神經生長因子在神經系統(tǒng)疾病中的應用

神經生長因子

在神經系統(tǒng)疾病中的應用華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院神經科李紅戈

概述（1）神經生長因子的發(fā)現(xiàn)1953：Ritalevi-Montalcini(意大利)首先發(fā)現(xiàn)小鼠肉瘤的提取物中具有刺激胚胎神經生長的效應。1960：StanleyCohen(美國)純化NGF蛋白。1970：StanleyCohen從小鼠頜下腺提純NGF，證明為復合蛋白。1986：獲TheNobelPrize（生理學和醫(yī)學）。臨床前研究和臨床試用階段–幾十年1990:系統(tǒng)規(guī)范臨床試驗,申報產品生產。國內外幾乎同步。2001:我國SDA首次以一類新藥批準。2002：武漢海特生物：金路捷4500AU正式產業(yè)化生產并應用于臨床。概述（2）神經營養(yǎng)因子分類NGF基因(TrK)家族：腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、神經營養(yǎng)素－3,4,5（NT-3,4,5）非NGF家族：睫狀神經營養(yǎng)因子（CNTF）、膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子（GDNF）、視網(wǎng)膜神經節(jié)源神經營養(yǎng)因子（CNTF）非神經系統(tǒng)多肽因子：纖維母細胞生長因子(FGF)、胰島素樣生長因子（IGF)類神經營養(yǎng)因子營養(yǎng)因子靶神經細胞相應疾病NGF膽堿能神經元脊髓神經元交感神經元Alzheimer病周圍神經病自主神經系疾患BDNF運動神經節(jié)多巴胺神經元ALSPDNT－4/5脊髓神經節(jié)紋狀體相應疾病舞蹈病NT-3小腦purkinje細胞脊髓小腦共濟失調CNTF運動神經元ALSGDNF運動神經元多巴胺神經元ALSPDIGF-1運動神經元ALS1.NGF受體為跨膜糖蛋白。2.NGF受體的分類：依其糖蛋白與凝集素結合力的大小分為：①低親和力NGF受體（LNGFR）②高親和力NGF受體（HNGFR）:NGF與HNGFR能活化內源性激酶，以啟動NGF的生物效應。(跨膜酪氨酸激酶-gp140trk組成,是原癌基因trk的產物)。③HNGFR可能是p75LNGFR和gp140trk組合而發(fā)揮作用.概述（4）NGF受體3.NGF受體的分布：所有神經細胞非神經細胞：雪旺氏細胞、淋巴濾泡樹突細胞狀、肌上皮細胞、血管外膜、口腔粘膜和毛發(fā)濾泡的基底上皮細胞、人B細胞和T細胞。4.NGF的來源：多數(shù)細胞（包括腫瘤）體外培養(yǎng)都能產生NGF。CNS可合成NGF。神經的靶器官（如肌肉，腺體等）;膠質細胞和雪旺氏細胞。(一)對神經細胞的生物效應:1.對發(fā)育中的未成熟的或再生的CNS和周圍神經的發(fā)育、生長、成熟和修復起營養(yǎng)作用。2.對成熟的神經細胞的作用:對正常神經細胞起營養(yǎng)因子作用。對損傷的神經起保護和修復作用。3．腦內存有不成熟的progenitorcells,NGF能誘導其生長成為成熟的神經元.概述（5）NGF的生物效應(二)對非神經細胞的生物效應:促進新生血管的形成促進神經病損后的肌梭的細胞分化對組織修復的直接作用:皮膚和肺的fibroblasts的修復.內分泌和免疫系統(tǒng)的作用增強生育能力抗腫瘤效應(使不成熟的細胞成熟)NGF靶細胞膜受體的作用:與突觸末梢的高親和力受體結合,誘發(fā)多種特異性效應。2.兩個途徑:①只需NGF與膜受體結合即可觸發(fā)其生物效應。②自末梢逆向軸漿轉運到神經元后,與細胞核受體結合才發(fā)生效應。3.使內源性cAMP增多,增強細胞間以及細胞與支持物間的粘著力;提高酶活性;促進神經生長。4.其他:激活cGMP

磷酸二酯酶,促進微絲的表達,增加蛋白激酶等。概述（5）NGF的作用機制NGF的臨床應用NGF的臨床應用定位NGF是神經保護劑,神經營養(yǎng)劑和神經再生劑NGF的保護和修復作用不只對發(fā)育中的神經元有效,對成熟和老年的神經元亦有效.NGF的保護和修復作用不只對神經元有作用,對神經膠質,以及非神經細胞和組織亦有效.NGF不是針對某一神經系統(tǒng)疾病特有的病因或發(fā)病機制的治療藥物。開發(fā)和申報生產此類藥物時,必須選擇一兩種疾病作為適應癥進行臨床試驗,以證實其有效性和安全性。所以臨床應用不應局限于臨床試驗選用的“適應癥”。但應用時應對其療效和安全性進行規(guī)范的再評價。NGF的臨床應用:主要為神經系統(tǒng)病損(不論性質)造成的神經元不完全損傷的疾病,以及神經系統(tǒng)發(fā)育障礙疾患。

神經系統(tǒng)發(fā)育障礙

進行性全腦發(fā)育障礙自限性局限性大腦發(fā)育障礙:良性兒童癲癇熱驚厥,良性嬰兒癲癇。自限性局限性基底節(jié)發(fā)育障礙神經系統(tǒng)變性疾?。òV呆）阿爾茨海默病其他神經變性性癡呆額顳癡呆和Lewy體癡呆。血管性癡呆選擇早期輕度認知功能障礙患者

(非選擇性)影響中隔核膽堿能神經元。通過第二信使誘導膽堿乙?；D移酶生成。和加蘭他敏合用能阻止轉基因鼠AD模型發(fā)病。增加膽堿神經元的存活。對軸突末端區(qū)重塑,使軸突密度增加。AlzheimerDisease

NGF治療AD的給藥途徑:A.鼻內給藥

B.腦內置入聚合體小球目前AD的治療只限于遞質(Ach)替代治療.而阻止和緩解疾病進展的藥物中,NGF占有重要的地位。其它神經系統(tǒng)變性疾病Parkinson’sdiseaseHuntington病ALSShy-Drager

綜合征脊髓小腦變性腦血管疾病腦梗塞腦出血保護半暗帶和再灌注損傷促進神經功能障礙的修復創(chuàng)傷

顱腦外傷:腦挫裂傷,閉合性損傷,如彌漫性軸索損傷。脊髓損傷周圍神經損傷周圍神經病糖尿病周圍神經病中毒性周圍神經病:環(huán)境,職業(yè)中毒和藥物中毒(腫瘤的化療和AIDS病的抗逆轉錄病毒制劑).外傷性周圍神經病:手術后應用.嵌頓或壓迫:如腕管綜合征,Saturdaynightpalsy,拐杖或手術壓迫.Bell麻痹:防止后遺癥:攣縮、陣發(fā)性肌陣攣、聯(lián)帶運動

(眨眼時嘴唇肌肉輕抽搐以及進食時流淚).顱神經痛視神經炎,酒精-煙草性弱視,視神經萎縮，青光眼.神經痛及其綜合征NGF在神經源性疼痛的作用機制:A.鞘內注射神經營養(yǎng)因子（如NGF）可預防A纖維的脊髓內芽生。B.減輕神經的外周末梢過敏痛性糖尿病周圍神經病,帶狀皰疹后神經痛,中發(fā)后丘腦痛,痛性MS,殘肢痛和患肢痛,以及肌纖維痛和肌筋膜痛綜合征復雜性區(qū)域性疼痛綜合征

I型:反射性交感神經營養(yǎng)不良

II型：灼性神經痛神經痛性肌營養(yǎng)不良(臂叢神經炎)神經系統(tǒng)自身免疫疾病

MS,急性散播性腦脊髓炎。GBS:Fisher綜合征,軸突型等變異型,慢性復發(fā)性GBS。重癥肌無力。其他:急性和亞急性全植物神經不全,Sjogren

綜合征，Adie瞳孔，僵人綜合征。神經中毒綜合征

職業(yè)和環(huán)境中毒

醫(yī)源性中毒：藥物（化療）、放療抗癌藥周圍神經病卡鉑、順鉑，奧沙利鉑、阿糖胞苷，docetaxel,依托鉑苷氟達拉濱，paclitaxel,丙卡巴胺，舒拉明，長春新堿/長春堿，長春瑞濱顱神經病卡莫司汀,順鉑,5-氟尿嘧啶,異環(huán)磷酰胺,長春新堿植物神經病順鉑,paclitaxel,丙卡巴肼,長春新堿/長春堿,長春瑞濱腦病門冬酰胺酶,白消安,卡莫司汀,順鉑,阿糖胞苷,5-FU,氟達拉濱,異環(huán)磷酰胺,甲基蝶呤,丙卡巴肼小腦綜合癥阿糖胞苷,5-氟尿嘧啶,丙卡巴肼急性脊髓病阿糖胞苷,甲基蝶呤,塞替派正確使用和評價NGFNGF是神經保護劑,神經營養(yǎng)劑和神經再生劑可減緩疾病的進展,恢復可再生神經組織功能。NGF不能替代病因治療，應同時應用。NGF不能代替其他的癥狀治療，

應同時應用。NGF對神經源性疼痛有效,其疼痛不良反應可自然或于停藥后消失。NGF不排除和其他營養(yǎng)因子或其他種類的促神經發(fā)育和再生的藥物合用,因不同的營養(yǎng)因子的主要靶神經元不同。NGF能通過血腦屏障(BBB),對CNS疾病有效:動物試驗證實:外源性NGF可通過大鼠的BBB,主要分布于基底前腦、小腦、

齒狀核、額葉前部皮質、海馬和嗅球、以及腦室周圍。CNS存在旁路BBB，可通過胞吞轉運作用，經內皮細胞和腦室脈絡叢轉運。疾病本身和應激狀態(tài)會增加對大分子的通透性。NGF對已完全死亡的神經元（胞體）不能發(fā)揮作用，除非移植和干細胞植入。NGF對周圍神經系統(tǒng)疾病的作用更好NGF應早期、較大劑量應用;后期應用同樣有效。NGF應較長時期應用。NGF對病因明確的病種效果最好(如中毒),其次為發(fā)病機制能得以糾正的病種(如糖尿病性神經病),對病因和發(fā)病機制不明確也無治療手段的疾病,效果較差。NGF給藥途徑的開發(fā):目前有皮下,肌肉,靜脈,腦室,局部外用給藥.