子癇前期與全身炎癥反應(yīng)

子癇前期與全身炎癥反應(yīng)第1頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容提要子癇前期的特點(diǎn)母胎免疫——父系特異免疫子癇前期的兩階段學(xué)說(shuō)母胎界面1母胎界面2假說(shuō)：全身炎癥反應(yīng)兩個(gè)推論第2頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月特點(diǎn)一:一類疾病妊娠高血壓疾病是一類疾病共性：高血壓蛋白尿個(gè)性妊娠期高血壓子癇前期HELLP綜合征原發(fā)性高血壓第3頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月特點(diǎn)二:病情復(fù)雜子癇前期病因不明病情復(fù)雜：很難用一個(gè)指標(biāo)來(lái)評(píng)估病情診斷困難：病情進(jìn)展緩急不一治療方法有限第4頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月特點(diǎn)三:治療是雙刃劍在治療過(guò)程中稍有不慎，導(dǎo)致醫(yī)源性損傷。解痙：硫酸鎂中毒降壓：血壓驟降導(dǎo)致胎兒死亡擴(kuò)容：易導(dǎo)致心衰終止妊娠：醫(yī)源性早產(chǎn)期待治療：我們究竟要期待到何時(shí)？第5頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、母胎的免疫適應(yīng)妊娠的過(guò)程：半同種移植的免疫耐受過(guò)程。胎兒是一個(gè)半同種抗原父系特異的免疫反應(yīng)孕婦的免疫獲得成功的妊娠流產(chǎn)伴侶的精液暴露第6頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月子癇前期—免疫不耐受例子1（經(jīng)典）經(jīng)產(chǎn)婦子癇前期的發(fā)病率降低，改變伴侶后妊娠，子癇前期發(fā)病率升高。例子2如果兩次妊娠的間隔時(shí)間足夠長(zhǎng)，改變伴侶的效應(yīng)不明顯。時(shí)間間隔也是一個(gè)影響因素推測(cè)：母體對(duì)胎兒的免疫學(xué)習(xí)過(guò)程不局限于第一次妊娠，可能在受孕前……第7頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月母胎免疫例子3第一次性交到受孕的時(shí)間越短，子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)越高。結(jié)論：精液或精漿也是一個(gè)高危因素例子4：其他？輔助生殖技術(shù)捐精捐卵胚胎移植第8頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月妊娠前啟動(dòng)的孕婦免疫子癇前期風(fēng)險(xiǎn)初次妊娠妊娠前的同房時(shí)間短升高經(jīng)產(chǎn)婦改變伴侶升高流產(chǎn)史前次妊娠過(guò)短可能升高性交障礙精液暴露的時(shí)間過(guò)短可能升高單精子穿刺缺乏精液的免疫暴露可能升高捐精缺乏精液的暴露可能升高捐卵外來(lái)胎兒可能升高第9頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)論母胎的免疫耐受胎兒的一半遺傳物質(zhì)來(lái)自于父親。因此，母胎免疫的實(shí)質(zhì)是父系特異的免疫（Patnerspecificity）。第10頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三、子癇前期的兩階段學(xué)說(shuō)第一階段妊娠前半部分第二階段妊娠后半部分孕婦內(nèi)皮細(xì)胞損傷孕婦全身炎癥反應(yīng)子癇前期的臨床表現(xiàn)胎盤形成障礙胎盤氧化應(yīng)激sFlt-1合體滋養(yǎng)細(xì)胞碎片/其他因子母胎界面1母胎界面2第11頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月妊娠過(guò)程中兩個(gè)免疫界面界面1界面2時(shí)間妊娠前半部分（<20w）妊娠后半部分（>20w）部位絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞絨毛和絨毛間隙細(xì)胞單核的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞多核的合體滋養(yǎng)細(xì)胞第12頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月母體界面1妊娠8-10周，胎盤形成過(guò)程細(xì)胞外滋養(yǎng)細(xì)胞向螺旋動(dòng)脈浸潤(rùn)絨毛形成形成絨毛間隙建立絨毛外母體循環(huán)組織相容性抗原（MHC）在維持母胎免疫耐受第13頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞外滋養(yǎng)細(xì)—MHC表達(dá)絕大部分體細(xì)胞：表達(dá)HLA-A、-B、-C、-E絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞：表達(dá)HLA-C、-E、-G合體滋養(yǎng)細(xì)胞：不表達(dá)任何抗原第14頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EVT—HLA體細(xì)胞表達(dá)-A、-B、-C、-D。有很強(qiáng)的多態(tài)性-區(qū)別于其他個(gè)體細(xì)胞外滋養(yǎng)細(xì)胞（EVT）HLA-C：多態(tài)性，父系來(lái)源的標(biāo)志HLA-E：自身標(biāo)識(shí)，結(jié)合NK細(xì)胞的特殊抑制受體缺乏HLA-E，自身細(xì)胞被當(dāng)作腫瘤細(xì)胞HLA-G：僅在胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)。滋養(yǎng)細(xì)胞的免疫特異性與免疫逃逸有關(guān)合體滋養(yǎng)細(xì)胞沒(méi)有MHC的抗原性。因此母胎免疫識(shí)別僅發(fā)生在妊娠早期的界面1。第15頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月蛻膜的NK—母體的免疫應(yīng)答蛻膜是免疫組織蛻膜上有大量的白細(xì)胞浸潤(rùn)75%為NK細(xì)胞子宮NK細(xì)胞（uNK）不同于循環(huán)中的NK激活的NK細(xì)胞多細(xì)胞毒性少分泌細(xì)胞因子+血管生成因子促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)第16頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月NK—EVT的免疫應(yīng)答HLA-C受體：KIRNK細(xì)胞的KIR（killerimmunoglobulin-likereceptor）HLA-C的多態(tài)性代表父系的特征，被uNK細(xì)胞識(shí)別HLA-G受體：LIR-1、LIR-2LIR（leukocyteimmunoglobulin-likereceptor）（單核細(xì)胞、NK、T細(xì)胞）免疫耐受第17頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月HLA-C/KIR的多態(tài)性HLA-C多態(tài)性核型：>100種分為C1、C2兩類，C2更易與KIR結(jié)合KIR多態(tài)性核型:17種單倍體有A和B兩種。核型：AA、AB、BBAA型—KIR沒(méi)有活性BB型—KIR的活性強(qiáng)第18頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月HLA-C/KIR的病理情況子癇前期HLA-C（C2）—KIR（BB）充分的胎盤形成，不易發(fā)生子癇前期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)HLA-C（C2）—KIR（AA）不能夠形成胎盤父系特異性免疫父系特異抗原HLA-C第一次妊娠后產(chǎn)生免疫記憶再次妊娠出現(xiàn)免疫適應(yīng)性改變第19頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月界面2：合體滋養(yǎng)細(xì)胞第20頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子細(xì)胞因子：與免疫有關(guān)，也可以在非免疫細(xì)胞中分泌。趨化因子：IL-8，刺激和吸引炎癥細(xì)胞。脂肪因子（adipokine）經(jīng)典：leptin、resistin,adiponectin。急性期的因子有PAI-1，angiotenxinogen。血管生成因子：VEGF、PIGF，sFLT-1，Eng第21頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TH1/TH2平衡第22頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TH17/Treg平衡第23頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月血管生成/抗血管生成平衡合體滋養(yǎng)細(xì)胞血管生成因子：VEGF、PIGF抗血管生成因子：sFlt-1(VEGFR1)、Eng子癇前期（滋養(yǎng)細(xì)胞缺氧狀態(tài)）VEGF↑

+sFlt-1↑→總VEGF↑andfreeVEGF↓第24頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月四、全身炎癥反應(yīng)多種成分參與炎癥細(xì)胞（顆粒細(xì)胞、巨細(xì)胞、NK細(xì)胞….)內(nèi)皮細(xì)胞、凝血系統(tǒng)、肝臟、脂肪組織多細(xì)胞、多器官、多系統(tǒng)損傷凝血功能血管內(nèi)皮損傷不同的形式：體溫升高、炎癥、氧化應(yīng)激、損傷NF-kB（nuclearfactor）幾乎在所有細(xì)胞中表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，是很多炎癥反以的核心。啟動(dòng)超過(guò)400多種基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)被很多刺激因子激活，包括炎癥、氧化應(yīng)激等激活第25頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)皮細(xì)胞損傷是炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)之一子癇前期—彌漫性的血管內(nèi)皮細(xì)胞的損失內(nèi)皮細(xì)胞損傷——通過(guò)黏附分子—限制、固定遷移的白細(xì)胞——全身的炎癥反應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能是全身炎癥反應(yīng)的一個(gè)環(huán)節(jié)第26頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月妊娠是一個(gè)全身的炎癥反應(yīng)在月經(jīng)周期的黃體期就開(kāi)始一個(gè)全身的炎癥反應(yīng)。妊娠后，這個(gè)過(guò)程得到加強(qiáng)。整個(gè)妊娠過(guò)程是一個(gè)慢性的炎癥反應(yīng)過(guò)程，直到妊娠晚期，炎癥反應(yīng)也到達(dá)高潮。依據(jù)CRP升高白細(xì)胞增多癥白細(xì)胞激活補(bǔ)體激活血小板激活內(nèi)皮細(xì)胞火活性增加細(xì)胞因子（IL-6、TNF-a）增加第27頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月子癇前期與全身炎癥反應(yīng)子癇前期是正常妊娠的炎癥反應(yīng)的失代償白細(xì)胞增多白細(xì)胞活性增加補(bǔ)體活性增加血小板活性增加內(nèi)皮細(xì)胞活性增加炎性細(xì)胞因子增加（TNF-a、IL-6、IL-8）子癇前期是TH1/TH2平衡失調(diào)，IL-2、IFNG增加第28頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月子癇前期的免疫理論妊娠過(guò)程就是一個(gè)全身的炎癥反應(yīng)過(guò)程，直到妊娠晚期達(dá)到頂峰。炎癥系統(tǒng)是十分復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)任何一個(gè)途徑超過(guò)閾值，或人為的改變閾值，導(dǎo)致孕婦一個(gè)或多個(gè)孕婦系統(tǒng)失代償，即發(fā)生子癇前期。第29頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月推論1子癇前期臨床表現(xiàn)復(fù)雜無(wú)法統(tǒng)一分類診斷困難病理改變?nèi)狈μ卣餍赃M(jìn)一步推測(cè)無(wú)法用統(tǒng)一黨方法預(yù)測(cè)無(wú)法用基因多態(tài)性分析沒(méi)有單一、有效的治療方法第30頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月推論2：孕婦的高危因素代謝綜合癥肥胖糖尿病慢