和28天每日一次）

?生命體征

?血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（SBP,DBP,HR,CVP,PAP）

?心輸出量

?動(dòng)脈血及混合靜脈血（或中心靜脈血）血?dú)?/p>

?血管活性藥物劑量

?呼吸支持條件第9頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月記錄指標(biāo)與時(shí)間點(diǎn)?記錄指標(biāo)2（最初7天內(nèi)每日記錄，其后在第14,21和28天記錄）

?生理指標(biāo)

?每日液體平衡

?微生物資料

?抗生素治療

?APACHEII評分

?SOFA評分第10頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月研究指標(biāo)?主要研究指標(biāo)：28天病死率。?次要研究指標(biāo)

：?ICU病死率，住院病死率，6個(gè)月病死率，12個(gè)月病死率

?ICU住院日

?無器官支持治療（升壓藥物，呼吸機(jī)或腎臟替代治療）天數(shù)

?血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定（MAP達(dá)到65mmHg）所需時(shí)間

，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改變

?應(yīng)用多巴酚丁胺或其他強(qiáng)心藥物

?副作用

（心律失常、心肌壞死、皮膚壞死、肢體缺血、繼發(fā)感染等）第11頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月統(tǒng)計(jì)分析?根據(jù)SOAP研究，應(yīng)用多巴胺的患者病死率43%，去甲腎上腺素患者36%

，樣本量預(yù)計(jì)為每組765例

?把握度80%?28天相對病死率降低15%

?雙尾檢驗(yàn)，P<0.05?為減少臨床觀察性研究結(jié)果的誤差，進(jìn)行序貫實(shí)驗(yàn)

?分別在50和100例患者入選后進(jìn)行，此后每入選100例患者再次進(jìn)行中期分析

?終止研究的標(biāo)準(zhǔn)

1、去甲腎上腺素優(yōu)于多巴胺

2、多巴胺優(yōu)于去甲腎上腺素

3、去甲腎上腺素與多巴胺無差異

第12頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月統(tǒng)計(jì)分析?數(shù)據(jù)分析：?原始數(shù)據(jù)評估：卡方檢驗(yàn)（95％可信區(qū)間）

?生存率評估：log-rank檢驗(yàn)

?混雜因素的影響評估（單變量分析P<0.20）：COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型

?預(yù)先確定的亞組分析根據(jù)休克種類：感染性，心源性，低血容量性。

?其他研究指標(biāo)數(shù)據(jù)分析：根據(jù)不同變量選擇卡方檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、致和檢驗(yàn)等。（數(shù)據(jù)分析時(shí)統(tǒng)計(jì)家和研究人員不知道病人的分配療法）第13頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果共入選1679例患者，多巴胺組858例，去甲腎上腺素組821例（圖1）各組患者基本情況無明顯差異

?平均年齡約68歲，男性55-60%?SAPSII評分20，SOFA評分9?非手術(shù)患者65%?部分指標(biāo)存在差異，但無臨床意義

（如HR,PaCO2,SaO2,PaO2/FiO2）

第14頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月?休克種類

?感染性休克62.2%

（肺部感染50.2%

、腹腔感染26.1%

、泌尿系感染8.9%

）

?心源性休克16.7%

?低血容量性休克15.7%?氫化可的松應(yīng)用：多巴胺組40.1%（n=344）vs去甲腎上腺素組39.7%（n=326）?rhAPC：多巴胺組18.8%（n=102）vs.去甲腎上腺素組19.1%（n=96）

?混雜因素的影響評估：COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型——theAPACHEIIscore,sex,andotherrelevantvariablesyieldedsimilarresults）第15頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月第16頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月

第17頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月1、兩組患者M(jìn)AP相似,去甲腎上腺素組12-24小時(shí)MAP稍高

第18頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月2、兩組患者試驗(yàn)藥物劑量相似

第19頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月3、開放標(biāo)簽使用率開放標(biāo)簽（非設(shè)盲）去甲腎上腺素?多巴胺組更多患者使用（26%vs.20%,p<0.001）?兩組患者使用劑量相似?開放標(biāo)簽（非設(shè)盲）腎上腺素和血管加壓素使用比例相似?開放標(biāo)簽（非設(shè)盲）多巴酚丁胺?去甲腎上腺素組更多患者使用?隨機(jī)分組12小時(shí)后多巴胺組患者劑量更大第20頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月4、?血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定所需時(shí)間相似（6.3±5.6hvs.6.0±4.9h,p=0.35）5、?兩組間輸液總量沒有差異

?多巴胺組患者第一天輸液量較多?多巴胺組患者第一個(gè)24小時(shí)尿量較多6、隨機(jī)分組36小時(shí)后多巴胺組患者心率加快更明顯；ID、CVP、SvO2、乳酸水平相似。第21頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月7、預(yù)后28天病死率、ICU病死率（1679）、住院病死率（1656patients(98.6%)）、6個(gè)月病死率（1443patients(85.9%)）和12個(gè)月病死率（1036patients(61.7%)）無差異第22頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月8、其他預(yù)后指標(biāo)：?無需住ICU天數(shù)及無需器官功能支持天數(shù)無差異?死因分布無差異?去甲腎上腺素組無需試驗(yàn)藥物天數(shù)更多，無需開放標(biāo)簽升壓藥物天數(shù)更多；?不良反應(yīng)多巴胺組心律失常更多：以房顫為主，更多患者因嚴(yán)重心律失常停用試驗(yàn)藥物（6.1%

vs.1.6%,p<0.001）第23頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月亞組分析三個(gè)亞組間療效無顯著差異?心源性休克組：多巴胺治療28天病死率稍高

第24頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)論多巴胺和去甲腎上腺素組病死率相似多巴胺治療的安全性較差

1、更多心律失常2、心源性休克患者病死率更高第25頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月討論1、本研究與臨床情況較為接近28天病死率接近50%

，排除標(biāo)準(zhǔn)很少

，與既往臨床觀察結(jié)果相似?試驗(yàn)設(shè)計(jì)保證最大限度使用試驗(yàn)藥物

:入選已經(jīng)使用開放標(biāo)簽升壓藥物不超過4小時(shí)患者

,脫離血管活性藥物時(shí)最后停用試驗(yàn)藥物

,再次需要使用升壓藥物時(shí)首先使用試驗(yàn)藥物。第26頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月討論心源性休克患者多巴胺治療病死率升高?多巴胺增加心輸出量的作用更明顯病死率增加的原因不清：心率加快引起缺血事件？對ACCA-AHA（AmericanCollegeofCardiology–AmericanHeartAssociation）的現(xiàn)行指南提出質(zhì)疑：指南推薦對于急性心梗導(dǎo)致低血壓患者將多巴胺作為一線升壓藥物第27頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月?α受體（皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管）收縮反應(yīng)：增加血管阻力

，降低局部血流。

?β受體：

?β1（心臟）興奮作用：加強(qiáng)心肌收縮力，加快心率和傳導(dǎo)心排出量增加

?β２（骨骼肌血管，支氣管、胃腸道平滑?。┦鎻堊饔?。?多巴胺能受體（腎臟、腸系膜、冠狀血管）舒張作用

：增加內(nèi)臟和腎臟灌注，減輕肺水腫

。多巴胺和去甲腎上腺素的藥理作用不同第28頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺的藥理作用小劑量時(shí)（每分鐘按體重0.5－2ug/㎏），主要作用于多巴胺受體，使腎及腸系膜血管擴(kuò)張，腎血流量及腎小球?yàn)V過率增加，尿量及鈉排泄量增加；小到中等劑量（每分鐘按體重2－10ug/㎏），能直接激動(dòng)β1受體及間接促使去甲腎上腺素自儲藏部位釋放，對心肌產(chǎn)生正性應(yīng)力作用，使心肌收縮力及心搏量增加，最終使心排血量增加、收縮壓升高、脈壓可能增大，舒張壓無變化或有輕度升高，外周總阻力常無改變，冠脈血流及耗氧改善；第29頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺的藥理作用大劑量時(shí)（每分鐘按體重大于10ug/㎏），激動(dòng)α受體，導(dǎo)致周圍血管阻力增加，腎血管收縮，腎血流量及尿量反而減少。由于心排血量及周圍血管阻力增加，致使收縮壓及舒張壓均增高。第30頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺的特點(diǎn)特點(diǎn)在于：

1.不同劑量對于不同受體作用，作用靈活多變

2.小劑量時(shí)具有內(nèi)臟保護(hù)作用，甚至有了小劑量或稱為“腎臟劑量”DA（LDD）（1-5ug.kg-1.min-1）的專業(yè)術(shù)語因此，深受大家喜愛，應(yīng)用廣泛第31頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月第六版的藥理書：

在低濃度時(shí)作用于D1受體，舒張腎血管，使腎血流量增加，腎小球的濾過率也增加。同時(shí)多巴胺具有排鈉利尿作用----可與利尿藥合并用于急性腎衰竭第六版外科學(xué)，描述如下：去甲跟多巴酚聯(lián)合應(yīng)用是治療感染性休克最理想的血管活性藥物，多巴胺對腎保護(hù)的內(nèi)容已經(jīng)沒有了八年制內(nèi)科學(xué)第一版P621：小劑量多巴胺并不促進(jìn)腎功能恢復(fù)，而且會(huì)增加心率失常、心肌缺血、腸缺血的危險(xiǎn)，臨床上已不推薦使用。第32頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺和去甲腎上腺素的藥理作用不同

NA——α受體激動(dòng)劑

外周血管（皮膚、粘膜、腎臟）：收縮明顯，減少；血管

冠狀動(dòng)脈：擴(kuò)張，血流增加血壓：明顯升高心臟：加強(qiáng)心肌收縮力，加快心率和傳導(dǎo)，心排出量增加（作用較弱）

第33頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月討論?既往多巴胺和去甲腎上腺素的對照研究1、小樣本臨床觀察提示多巴胺對于感染性休克患者有害2、Povoa報(bào)告多巴胺治療組患者病死率較低3、本研究入選超過1000例感染性休克患者

：多巴胺和去甲腎上腺素治療預(yù)后無差異第34頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月討論本研究的局限性?入選患者存在不同程度的容量缺乏，難以確定統(tǒng)一的治療目標(biāo)

；標(biāo)準(zhǔn)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測在確定治療目標(biāo)方面存在局限性；液體復(fù)蘇的種類和容量影響預(yù)后。多巴胺升壓作用較去甲腎上腺素弱：使用大致等效劑量（對于體循環(huán)動(dòng)脈壓言）；開放標(biāo)簽去甲腎上腺素應(yīng)用僅有極少差異；多數(shù)因頑固性心律失常無法控制停用試驗(yàn)藥物改為開放標(biāo)簽去甲腎上腺素。開放標(biāo)簽去甲腎上腺素和開放標(biāo)簽?zāi)I上腺素或血管加壓素的使用劑量相似。使用序貫設(shè)計(jì)旨在療效超過預(yù)期時(shí)早期終止試驗(yàn)，但最終在入選患者數(shù)超過預(yù)期樣本量后試驗(yàn)終止

。第35頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月總結(jié)本研究為多中心、隨機(jī)、設(shè)盲臨床試驗(yàn)?目的：對比多巴胺和去甲腎上腺素作為一線升壓藥物治療休克?試驗(yàn)設(shè)計(jì)：?1679例休克患者隨機(jī)分為多巴胺組（858例）和去甲腎上腺素組（821例）

?休克類型依次為感染性休克（62.2%），心源性休克（16.7%）和低血容量性休克（15.7%）

?預(yù)后指標(biāo)1、主要：28天病死率

2、次要：不良反應(yīng)和無器官支持治療天數(shù)?結(jié)論：兩組患者基本情況相似

1、28天病死率無差異

2、多巴胺組心律失常發(fā)生更多（24.1%vs.12.4%,p<0.001）

3、心源性休克患者中，多巴胺組病死率更高（p=0.03）?對于心源性休克患者將多巴胺作為一線升壓藥物提出質(zhì)疑第36頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月休克為內(nèi)科急診

以低血壓和組織灌注不足為特點(diǎn)導(dǎo)致不可逆細(xì)胞損傷和死亡

休克原因多種多樣心室功能不全

低血容量

炎癥反應(yīng)對血管的影響

治療包括擴(kuò)容，升壓藥物和病因治療應(yīng)當(dāng)選擇何種升壓藥物？

第37頁，課件共43頁，創(chuàng)