2020支氣管哮喘防治指南(全文)

2020支氣管哮喘防治指南（全文）摘要支氣管哮喘（哮喘）是一種常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，臨床研究結(jié)果表明，哮喘的規(guī)范化診斷和治療，特別是實(shí)施有效的管理，對(duì)于提高哮喘的控制水平，改善患者生活質(zhì)量具有重要作用。支氣管哮喘防治指（2020年版）是在我國(guó)既往哮喘防治指南的基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，由我國(guó)哮喘學(xué)組數(shù)十位專家集體討論而重新修訂。本指南旨在為提高我國(guó)醫(yī)務(wù)人員對(duì)哮喘規(guī)范化診治的認(rèn)識(shí)和水平，提供指導(dǎo)性文件。支氣管哮喘（哮喘）是常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，近年來(lái)其患病率在全球范圍內(nèi)有逐年增加的趨勢(shì)。臨床研究和實(shí)踐結(jié)果表明，哮喘的規(guī)范化診斷和治療，特別是實(shí)施有效的管理，對(duì)于提高哮喘的控制水平，改善患者生活質(zhì)量具有重要作用。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組于20032008和2016年三次修訂了我國(guó)的“支氣管哮喘防治指南”，作為指導(dǎo)性文件對(duì)于推動(dòng)我國(guó)的哮喘防治工作發(fā)揮了積極的作用［1,2,3］。支氣管哮喘防治指（2020年版是在我國(guó)既往哮喘防治指南基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，由我國(guó)哮喘學(xué)組數(shù)十位專家集體討論而重新修訂。本指南旨在為提高我國(guó)醫(yī)務(wù)人員對(duì)哮喘規(guī)范化診治的認(rèn)識(shí)和水平，提供指導(dǎo)性文件。一、哮喘的定義哮喘是由多種細(xì)胞以及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽等癥狀，同時(shí)伴有氣道高反應(yīng)性和可變的氣流受限隨著病程延長(zhǎng)可導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)改變，即氣道重塑。哮喘是一種異質(zhì)性疾病，具有不同的臨床表型。二、流行病學(xué)（一）哮喘的患病率根據(jù)2015年全球疾病負(fù)擔(dān)研究［GlobalBurdenofDiseas（GBD）Study］結(jié)果顯示，采用標(biāo)準(zhǔn)哮喘問(wèn)卷（哮喘定義為受調(diào)查者自報(bào)曾被醫(yī)生診斷為哮喘，或調(diào)查前12個(gè)月有喘息癥狀）進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，全球哮喘患者達(dá)3.58億，患病率較1990年增加了12.6%［4］。亞洲的成人哮喘患病率為0.7%~11.9%（平均不超過(guò)5%），近年來(lái)哮喘平均患病率也呈上升趨勢(shì)［5］。在中國(guó)，由于流行病學(xué)調(diào)查采用的抽樣方法以及對(duì)哮喘的定義差異，不同的調(diào)查得出的結(jié)果差異較大。例如，2010—2011年在我國(guó)7個(gè)行政區(qū)8個(gè)省市進(jìn)行的“全國(guó)支氣管哮喘患病情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素流行病學(xué)調(diào)查”（ChinaAsthmaandRiskfactorsEpidemiologicinvestigationstudy，CARE研究），采用多級(jí)隨機(jī)整群抽樣入戶問(wèn)卷調(diào)查，共調(diào)查了164215名14歲以上人群。哮喘的診斷是基于病史、完整的醫(yī)療記錄，包括過(guò)去的1年中有哮喘癥狀或哮喘藥物治療歷史。不典型或通過(guò)篩查問(wèn)卷提示為疑似診斷者，由流調(diào)負(fù)責(zé)單位進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗(yàn)、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)、峰流速變異率測(cè)定，并進(jìn)行誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查和（或）呼出氣一氧化氮檢測(cè)明確診斷。結(jié)果顯示，我國(guó)14歲以上人群醫(yī)生診斷的哮喘患病率為1.24%，新診斷的哮喘患者占26%。吸煙、非母乳喂養(yǎng)、肥胖、寵物飼養(yǎng)、一級(jí)親屬患有哮喘、過(guò)敏性鼻炎、花粉癥以及本人患有過(guò)敏性鼻炎、濕疹均為哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素［6］。2012—2015年，在中國(guó)10個(gè)省市進(jìn)行的“中國(guó)肺健康研究”［ChinaPulmonaryHealth（CPH）study］，依據(jù)2010年的全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)，采用多階段分層抽樣方法，在160個(gè)城鄉(xiāng)調(diào)查點(diǎn)，采用曾被GBD等研究用于大型的流行病學(xué)調(diào)查時(shí)的歐洲社區(qū)呼吸健康調(diào)查的哮喘問(wèn)卷。哮喘診斷的定義是：受調(diào)查者自我報(bào)告曾被醫(yī)生診斷為哮喘，或過(guò)去一年曾有過(guò)喘息癥狀。該研究共納入57779名20歲及以上受調(diào)查者，其中50991名完成了哮喘調(diào)查問(wèn)卷，并有吸入支氣管舒張劑后質(zhì)控合格的肺功能檢測(cè)結(jié)果，該調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó)20歲及以上人群的哮喘患病率為4.2%，其中26.2%的哮喘患者已經(jīng)存在氣流受限（吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<0.7［7］。按照2015年的全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)推算，我國(guó)20歲以上人群應(yīng)該有4570萬(wàn)哮喘患者［7］。（二）哮喘的控制現(xiàn)狀哮喘全球防治創(chuàng)議（globalinitiativeforasthma，GINA）自2006年提出“哮喘控制”的概念后，2014年又強(qiáng)調(diào)哮喘的治療目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)“哮喘的總體控制”，既要達(dá)到當(dāng)前癥狀控制又要降低未來(lái)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，2019年再次提出這一治療目標(biāo)［8］。哮喘的總體控制概念經(jīng)過(guò)多年推廣，哮喘的控制現(xiàn)狀雖然有進(jìn)步，但仍不夠理想2012年一項(xiàng)研究對(duì)歐洲11個(gè)國(guó)家18~50歲的8000例哮喘患者做了問(wèn)卷調(diào)查按照GINA擬定的控制、部分控制和未控制標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示有20.1%的哮喘患者達(dá)到控制，34.8%的哮喘患者達(dá)到部分控制，45.1%的哮喘患者未控制，其中在過(guò)去的12個(gè)月中有44.0%的哮喘患者曾口服激素治療，23.9%的患者因哮喘發(fā)作急診就醫(yī)，11.7%的患者曾因哮喘發(fā)作住院治療［9］。2008年在中國(guó)大陸10個(gè)一線城市的三甲醫(yī)院呼吸?？崎T診進(jìn)行的哮喘患者控制現(xiàn)狀的調(diào)查結(jié)果顯示28.7%的患者達(dá)到哮喘控制［10。2012年11月至2013年6月我國(guó)學(xué)者對(duì)中國(guó)大陸地區(qū)34個(gè)省市，48家教學(xué)醫(yī)院呼吸?？凭驮\的17歲以上的4125例哮喘患者做了哮喘控制狀況以及危險(xiǎn)因素的調(diào)查，應(yīng)用哮喘控制測(cè)試（asthmacontroltest，ACT）評(píng)分方法評(píng)估，≥20分為哮喘控制，≤19分為哮喘未控制，結(jié)果有44.9%的患者達(dá)到了哮喘控制，55.1%的患者未達(dá)到哮喘控制［11］。目前尚缺乏我國(guó)邊遠(yuǎn)地區(qū)和基層醫(yī)院哮喘患者控制率的調(diào)查資料，推測(cè)其哮喘控制率更低。近年來(lái)在全國(guó)范圍內(nèi)廣泛推廣了哮喘的規(guī)范化診治，我國(guó)哮喘患者的控制率總體有明顯的提高，但仍低于發(fā)達(dá)國(guó)家［12］。2017年我國(guó)30個(gè)省市城區(qū)門診支氣管哮喘患者控制水平的調(diào)查，共納入3875例患者，根據(jù)GINA定義的哮喘控制水平分級(jí)，結(jié)果顯示我國(guó)城區(qū)哮喘總體控制率為28.5%但其中參與以上2008年哮喘控制調(diào)查的10個(gè)城市在本次調(diào)查中哮喘的控制率為39.2%，與2008年比較，有較大程度的提高［13］。三、診斷（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)1.典型哮喘的臨床癥狀和體征：（1）反復(fù)發(fā)作性喘息、氣促，伴或不伴胸悶或咳嗽，夜間及晨間多發(fā)，常與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)（2）發(fā)作時(shí)及部分未控制的慢性持續(xù)性哮喘雙肺可聞及散在或彌漫性哮鳴音呼氣相延長(zhǎng)；（3）上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。2.可變氣流受限的客觀檢查：（1）支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性（吸入支氣管舒張劑后，F(xiàn)EV1增加>12%，且FEV1絕對(duì)值增加>200ml）；或抗炎治療4周后與基線值比較FEV1增加>12%，且FEV1絕對(duì)值增加>200m（除外呼吸道感染）。（2）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性；一般應(yīng)用吸入激發(fā)劑為乙酰甲膽堿或組胺通常以吸入激發(fā)劑后FEV1下降≥20%，判斷結(jié)果為陽(yáng)性，提示存在氣道高反應(yīng)性。（3）呼氣流量峰值（peakexpiratoryflow，PEF）平均每日晝夜變異率（至少連續(xù)7d每日PEF晝夜變異率之和/總天數(shù)7>10%或PEF周變異（2周內(nèi)最高PEF值-最低PEF值）/［（2周內(nèi)最高PEF值+最低PEF）×1/2］×100%｝>20%。符合上述癥狀和體征，同時(shí)具備氣流受限客觀檢查中的任一條，并除外其他疾病所引起的喘息氣促胸悶及咳嗽可以診斷為哮［14。（二）不典型哮喘的診斷臨床上還存在著無(wú)喘息癥狀、也無(wú)哮鳴音的不典型哮喘，患者僅表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、胸悶或其他呼吸道癥狀。1.咳嗽變異性哮喘（coughvariantasthma，CVA）：咳嗽作為唯一或主要癥狀，無(wú)喘息、氣促等典型哮喘的癥狀和體征，同時(shí)具備可變氣流受限客觀檢查中的任何一條，除外其他疾病所引起的咳嗽［15］，按哮喘治療有效。2.胸悶變異性哮喘（chesttightnessvariantasthma，CTVA）：胸悶作為唯一或主要癥狀，無(wú)喘息、氣促等典型哮喘的癥狀和體征，同時(shí)具備可變氣流受限客觀檢查中的任一條，除外其他疾病所引起的胸悶［16］。3.隱匿性哮喘：指無(wú)反復(fù)發(fā)作喘息、氣促、胸悶或咳嗽的表現(xiàn)，但長(zhǎng)期存在氣道反應(yīng)性增高者。隨訪發(fā)現(xiàn)有14%~58%的無(wú)癥狀氣道反應(yīng)性增高者可發(fā)展為有癥狀的哮喘［17,18］。（三）分期根據(jù)臨床表現(xiàn)，哮喘可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床控制期。哮喘急性發(fā)作是指喘息、氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀加重，并以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原、刺激物或呼吸道感染誘發(fā)。慢性持續(xù)期是指每周均不同頻度和（或）不同程度地出現(xiàn)喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀。臨床控制期是指患者無(wú)喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀4周以上1年內(nèi)無(wú)急性發(fā)作，肺功能正常。（四）分級(jí)1.嚴(yán)重程度的分級(jí)：（1）初始治療時(shí)對(duì)哮喘嚴(yán)重程度的判斷，對(duì)患者選擇藥物治療方案十分重要?？筛鶕?jù)白天、夜間哮喘癥狀出現(xiàn)的頻率和肺功能檢查結(jié)果將慢性持續(xù)期哮喘病情嚴(yán)重程度分為間歇狀態(tài)、輕度持續(xù)、中度持續(xù)和重度持續(xù)4級(jí)（表1（2）根據(jù)達(dá)到哮喘控制所采用的治療級(jí)別來(lái)進(jìn)行分級(jí)［19,20］，在臨床實(shí)踐中更實(shí)用。輕度哮喘：經(jīng)過(guò)第1級(jí)、第2級(jí)治療能達(dá)到完全控制者；中度哮喘：經(jīng)過(guò)第3級(jí)治療能達(dá)到完全控制者；重度哮喘：需要第4級(jí)或第5級(jí)治療才能達(dá)到完全控制，或者即使經(jīng)過(guò)第4級(jí)或第5級(jí)治療仍不能達(dá)到控制者（哮喘控制分級(jí)詳見(jiàn)治療部分內(nèi)容）。2.急性發(fā)作時(shí)的分級(jí)（表2）：哮喘急性發(fā)作程度輕重不一，可在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)即危及生命，故應(yīng)對(duì)病情作出正確評(píng)估，以便給予及時(shí)有效的緊急治療。四、哮喘的評(píng)估（一）評(píng)估的內(nèi)容1.評(píng)估患者的臨床控制水平［14］：根據(jù)患者的癥狀、用藥情況、肺功能檢查結(jié)果等復(fù)合指標(biāo)將患者分為完全控制部分控制和未控（表3）。據(jù)此來(lái)確定治療方案和調(diào)整控制用藥。2.評(píng)估患者有無(wú)未來(lái)急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素：哮喘未控制、持續(xù)接觸過(guò)敏原、有下文所述的合并癥、用藥不規(guī)范、依從性差以及在過(guò)去一年中曾有過(guò)因哮喘急性發(fā)作而看急診或住院等，都是未來(lái)急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素。3.評(píng)估哮喘的過(guò)敏狀態(tài)及觸發(fā)因素：大部分哮喘為過(guò)敏性哮喘，應(yīng)常規(guī)檢測(cè)過(guò)敏原以明確患者的過(guò)敏狀態(tài)。常見(jiàn)觸發(fā)因素還包括職業(yè)、環(huán)境、氣候變化、藥物和運(yùn)動(dòng)等。4.評(píng)估患者的藥物使用情況：包括患者對(duì)速效支氣管舒張劑的使用量、藥物吸入技術(shù)、長(zhǎng)期用藥的依從性以及藥物的不良反應(yīng)等都要全面評(píng)估。5.評(píng)估患者是否有合并癥哮喘常見(jiàn)合并癥包括變應(yīng)性鼻炎鼻竇炎、胃食管反流、肥胖、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張癥、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、抑郁和焦慮等。部分慢性中重度持續(xù)性哮喘患者，即使吸入支氣管舒張劑，其FEV1/FVC仍<0.7，可能是哮喘未控制，或合并有慢性阻塞性肺疾病。應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史，必要時(shí)作相關(guān)檢查，以明確是否存在合并癥。（二）評(píng)估的主要方法1.癥狀：了解患者有無(wú)胸悶、氣促、咳嗽、夜間憋醒等哮喘癥狀。2.肺功能：肺通氣功能指標(biāo)FEV1和PEF反映氣道阻塞的嚴(yán)重程度，是客觀判斷哮喘病情最常用的評(píng)估指標(biāo)。峰流速儀攜帶方便、操作簡(jiǎn)單，患者可以居家自我監(jiān)測(cè)PEF，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥。3.哮喘控制測(cè)試（asthmacontroltest，ACT）問(wèn)卷：ACT是評(píng)估哮喘患者控制水平的問(wèn)卷ACT得分與專家評(píng)估的患者哮喘控制水平具有較好的相關(guān)性ACT適用于缺乏肺功能設(shè)備的基層醫(yī)院推廣適用［21］，但僅反映哮喘癥狀，具體評(píng)分方法見(jiàn)表4。4.呼出氣一氧化氮（fractionalconcentrationofexhalednitricoxideFeNO哮喘未控制時(shí)FeNO升高糖皮質(zhì)激素治療后降低。FeNO測(cè)定可以作為評(píng)估氣道炎癥類型和哮喘控制水平的指標(biāo)，可以用于預(yù)判和評(píng)估吸入激素治療的反［22美國(guó)胸科學(xué)會(huì)推薦FeNO的正常參考值［23］：健康兒童5~20ppb（1×10-9），成人5~25ppb。FeNO>50ppb提示激素治療效果好［23］，<25ppb提示激素治療反應(yīng)性差。FeNO主要反映Th2通路的氣道炎癥水平，未經(jīng)治療的疑似哮喘患者FeNO處于低水平并不能除外哮喘診［8FeNO測(cè)定結(jié)果受多種因素的影響，不同研究顯示的敏感度和特異度差別較大。連續(xù)測(cè)定、動(dòng)態(tài)觀察FeNO的變化其臨床價(jià)值更大［24,25］，盡可能在開(kāi)始抗炎治療前或調(diào)整治療方案前獲得基線FeNO的水平更為重要。5.痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大多數(shù)哮喘患者誘導(dǎo)痰液中嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高（>2.5%）［26］，且與哮喘癥狀相關(guān)?？寡字委熀罂墒固凳人崃＜?xì)胞計(jì)數(shù)降低，誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為評(píng)價(jià)哮喘氣道炎性指標(biāo)之一，也是評(píng)估糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的敏感指標(biāo)［27］。6.外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：部分哮喘患者外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，可作為誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞的替代指標(biāo)，但是外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高的具體計(jì)數(shù)值文獻(xiàn)報(bào)告尚不統(tǒng)一，多數(shù)研究界定的參考值為≥300/l為增高，也有研究界定為≥150/l為增高。外周血嗜酸粒細(xì)胞增高可以作為判定嗜酸粒細(xì)胞為主的哮喘臨床表型，以及作為評(píng)估抗炎治療是否有效的指標(biāo)之一［28,29］。7.血清總IgE和過(guò)敏原特異性IgE：有很多因素會(huì)影響血清總IgE水平，可以使血清總IgE水平增高，如其他過(guò)敏性疾病，寄生蟲、真菌、病毒感染，腫瘤和免疫性疾病等。血清總IgE沒(méi)有正常值，其水平增高缺乏特異性，需要結(jié)合臨床判斷，但可以作為使用抗IgE單克隆抗體治療選擇劑量的依據(jù)。過(guò)敏原特異性IgE增高是診斷過(guò)敏性哮喘的重要依據(jù)之一，其水平高低可以反映哮喘患者過(guò)敏狀態(tài)的嚴(yán)重程度［30］。8.過(guò)敏原檢測(cè)：有體內(nèi)皮膚過(guò)敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)及體外特異性IgE檢測(cè)，通過(guò)檢測(cè)可以明確患者的過(guò)敏因素，宣教患者盡量避免接觸過(guò)敏原，以及用于指導(dǎo)過(guò)敏原特異性免疫療法。五、哮喘的鑒別診斷哮喘應(yīng)注意與左心功能不全、慢性阻塞性肺疾病、上氣道阻塞性病變等常見(jiàn)疾病相鑒別，此外還應(yīng)與嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫性多血管炎、變應(yīng)性支氣管肺曲霉病等疾病相鑒別，以上這些疾病在臨床上都可以表現(xiàn)有哮喘樣癥狀。六、哮喘慢性持續(xù)期的治療（一）脫離過(guò)敏原如果能夠明確引起哮喘發(fā)作的過(guò)敏原或其他非特異刺激因素，采取環(huán)境控制措施，盡可能減少暴露，是防治哮喘最有效的方法，具體的措施建議參閱“中國(guó)過(guò)敏性哮喘診治指南”［30］。（二）哮喘治療目標(biāo)與一般原則哮喘治療目標(biāo)在于達(dá)到哮喘癥狀的良好控制，維持正常的活動(dòng)水平，同時(shí)盡可能減少急性發(fā)作和死亡、肺功能不可逆損害和藥物相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)闹委熀凸芾恚^大多數(shù)哮喘患者能夠達(dá)到這一目標(biāo)。哮喘慢性持續(xù)期的治療原則是以患者病情嚴(yán)重程度和控制水平為基礎(chǔ)，選擇相應(yīng)的治療方案。基于哮喘控制水平的治療策略已經(jīng)得到大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持［31］。應(yīng)當(dāng)為每例初診患者制訂書面的哮喘防治計(jì)劃，定期隨訪、監(jiān)測(cè)，并根據(jù)患者控制水平及時(shí)調(diào)整治療以達(dá)到并維持哮喘控制（圖1）。哮喘治療方案的選擇既有群體水平的考慮也要兼顧患者的個(gè)體因素。在群體水平上需要關(guān)注治療的有效性、安全性、可獲得性和效價(jià)比，本指南推薦的長(zhǎng)期治療方案（階梯式治療方案）分為5級(jí)（表5），主要是通過(guò)國(guó)內(nèi)外大量隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和觀察性研究得到的群體水平的證據(jù)，推薦用于多數(shù)哮喘患者，作為優(yōu)選方案可以獲得更好的癥狀控制、更好的安全性、更低的費(fèi)用負(fù)擔(dān)以及更低的急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。哮喘治療以抗炎為基礎(chǔ)，對(duì)氣道炎癥水平的監(jiān)測(cè)有助于指導(dǎo)藥物治療方案的調(diào)整。而在個(gè)體水平上需要考慮以下因素：患者哮喘的臨床表型，可能的療效差異，患者的喜好，吸入技術(shù)，依從性，經(jīng)濟(jì)能力和醫(yī)療資源等實(shí)際狀況。（三）藥物治療哮喘的藥物可以分為控制藥物和緩解藥物，以及重度哮喘的附加治療藥物（1）控制藥物：需要每天使用并長(zhǎng)時(shí)間維持的藥物，這些藥物主要通過(guò)抗炎作用使哮喘維持臨床控制，其中包括吸入性糖皮質(zhì)（inhalecorticosteroids，ICS）、全身性激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑（long-actinginhalebete2-agonist，LABA）、緩釋茶堿、甲磺司特、色甘酸鈉等。（2）緩解藥物：又稱急救藥物，這些藥物在有癥狀時(shí)按需使用，通過(guò)迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，包括速效吸入和短效口服2受體激動(dòng)劑、吸入性抗膽堿能藥物、短效茶堿和全身性激素等（3）重度哮喘的附加治療藥物：主要為生物靶向藥物，如抗IgE單克隆抗體、抗IL-5單克隆抗體、抗IL-5受體單克隆抗體和抗IL-4受體單克隆抗體等其他還有大環(huán)內(nèi)酯類藥物等（詳見(jiàn)重度哮喘章節(jié)）。1.糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是最有效的控制哮喘氣道炎癥的藥物。慢性持續(xù)期哮喘主要通過(guò)吸入和口服途徑給藥，吸入為首選途徑。（1）吸入給藥：ICS局部抗炎作用強(qiáng)，藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較小，全身性不良反應(yīng)較少。ICS可有效控制氣道炎癥、降低氣道高反應(yīng)性、減輕哮喘癥狀、改善肺功能、提高生活質(zhì)量、減少哮喘發(fā)作的頻率和減輕發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重程度，降低病死率。其他治療藥物和治療方案如ICS+LABA復(fù)合制劑［32］（證據(jù)等級(jí)A），ICS+福莫特羅復(fù)合制劑用于維持加緩解治療方案［33］（證據(jù)等級(jí)A），均可明顯提高治療效果。對(duì)那些需要使用大劑量ICS來(lái)控制癥狀或預(yù)防急性發(fā)作的患者，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注ICS相關(guān)的不良反應(yīng)。ICS在口咽局部的不良反應(yīng)包括聲音嘶啞、咽部不適和念珠菌感染。吸藥后應(yīng)及時(shí)用清水含漱口咽部選用干粉吸入劑或加用儲(chǔ)霧器可減少上述不良反應(yīng)ICS全身不良反應(yīng)的大小與藥物劑量藥物的生物利用度在腸道的吸收、肝臟首過(guò)代謝率及全身吸收藥物的半衰期等因素有關(guān)。哮喘患者長(zhǎng)期吸入臨床推薦劑量范圍內(nèi)的ICS是安全的，但長(zhǎng)期高劑量吸入激素后也可出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、腎上腺皮質(zhì)軸抑制及增加肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)等。臨床上常用的ICS每日低、中、高劑量見(jiàn)表6。吸入藥物的療效取決于肺內(nèi)沉積率而肺內(nèi)沉積率受藥物劑型給藥裝置、吸入技術(shù)等多種因素影響。一般而言，干粉吸入裝置肺內(nèi)沉積率高于標(biāo)準(zhǔn)顆粒定量氣霧劑，軟霧氣霧劑和超細(xì)顆粒氣霧劑在細(xì)支氣管及肺泡內(nèi)沉積率高于干粉劑和標(biāo)準(zhǔn)顆粒定量氣霧劑（2）口服給藥：對(duì)于大劑量ICS+LABA仍不能控制的慢性重度持續(xù)性哮喘可以附加小劑量口服激素（OCS）維持治療。一般使用半衰期較短的激素（如潑尼松等），推薦采用每天或隔天清晨頓服給藥的方式，以減少外源性激素對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用。潑尼松的每日維持劑量最好≤10mg，關(guān)于OCS維持治療的療程目前尚缺乏臨床研究的證據(jù)。長(zhǎng)期使用OCS可以引起骨質(zhì)疏松癥、高血壓、糖尿病、下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制、肥胖癥、白內(nèi)障、青光眼、皮膚變薄、肌無(wú)力等。對(duì)于伴有結(jié)核病、糖尿病、真菌感染、骨質(zhì)疏松、青光眼、嚴(yán)重抑郁或消化性潰瘍的哮喘患者，應(yīng)慎重給予全身激素，需要密切隨訪。2.2受體激動(dòng)劑：此類藥物較多，可分為短效（維持時(shí)間4~6h）、長(zhǎng)效（維持時(shí)間10~12h）以及超長(zhǎng)效（維持時(shí)間24h）受體激動(dòng)劑。長(zhǎng)效制劑又可分為快速起效的LAB（如福莫特羅、茚達(dá)特羅、維蘭特羅及奧達(dá)特羅等）和緩慢起效的LABA（如沙美特羅）。（1）短效2受體激動(dòng)劑（short-actinginhalebete2-agonistSABA：常用藥物如沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutaline）等。①吸入給藥：可供吸入的SABA包括氣霧劑、干粉劑和霧化溶液等。這類藥物能夠迅速緩解支氣管痙攣，通常在數(shù)分鐘內(nèi)起效，療效可維持?jǐn)?shù)小時(shí)，是緩解輕至中度哮喘急性癥狀的首選藥物，也可用于預(yù)防運(yùn)動(dòng)性哮喘。這類藥物應(yīng)按需使用，不宜長(zhǎng)期、單一、過(guò)量應(yīng)用。不良反應(yīng)包括骨骼肌震顫、低血鉀、心律紊亂等。目前認(rèn)為當(dāng)按需使用SABA時(shí)應(yīng)同時(shí)聯(lián)合吸入低劑量的ICS（證據(jù)等級(jí)A）。②口服給藥：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特羅等，通常在服藥后15~30min起效，療效維持4~8h不等。使用雖較方便，但心悸、骨骼肌震顫等不良反應(yīng)比吸入給藥時(shí)明顯。緩釋和控釋劑型的平喘作用維持時(shí)間可達(dá)8~12h，特布他林的前體藥班布特羅作用時(shí)間可維持24h，可減少用藥次數(shù)，適用于有夜間哮喘癥狀患者的治療。③注射給藥：雖然平喘作用較為迅速但因全身不良反應(yīng)的發(fā)生率較高不推薦使用（2）LABA：LABA舒張支氣管平滑肌的作用可維持12h以上。目前在我國(guó)臨床使用的吸入型LABA主要有沙美特羅和福莫特羅，以及超長(zhǎng)效的茚達(dá)特羅、維蘭特羅及奧達(dá)特羅等，可通過(guò)氣霧劑、干粉劑等裝置給藥。福莫特羅起效最快，也可作為緩解藥物按需使用。長(zhǎng)期單獨(dú)使用LABA有增加哮喘死亡的風(fēng)險(xiǎn)不推薦長(zhǎng)期單獨(dú)使用LABA治（證據(jù)等級(jí)A）［34］。3.ICS+LABA復(fù)合制劑：ICS+LABA具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，可獲得相當(dāng)于或優(yōu)于加倍劑量ICS的療效，并可增加患者的依從性、減少大劑量ICS的不良反應(yīng)，尤其適合于中至重度慢性持續(xù)哮喘患者的長(zhǎng)期治療（證據(jù)等級(jí)A）［35］，低劑量ICS+福莫特羅復(fù)合制劑可作為按需使用藥物，包括用于預(yù)防運(yùn)動(dòng)性哮喘［36］。目前在我國(guó)臨床上應(yīng)用的ICS+LABA復(fù)合制劑有不同規(guī)格的丙酸氟替卡松-沙美特羅干粉劑、布地奈德-福莫特羅干粉劑、丙酸倍氯米松-福莫特羅氣霧劑和糠酸氟替卡松-維蘭特羅干粉劑等。4.白三烯調(diào)節(jié)劑：包括白三烯受體拮抗劑（LTRA）和5-脂氧合酶抑制劑，是ICS之外可單獨(dú)應(yīng)用的長(zhǎng)期控制性藥物之一，可作為輕度哮喘的替代治療藥物和中重度哮喘的聯(lián)合用藥。在我國(guó)主要使用LTRA。LTRA可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化，但其抗炎作用不如ICSLTRA服用方便，尤其適用于伴有過(guò)敏性鼻炎、阿司匹林哮喘、運(yùn)動(dòng)性哮喘患者的治療［37］，該藥物在我國(guó)臨床應(yīng)用已有20多年，總體是安全、有效的。但是最近美國(guó)FDA發(fā)出警示，使用白三烯受體拮抗劑時(shí)要注意出現(xiàn)精神癥狀的不良反應(yīng)。5.茶堿：具有舒張支氣管平滑肌及強(qiáng)心、利尿、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用，低濃度茶堿具有一定的抗炎作用［38］。研究結(jié)果顯示，茶堿的代謝有種族差異性，中國(guó)人與美國(guó)人相比，血漿藥物分布濃度高，總清除率低。因此，中國(guó)人給予較小劑量的茶堿即可起到治療作用［39］。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果證實(shí)，小劑量茶堿聯(lián)合激素治療哮喘的作用與較高劑量激素療法具有同等療效，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺的抑制作用則較高劑量激素療法弱（證據(jù)等級(jí)C）［40,41］。對(duì)吸入ICS或ICS+LABA仍未控制的哮喘患者可加用緩釋茶堿維持治［42,43。由于茶堿價(jià)格低廉，在我國(guó)廣泛使用。茶堿的不良反應(yīng)有惡心嘔吐、心律失常、血壓下降及多尿等，茶堿使用后血藥濃度的個(gè)體差異大。多索茶堿的作用與氨茶堿相同，不良反應(yīng)較輕。雙羥丙茶堿的作用較弱，不良反應(yīng)較少。6.抗膽堿藥物吸入性抗膽堿藥物如短效抗膽堿藥（short-actingmuscarinicantagonist，SAMA）異丙托溴銨和長(zhǎng)效抗膽堿藥物（long-actingmuscarinicantagonist，LAMA）噻托溴銨，具有一定的支氣管舒張作用，但較2受體激動(dòng)劑弱，起效也較慢?？鼓憠A藥物可通過(guò)氣霧劑、干粉劑和霧化溶液給藥。本品與β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用具有互補(bǔ)作用霧化吸入SAMA異丙托溴銨與SABA沙丁胺醇復(fù)合制劑是治療哮喘急性發(fā)作的常用藥物。哮喘治療方案中的第4級(jí)和第5級(jí)患者在吸入ICS+LABA治療基礎(chǔ)上可以聯(lián)合使用吸入LAMA。妊娠早期、患有青光眼、前列腺肥大的患者應(yīng)慎用此類藥物。新近上市的ICS+LABA+LAMA三聯(lián)復(fù)合制劑糠酸氟替卡松-維蘭特羅-烏美溴銨干粉劑、布地奈德-福莫特羅-格隆溴銨氣霧劑，都是在ICS+LABA復(fù)合制劑基礎(chǔ)上再加上LAMA，重度哮喘患者使用吸入的三聯(lián)復(fù)合制劑更為方便。7.甲磺司特：是一種選擇性Th2細(xì)胞因子抑制劑，可抑制IL-4IL-5的產(chǎn)生和IgE的合成，減少嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕氣道高反應(yīng)性。該藥為口服制劑，安全性好，適用于過(guò)敏性哮喘患者的治療［44］。8.生物靶向藥物已經(jīng)上市的治療哮喘的生物靶向藥物包括抗IgE單克隆抗體、抗IL-5單克隆抗體、抗IL-5受體單克隆抗體和抗IL-4受體單克隆抗體，這些藥物主要用于重度哮喘患者的治療（詳見(jiàn)重度哮喘章節(jié)）。9.過(guò)敏原特異性免疫療法（allergenspecificimmunetherapy，AIT）：通過(guò)皮下注射常見(jiàn)吸入過(guò)敏原（如塵螨、豚草等）提取液，可減輕哮喘癥狀和降低氣道高反應(yīng)性［45］，適用于過(guò)敏原明確，且在嚴(yán)格的環(huán)境控制和藥物治療后仍控制不良的哮喘患者［46］，具體使用方法詳見(jiàn)中國(guó)過(guò)敏性哮喘診治指南［30］。AIT存在過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。舌下給藥較皮下注射方便，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，但其長(zhǎng)期療效尚待進(jìn)一步驗(yàn)證［47］（證據(jù)等級(jí)A）。10.其他治療哮喘藥物：第二代抗組胺藥物（H1受體拮抗劑）如氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁，其他口服抗變態(tài)反應(yīng)藥物如曲尼司特（tranilast）、瑞吡司特（repirinast）等，抗組胺藥物在哮喘治療中作用較弱，主要用于伴有變應(yīng)性鼻炎的哮喘患者，不建議長(zhǎng)期使用抗組胺藥物。（四）制訂治療方案一旦確立了哮喘的診斷，盡早開(kāi)始規(guī)律的控制治療對(duì)于取得最佳的療效至關(guān)重要。對(duì)于成人哮喘患者的初始治療，應(yīng)根據(jù)患者具體情況選擇合適的級(jí)別，或在兩相鄰級(jí)別之間的建議選擇高的級(jí)別，以保證初始治療的成功率（表7）。GINA目前推薦所有成年和青少年哮喘患者接受包含ICS的控制治療，以降低重度急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，ICS可以作為每日常規(guī)用藥，在輕度哮喘患者中可采用ICS+福莫特羅按需給藥。整個(gè)哮喘治療過(guò)程中需要連續(xù)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估調(diào)整并觀察治療反應(yīng)?？刂菩运幬锏纳导?jí)應(yīng)按照階梯式方案選擇。哮喘控制維持至少3個(gè)月以上可以考慮降級(jí)治療以找到維持哮喘控制的最低有效治療級(jí)別。1.第1級(jí)治療：僅限用于偶有短暫的白天癥狀（每月少于2次，每次持續(xù)數(shù)小時(shí)），沒(méi)有夜間癥狀，無(wú)急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，肺功能正常的患者。（1）推薦治療方案：按需低劑量ICS+福莫特羅吸入劑；（2）其他治療方案吸入低劑量ICS和按需吸入SAB（證據(jù)級(jí)別B［48,49；（3）不推薦：吸入抗膽堿能藥物（如異丙托溴銨）、口服SABA或短效茶堿，這些藥物也能緩解哮喘癥狀，但起效慢，口服SABA和茶堿有不良反應(yīng)?？焖倨鹦У腖ABA，如福莫特羅能夠和SABA一樣迅速緩解哮喘癥狀。如癥狀超出上述程度，存在任何急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素（如FEV1<80%預(yù)計(jì)值或個(gè)人最佳值）或過(guò)去一年有哮喘急性發(fā)作病史，均需要每天規(guī)律使用控制性藥物。2.第2級(jí)治療：低劑量控制性藥物加按需使用緩解藥物。（1）推薦治療方案低劑量ICS加按需使用緩解藥物低劑量ICS+福莫特羅按需使用可以作為第2級(jí)哮喘治療的首選方案之一［50,51］（證據(jù)級(jí)別A運(yùn)動(dòng)性哮喘患者也可在運(yùn)動(dòng)前加用（2其他治療方案LTRA可用于不能夠或不愿意接受ICS治療、對(duì)ICS不良反應(yīng)不能耐受，或合并過(guò)敏性鼻炎、咳嗽變異性哮喘、運(yùn)動(dòng)性哮喘、阿司匹林以及藥物誘發(fā)的哮喘初始治療［37，52］（證據(jù)等級(jí)B），但其作用比ICS［53］（證據(jù)等級(jí)A）。對(duì)于單純的季節(jié)性哮喘（如對(duì)花粉過(guò)敏），可在癥狀出現(xiàn)時(shí)立即開(kāi)始ICS治療，持續(xù)到花粉季節(jié)結(jié)束后4周。3.第3級(jí)治療：（1）推薦治療方案：低劑量ICS+LABA復(fù)合制劑作為維持治療低劑量ICS+福莫特羅按需治療或SABA按需治療糠酸氟替卡松-維蘭特羅可以1次/d吸入給藥。在相同劑量的ICS基礎(chǔ)上聯(lián)合LABA，能夠更有效地控制癥狀、改善肺功能、減少急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［54］（證據(jù)等級(jí)A）。由我國(guó)學(xué)者發(fā)起的在亞洲數(shù)個(gè)國(guó)家開(kāi)展的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)也得到類似的結(jié)［55（證據(jù)等級(jí)C（2）其他治療方案增加ICS至中等劑量但療效不如聯(lián)合LAB［5456］（證據(jù)等級(jí)A），或低劑量ICS聯(lián)合LTRA［57］（證據(jù)等級(jí)A）或緩釋茶堿［58］（證據(jù)等級(jí)B）或甲磺司特。4.第4級(jí)治療（1推薦治療方案中等劑量ICS+LABA維持治療；（2）其他治療方案：高劑量ICS加吸入噻托溴銨，在6歲以上哮喘患者，聯(lián)合噻托溴銨軟霧劑吸入治療，可以改善肺功能（證據(jù)級(jí)別A）［59］和延長(zhǎng)需要口服激素治療的急性發(fā)作出現(xiàn)時(shí)間（證據(jù)級(jí)別B）［60］。如果采用中等劑量ICS+LABA控制不佳，可以考慮增加一種控制性藥物，如LTRA、緩釋茶堿［61］（證據(jù)等級(jí)B）、甲磺司特。高劑量ICS+LABA，增加ICS劑量獲益有限，而不良反應(yīng)顯著增加［62,63］（證據(jù)等級(jí)A）。5.第5級(jí)：推薦進(jìn)行臨床表型評(píng)估和考慮附加藥物治療。采用第4級(jí)治療，且吸入技術(shù)正確，依從性良好，而仍有持續(xù)哮喘癥狀或有急性發(fā)作的患者，需要轉(zhuǎn)診到哮喘?？瓢粗囟认幚怼５?級(jí)治療考慮采用的選擇，推薦治療方案：高劑量ICS+LABA，根據(jù)哮喘臨床表型評(píng)估再附加藥物治療（1抗膽堿能藥物能夠進(jìn)一步提高肺功能，改善哮喘控制［64］（證據(jù)等級(jí)B）；（2）抗IgE單克隆抗體治療：抗IgE單克隆抗體推薦用于第4級(jí)治療仍不能控制的重度過(guò)敏性哮喘（證據(jù)等級(jí)A）［65］；（3）生物標(biāo)志物指導(dǎo)的治療：對(duì)使用大劑量ICS或ICS+LABA仍有癥狀持續(xù)、急性發(fā)作頻繁的患者，可根據(jù)誘導(dǎo)痰和外周血嗜酸粒細(xì)胞檢查調(diào)整治療，判斷是否為嗜酸粒細(xì)胞增高的哮喘，可選用抗IL-5單克隆抗體、或抗IL-5受體單克隆抗體、或抗IL-4受體單克隆抗體治療這一治療策略可減少哮喘急性發(fā)作和降低ICS的劑量（證據(jù)級(jí)別A）［66］。FeNO與嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥關(guān)系密切，部分研究結(jié)果表明，根據(jù)FeNO檢查結(jié)果調(diào)整治療能夠降低哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［67］（證據(jù)等級(jí)A），但仍需要更多臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證（4）支氣管熱成形術(shù)：是經(jīng)支氣管鏡射頻消融氣道平滑肌治療哮喘的技術(shù)，可以減少哮喘患者的支氣管平滑肌數(shù)量，降低支氣管收縮能力和降低氣道高反應(yīng)性。對(duì)于第4級(jí)或以上治療仍未控制的哮喘是一種可以選擇的方法［68,69］（證據(jù)等級(jí)B），其長(zhǎng)期療效尚待觀察；（5）加用阿奇霉素：（每周3次，超適應(yīng)證使用），在中高劑量ICS+LABA治療下仍有持續(xù)哮喘癥狀的患者口服阿奇霉素治療可減少哮喘的急性發(fā)作和改善患者生活質(zhì)量（證據(jù)級(jí)別B）［70,71］。但要注意藥物的不良反應(yīng)，如常見(jiàn)的腹瀉、Q-T間期延長(zhǎng)、聽(tīng)力下降等。在開(kāi)始治療之前，有必要進(jìn)行痰液檢查以排除非典型結(jié)核分枝桿菌感染，阿奇霉素治療也可能增加個(gè)體和群體的致病菌耐藥幾率，使用時(shí)需權(quán)衡利弊；（6）附加低劑量口服糖皮質(zhì)激素（OCS）：口服潑尼松≤10mg/d或其他等效劑量。對(duì)部分重度哮喘有效，但有時(shí)出現(xiàn)不良反應(yīng)［20］（證據(jù)等級(jí)D）。對(duì)預(yù)期使用超過(guò)3個(gè)月的患者需要預(yù)防骨質(zhì)疏松。哮喘的分級(jí)治療方案總結(jié)見(jiàn)表5。（五）調(diào)整治療方案哮喘治療方案的調(diào)整策略主要是根據(jù)癥狀控制水平和風(fēng)險(xiǎn)因素水平（主要包括肺功能受損的程度和哮喘急性發(fā)作史）等，按照哮喘階梯式治療方案進(jìn)行升級(jí)或降級(jí)調(diào)整，以獲得良好的癥狀控制并減少急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。各治療級(jí)別方案中都應(yīng)該按需使用緩解藥物以迅速緩減癥狀，規(guī)律使用控制藥物以維持癥狀的控制。多數(shù)患者數(shù)天內(nèi)癥狀得到緩解，但完全控制往往需要3~4個(gè)月，而重癥哮喘和長(zhǎng)期沒(méi)有得到有效治療者通常需更長(zhǎng)時(shí)間。治療方案的實(shí)施過(guò)程是由患者哮喘控制水平所驅(qū)動(dòng)的一個(gè)循環(huán)，必須進(jìn)行持續(xù)性的監(jiān)測(cè)和評(píng)估（圖1）來(lái)調(diào)整治療方案以維持哮喘控制，并逐步確定維持哮喘控制所需的最低治療級(jí)別，保證治療的安全性，降低醫(yī)療成本。需要對(duì)哮喘患者定期進(jìn)行評(píng)估，隨訪頻率取決于初始治療級(jí)別治療的反應(yīng)性和患者自我管理能力通常起始治療后每2~4周需復(fù)診以后每1~3個(gè)月隨訪1次定期指導(dǎo)患者正確掌握藥物吸入技術(shù)有助于哮喘控制［72］（證據(jù)等級(jí)C）。1.升級(jí)治療當(dāng)目前級(jí)別的治療方案不能控制哮［癥狀持續(xù)（或）發(fā)生急性發(fā)作］，應(yīng)給予升級(jí)治療，選擇更高級(jí)別的治療方案直至哮喘達(dá)到控制為止升級(jí)治療前需排除和糾正下列影響哮喘控制的因素：（1）藥物吸入方法不正確；（2）依從性差；（3）持續(xù)暴露于觸發(fā)因（如變應(yīng)原煙草空氣污染β受體阻斷劑或非甾體類抗炎藥等；（4）存在合并癥所致呼吸道癥狀及影響生活質(zhì)量；（5）哮喘診斷錯(cuò)誤等。哮喘的升級(jí)治療分為以下3種方式：（1）升級(jí)維持治療：適用于在當(dāng)前治療級(jí)別不能取得控制，且排除了上述影響哮喘控制的因素的哮喘患者，應(yīng)考慮高一級(jí)治療方案當(dāng)中的推薦選擇方案，2~3個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估，如療效不佳，可考慮其他推薦方案；（2）短程加強(qiáng)治療：適用于部分哮喘患者出現(xiàn)短期癥狀加重，如發(fā)生病毒性上呼吸道感染或季節(jié)性變應(yīng)原暴露時(shí)，可選用增加維持用藥劑量1~2周的方法（3）日常調(diào)整治療：在布地奈德-福莫特羅或丙酸倍氯米松-福莫特羅每日維持用藥的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者哮喘癥狀出現(xiàn)情況按需增加使用次數(shù)作為緩解治療。2.降級(jí)治療：當(dāng)哮喘癥狀得到控制并維持至少3個(gè)月且肺功能恢復(fù)正常并維持平穩(wěn)狀態(tài)，可考慮降級(jí)治療。關(guān)于降級(jí)的最佳時(shí)機(jī)、順序、劑量等方面的研究甚少，降級(jí)方法則因人而異，主要依據(jù)患者目前治療情況、風(fēng)險(xiǎn)因素、個(gè)人偏好等。如降級(jí)過(guò)度或過(guò)快，即使癥狀控制良好的患者，其發(fā)生哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。完全停用ICS有可能增加急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，激素減量時(shí)氣道高反應(yīng)性測(cè)定和痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可預(yù)測(cè)癥狀失控的風(fēng)險(xiǎn)［73］。過(guò)去12個(gè)月中有過(guò)急性發(fā)作病史者在降級(jí)治療時(shí)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加［74］。降級(jí)治療原則：（1）哮喘癥狀控制且肺功能穩(wěn)定3個(gè)月以上，可考慮降級(jí)治療。如存在急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素，如SABA用量每月>1支（200噴/支）、依從性或吸入技術(shù)差、FEV1占預(yù)計(jì)值%<60%、吸煙或暴露于變應(yīng)原、痰或血嗜酸粒細(xì)胞增高、存在合并癥或有重大心理或社會(huì)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題或存在固定的氣流受限等一般不推薦降級(jí)治療。確需降級(jí)也應(yīng)在嚴(yán)密的監(jiān)督和管理下進(jìn)行（2）降級(jí)治療應(yīng)選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)，需避開(kāi)患者呼吸道感染、妊娠、旅行期等；（3）每3個(gè)月減少ICS劑量25%~50%通常是安全可行的；（4）每一次降級(jí)治療都應(yīng)視為一次試驗(yàn)，有可能失敗，需要密切觀察癥狀控制情況、PEF變化、危險(xiǎn)因素等，并按期隨訪，根據(jù)癥狀控制及急性發(fā)作的頻率進(jìn)行評(píng)估，并告知患者一旦癥狀惡化，需恢復(fù)到原來(lái)的治療方案。目前的降級(jí)治療推薦意見(jiàn)尚缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。推薦的藥物減量方案的選擇通常是首先減少激素用（口服或吸入，再減少使用次數(shù)（由每日2次減至每日1次），然后再減去與激素合用的控制藥物，以最低劑量ICS維持治療。（六）針對(duì)危險(xiǎn)因素的干預(yù)措施即使給予最大劑量的藥物治療，部分哮喘患者仍有急性發(fā)作。一次急性發(fā)作會(huì)顯著增加未來(lái)1年內(nèi)再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。臨床工作中，可以通過(guò)優(yōu)化哮喘藥物治療方案以減少急性發(fā)作，同時(shí)，要關(guān)注并識(shí)別有急性發(fā)作高危因素的哮喘患者，制定相應(yīng)的干預(yù)策略以減少未來(lái)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。七、哮喘急性發(fā)作期的處理哮喘急性發(fā)作是指患者喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)或迅速加重，肺功能惡化，需要給予額外的緩解藥物進(jìn)行治療的情況［19］（證據(jù)等級(jí)D）。哮喘發(fā)作的常見(jiàn)誘因有接觸變應(yīng)原、各種理化刺激物或上呼吸道感染等，部分哮喘發(fā)作也可以在無(wú)明顯誘因的情況下發(fā)生。哮喘發(fā)作多見(jiàn)于治療依從性差、控制不佳的患者，但也可見(jiàn)于控制良好的患者［75］（證據(jù)等級(jí)C）。哮喘發(fā)作時(shí)肺功能惡化以呼氣流量降低為特征通過(guò)比較PEF或FEV1與發(fā)作前的變化可以量化哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度［76（證據(jù)等級(jí)C。哮喘發(fā)作前癥狀加重能敏感地提示急性發(fā)作的發(fā)生［77］（證據(jù)等級(jí)C）。哮喘發(fā)作的程度輕重不一，病情發(fā)展的速度也有不同，可以在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)危及生命。值得注意的是，重度哮喘發(fā)作亦可見(jiàn)于輕度或控制良好的哮喘患者。因此，識(shí)別具有哮喘相關(guān)死亡高危因素的患者非常重要，這些患者出現(xiàn)急性發(fā)作時(shí)應(yīng)當(dāng)盡早至醫(yī)院就診。高?；颊甙ǎ?）曾經(jīng)有過(guò)氣管插管和機(jī)械通氣瀕于致死性哮喘的病史；（2）在過(guò)去1年中因?yàn)橄l(fā)作而住院或急診；（3）正在使用或最近剛剛停用口服激素（4）目前未使用吸入激素；（5）過(guò)分依賴SABA，特別是每月使用沙丁胺醇（或等效藥物）超過(guò)1支的患者（6有心理疾病或社會(huì)心理問(wèn)題包括使用鎮(zhèn)靜劑（7）對(duì)哮喘治療依從性差；（8）有食物過(guò)敏史。哮喘發(fā)作的治療取決于哮喘加重的嚴(yán)重程度以及對(duì)治療的反應(yīng)。治療的目的在于盡快緩解癥狀、解除氣流受限和改善低氧血癥，同時(shí)還需要制定長(zhǎng)期治療方案以預(yù)防再次急性發(fā)作。（一）輕中度哮喘發(fā)作的處理1.輕中度哮喘發(fā)作的自我處理輕度和部分中度急性發(fā)作的哮喘患者可以在家庭中進(jìn)行自我處理。SABA是緩解哮喘癥狀最有效的藥物，患者可以根據(jù)病情輕重每次使用2~4噴，一般間隔3h重復(fù)使用，直到癥狀緩解［78］。在使用SABA時(shí)應(yīng)該同時(shí)增加控制藥物（如ICS）的劑量，增加的ICS劑量至少是基礎(chǔ)使用劑量的兩倍，最高劑量可用到2000g/d二丙酸倍氯米松或等效劑量的其他ICS治療。如果控制藥物使用的是布地奈德-福莫特羅聯(lián)合制劑則可以直接增加吸入布地奈德-福莫特羅（160/4.5規(guī)格）1~2吸，但該藥物每天不要超過(guò)8吸?？诜に氐氖褂萌舫跏贾委熀驮黾涌刂浦委?~3d后患者癥狀未完全緩解；或者癥狀迅速加重PEF或FEV1占預(yù)計(jì)值%<60%；或者患者既往有突發(fā)嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作史，應(yīng)口服激素治療，建議給予潑尼松0.5~1.0mg/kg或等效劑量的其他口服激素治療5~7d。后續(xù)處理：初始治療1~2d自我評(píng)估治療反應(yīng)不佳，如哮喘癥狀使日?；顒?dòng)受限或PEF下降>20%達(dá)2d以上，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診，在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整治療。經(jīng)過(guò)自我處理后，即使癥狀緩解的患者也建議到醫(yī)院就診評(píng)估哮喘控制狀況和查尋發(fā)作原因調(diào)整控制藥物的使用，預(yù)防以后的哮喘發(fā)作。2.輕中度急性發(fā)作的醫(yī)院（急診室）處理：若患者在家中自我處理后癥狀無(wú)明顯緩解，或者癥狀持續(xù)加重，應(yīng)立即至醫(yī)院就診。反復(fù)使用吸入性SABA是治療急性發(fā)作最有效的方法［78］（證據(jù)等級(jí)A），在第1小時(shí)可每20分鐘吸入4~10噴，隨后根據(jù)治療反應(yīng)，輕度急性發(fā)作可調(diào)整為每3~4小時(shí)吸入2~4噴，中度急性發(fā)作每1~2小時(shí)重復(fù)吸入6~10噴對(duì)初始吸入SABA反應(yīng)良好呼吸困難顯著緩解，PEF占預(yù)計(jì)值%>60%~80%，且療效維持3~4h，通常不需要使用其他藥物。也可以采用霧化吸入SABA和SAMA霧化溶液，每4~6小時(shí)1次?？诜に刂委煟簩?duì)SABA初始治療反應(yīng)不佳或在控制藥物治療基礎(chǔ)上發(fā)生急性發(fā)作的患者推薦使用潑尼松0.5~1.0mg/kg或等效劑量的其他全身激素口服5~7d。癥狀減輕后迅速減量或完全停藥。霧化吸入激素對(duì)全身使用激素有禁忌證的患者如胃十二指腸潰瘍、糖尿病等，可以給予激素霧化溶液吸入治療，但霧化吸入激素與口服激素相比費(fèi)用更貴。經(jīng)以上處理后，需要嚴(yán)密觀察和評(píng)估病情，當(dāng)病情持續(xù)惡化可收入院治療。病情好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定者可以回家繼續(xù)治療。急性發(fā)作緩解后，應(yīng)該積極地尋找導(dǎo)致急性發(fā)作的原因，檢查患者用藥的依從性，重新評(píng)估和調(diào)整控制治療方案。（二）中重度急性發(fā)作的處理中重度急性發(fā)作的患者應(yīng)該按照以上介紹的哮喘發(fā)作的自我處理方法進(jìn)行自我處理，同時(shí)盡快到醫(yī)院就診。1.急診室或醫(yī)院內(nèi)的處理（1支氣管舒張劑的應(yīng)用首選吸入SABA治療。給藥方式可用壓力定量氣霧劑經(jīng)儲(chǔ)霧器給藥，或使用SABA的霧化溶液經(jīng)噴射霧化裝置給藥。兩種給藥方法改善癥狀和肺功能的作用相似。初始治療階段，推薦間斷（每20分鐘）或連續(xù)霧化給藥，隨后根據(jù)需要間斷給藥（每4小時(shí)1次）。吸入型SABA（如沙丁胺醇或特布他林）較口服和靜脈給藥起效更快、不良反應(yīng)更少。對(duì)中重度哮喘急性發(fā)作或經(jīng)SABA治療效果不佳的患者可采用SABA聯(lián)合SAMA霧化溶液吸入治療。重度患者還可以聯(lián)合靜脈滴注茶堿類藥物治療。一般氨茶堿每日劑量不超過(guò)0.8g，靜脈滴注過(guò)程中要密切觀察對(duì)心血管、胃腸道的不良反應(yīng)。不推薦靜脈推注氨茶堿。伴有過(guò)敏性休克和血管性水腫的哮喘患者可以肌肉注射腎上腺素治療，但不推薦常規(guī)使用（2）全身激素的應(yīng)用：中重度哮喘急性發(fā)作應(yīng)盡早使用全身激素?？诜に匚蘸?，起效時(shí)間與靜脈給藥相近。推薦用法：潑尼松0.5~1.0mg/kg或等效的其他激素嚴(yán)重的急性發(fā)作患者或不宜口服激素的患者，可以靜脈給藥。推薦用法：甲潑尼龍80~160mg/d，或氫化可的松400~1000mg/d分次給藥。地塞米松因半衰期較長(zhǎng)，對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能抑制作用較強(qiáng)，一般不推薦使用。靜脈和口服給藥的序貫療法可減少激素用量和不良反應(yīng)，如靜脈使用激素2~3d，繼之以口服激素3~5d（3）氧療：對(duì)有低氧血癥（氧飽和度<90%）和呼吸困難的患者可給予控制性氧療，使患者的氧飽和度維持在93%~95%。（4）其他：大多數(shù)哮喘急性發(fā)作并非由細(xì)菌感染引起，應(yīng)嚴(yán)格控制抗菌藥物使用指征，除非有明確的細(xì)菌感染的證據(jù)，如發(fā)熱、膿性痰及肺炎的影像學(xué)依據(jù)等。2.急性重度和危重哮喘的處理急性重度和危重哮喘患者經(jīng)過(guò)上述藥物治療，若臨床癥狀和肺功能無(wú)改善甚至繼續(xù)惡化，應(yīng)及時(shí)給予機(jī)械通氣治療，其指征主要包括：意識(shí)改變、呼吸肌疲勞、PaCO2≥45mmHg等。對(duì)部分患者可使用經(jīng)鼻高流量氧療、經(jīng)鼻（面）罩無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣治療，若無(wú)改善則盡早行氣管插管機(jī)械通氣。藥物處理同前所述。3.治療評(píng)估和后續(xù)處理：經(jīng)初始足量的支氣管舒張劑和激素治療后，如果病情繼續(xù)惡化需要進(jìn)行再評(píng)估，考慮是否需要轉(zhuǎn)入ICU治療。初始治療癥狀顯著改善PEF或FEV1占預(yù)計(jì)值%恢復(fù)到個(gè)人最佳值60%以上者可回家繼續(xù)治療，PEF或FEV1占預(yù)計(jì)值%為40%~60%者應(yīng)在監(jiān)護(hù)下回到家庭或社區(qū)醫(yī)院繼續(xù)治療。嚴(yán)重的哮喘急性發(fā)作意味著過(guò)去的控制治療方案不能有效地控制哮喘病情和預(yù)防哮喘加重，或者是患者沒(méi)有采用規(guī)范的控制治療?；颊呔徑夂蟪鲈簳r(shí)，應(yīng)當(dāng)檢查患者治療依從性是否良好、是否能正確使用吸入藥物裝置，找出急性發(fā)作的誘因，應(yīng)當(dāng)給患者制定詳細(xì)的長(zhǎng)期治療計(jì)劃，適當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)和示范，并給予密切監(jiān)護(hù)、長(zhǎng)期隨訪。哮喘急性發(fā)作患者的醫(yī)院內(nèi)治療流程見(jiàn)圖2。八、重度哮喘（一）定義在過(guò)去的一年中，需要使用全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）建議的第4級(jí)或第5級(jí)哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為“未控制”哮喘［79,80］。重度哮喘分為以下2種情況：一種為第4級(jí)治療能夠維持控制，但降級(jí)治療則會(huì)失去控制；另一種情況為第4級(jí)治療不能維持控制，而需要采用第5級(jí)治療。前一種情況稱作為單純重度哮喘，后一種情況稱作為重度難治性哮喘（severerefractoryasthma）。重度哮喘可分為以下幾種臨床類型：（1）早發(fā)過(guò)敏性哮喘；（2）晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細(xì)胞性哮喘；（3）頻繁急性發(fā)作性哮喘（4）持續(xù)氣流受限性哮喘（5）肥胖相關(guān)性哮喘［80。（二）評(píng)估1.明確哮喘診斷：大多數(shù)哮喘患者通過(guò)典型的病史即可做出診斷，但重度哮喘臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，往往缺乏典型哮喘的特征性，容易與其他類似哮喘的疾病相混淆。2.明確是否屬于重度哮喘哮喘控制的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按照GINA的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜合、全面的評(píng)估，以下幾點(diǎn)為重度哮喘未控制的常見(jiàn)特征（1癥狀控制差：ACT≤19，或哮喘控制問(wèn)卷（asthmacontrolquestionnale，ACQ）大于1.5，或符合GINA定義的未控制；（2）頻繁急性發(fā)作前一年需要2次或以上連續(xù)使用全身性激（每次3d以上）；（3）嚴(yán)重急性發(fā)作：前一年至少1次住院、進(jìn)入ICU或需要機(jī)械通氣（4）持續(xù)性氣流受限：盡管給予充分的支氣管舒張劑治療，仍存在持續(xù)的氣流受限（FEV1占預(yù)計(jì)值%<80%，F(xiàn)EV1/FVC<正常值下限）；（5）高劑量ICS或全身性激素（或其他生物制劑）可以維持控制，但只要激素減量哮喘就會(huì)加重。3.明確共患疾病和危險(xiǎn)因素重度哮喘多存在影響哮喘控制的共患疾病和危險(xiǎn)因素。在評(píng)估這些因素之前，首先應(yīng)當(dāng)評(píng)估患者的依從性和吸入技術(shù)。與重度哮喘有關(guān)的共患疾病有鼻炎-鼻竇炎鼻息肉聲帶功能不（可誘發(fā)喉部阻塞）、焦慮和抑郁、或持續(xù)接觸變應(yīng)原等。而主動(dòng)和被動(dòng)吸煙以及大氣污染也是導(dǎo)致哮喘控制不良的重要原因。4.區(qū)分哮喘的臨床表型哮喘的臨床表型是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。雖然目前還沒(méi)有被廣泛接受的哮喘表型的定義，但識(shí)別哮喘臨床表型的一些特征，將有助于預(yù)測(cè)患者不同的自然病史，選擇生物靶向藥物治療或其他治療方法。不同的哮喘臨床表型對(duì)治療的反應(yīng)有很大的差異，區(qū)分哮喘的臨床表型有助于對(duì)患者進(jìn)行更有針對(duì)性的治療［79,80］。（三）處理1.教育和管理：依從性差、吸入藥物使用不正確是哮喘難以控制的重要因素，教育的目的是提高患者依從性，使患者遵照哮喘行動(dòng)計(jì)劃規(guī)范用藥，掌握正確的吸藥技術(shù)，并自我監(jiān)測(cè)病情。2.去除誘發(fā)因素和治療共患疾病：過(guò)敏原持續(xù)暴露、社會(huì)心理因素及合并癥的存在是哮喘難以控制的重要因素。治療重度哮喘，首先要識(shí)別誘發(fā)因素，并避免接觸各種過(guò)敏原及各種觸發(fā)因素。對(duì)于存在心理因素、嚴(yán)重鼻竇炎、胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等應(yīng)給予積極有效的治療。3.藥物治療：可用于重度哮喘治療的藥物包括ICS及OCS、LABA、LTRA、LAMA、緩釋茶堿和大環(huán)內(nèi)酯類藥物等。重度哮喘通常需要使用大劑量ICS，如每日二丙酸倍氯米松>1000（標(biāo)準(zhǔn)顆粒HFA）或>400（超細(xì)顆粒HFA）、布地奈德>800g（DPI）、丙酸氟替卡松>500g（DPI）。對(duì)于大劑量ICS維持治療再聯(lián)合其他控制藥物仍未控制者，或反復(fù)急性發(fā)作的患者，建議加用OCS作為維持用藥，推薦初始劑量：潑尼松片每日0.5~0.8mg/kg體重，當(dāng)哮喘癥狀控制并維持一段時(shí)間后，逐漸減少OCS劑量，并確定最低維持劑量（一般≤10mg/d）長(zhǎng)期口服治療。LABA、LTRA、LAMA以及茶堿都需要與ICS聯(lián)合使用。生物靶向藥物是近年來(lái)用于治療重度哮喘新的治療藥物，目前可以在臨床應(yīng)用的主要有以下一些藥物（1抗IgE單克隆抗體：該藥能夠特異性地與IgE的FcεRI位點(diǎn)結(jié)合，從而阻斷IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞等靶細(xì)胞結(jié)合，抑制IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞的活化和脫顆粒。GINA推薦抗IgE單克隆抗體作為哮喘的第5級(jí)治療藥物之一，即經(jīng)過(guò)吸入大劑量ICS，并聯(lián)合LABA、LAMA等其他控制藥物治療后，癥狀仍未控制，且血清總IgE水平增高的重度過(guò)敏性哮喘。其治療劑量及使用頻率計(jì)算需基于患者血清總IgE水平和公斤體重，根據(jù)計(jì)量表計(jì)算出相應(yīng)的給藥劑量，每次皮下注射75~600mg，每2~4周給藥一次?？笽gE單克隆抗體治療的起效時(shí)間目前沒(méi)有較肯定的證據(jù)，一般至少使用12~16周后再評(píng)估其療效［81］?？笽gE單克隆抗體治療可改善重度哮喘患者的癥狀肺功能和生活質(zhì)量減少OCS和急救用藥，降低哮喘嚴(yán)重急性發(fā)作率（證據(jù)等級(jí)A［82,83,84抗IgE單克隆抗體使用的安全性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)為發(fā)熱、頭痛、注射部位局部反應(yīng)，但也有個(gè)別報(bào)道注射后出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，因此該藥應(yīng)在具備有搶救過(guò)敏性休克的相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行注射，注射人員必須要經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)。（2）抗IL-5單克隆抗體治療［85］：抗IL-5單克隆抗體通過(guò)阻斷IL-5的作用，抑制體內(nèi)的嗜酸粒細(xì)胞增多。研究結(jié)果顯示抗IL-5單克隆抗體可以減少近50%的急性發(fā)作減少約1/3的急診或住院率，減少口服激素劑量，改善哮喘控制和肺功能等。已上市的產(chǎn)品有美泊利單抗（mepolizumab）等。GINA推薦抗IL-5單克隆抗體作為外周血嗜酸粒細(xì)胞≥300/l的重度哮喘患者的第5級(jí)治療藥物之［8（3抗IL-5受（IL-5R的單克隆抗［86：如貝那利單抗（benralizumab抗IL-5R單克隆抗體直接作用于嗜酸粒細(xì)胞表面的IL-5R通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞毒作用直接快速地清除嗜酸粒細(xì)胞。研究結(jié)果表明貝那利單抗用于重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘療效顯著，改善患者癥狀、肺功能和生活質(zhì)量，同時(shí)顯著減少口服激素的劑量。GINA指南指出，對(duì)于使用第4級(jí)、第5級(jí)方案治療，哮喘仍然不能控制，外周血嗜酸粒細(xì)胞≥300/l的重癥哮喘患者，推薦使用抗IL-5單克隆抗體和抗IL-5R單克隆抗體治［8（證據(jù)級(jí)別C。ERS/ATS難治性哮喘指南推薦外周血嗜酸粒細(xì)胞≥150/l，以往有哮喘發(fā)作的重癥哮喘患者即可以使用抗IL-5單克隆抗體和抗IL-5R單克隆抗體治療［79（證據(jù)級(jí)別C（4抗IL-4R單克隆抗體［87：如Dupilumab，該藥與IL-4R結(jié)合，能抑制IL-4R與IL-4和IL-13結(jié)合，阻斷其介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制氣道炎癥，減少嗜酸粒細(xì)胞。該藥治療后可以減少口服激素用量，減少急性發(fā)作，改善癥狀和肺功能ERS/ATS難治性哮喘指南推薦抗IL-4R單克隆抗體用于外周血嗜酸粒細(xì)胞≥150/l或FeNO>25ppb的重度哮喘治療［79］（證據(jù)級(jí)別C）。（5）大環(huán)內(nèi)酯類藥物：在美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)2019年頒布了新的難治性哮喘診治指南，在第5級(jí)的成人哮喘患者，經(jīng)規(guī)范治療后哮喘癥狀仍然不能控制，有條件的推薦試用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療如口服阿奇霉素250~500mg/d每周3次治療26~48周，可以減少哮喘急性發(fā)作［79］。但長(zhǎng)期使用大環(huán)內(nèi)脂類藥物可以有腹瀉、QT間期延長(zhǎng)、聽(tīng)力減退等不良反應(yīng)。該藥治療一年以上對(duì)哮喘的獲益和風(fēng)險(xiǎn)還缺乏臨床研究。4.支氣管熱成形術(shù)（bronchialthermoplasty，BT）這是一項(xiàng)在支氣管鏡下進(jìn)行的非藥物治療技術(shù)，能夠減少氣道平滑肌的數(shù)量、降低ASM收縮力、改善哮喘控制水平、提高患者生活質(zhì)量，并減少藥物的使用［20］。其短期療效與安全性正逐漸被越來(lái)越多的研究所證實(shí)［68,69］，但其遠(yuǎn)期療效仍需作進(jìn)一步研究。對(duì)于已經(jīng)規(guī)范使用了GINA第4級(jí)或第5級(jí)治療方案半年或更長(zhǎng)時(shí)間治療后仍然不能達(dá)到良好控制的哮喘患者或者已經(jīng)規(guī)范使用GINA第4級(jí)或第5級(jí)治療方案后，雖然可以維持哮喘控制，但在降級(jí)治療中（尤其是口服激素減量時(shí)）反復(fù)失去控制的患者可以考慮BT的治療。此項(xiàng)操作需在有資質(zhì)的醫(yī)院開(kāi)展，同時(shí)需注意其并發(fā)癥的發(fā)生。九特殊類型哮喘及哮喘的某些特殊問(wèn)（一咳嗽變異性哮（coughvariantasthma，CVA）CVA是指以慢性咳嗽為唯一或主要臨床表現(xiàn)，無(wú)明顯喘息、氣促等癥狀，但存在氣道高反應(yīng)性的一種不典型哮喘［88］。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，CVA是成人慢性咳嗽的常見(jiàn)病因［89,90,91,92］，國(guó)內(nèi)多中心調(diào)查結(jié)果顯示其占慢性咳嗽病因的三分之一［89］。CVA的主要表現(xiàn)為刺激性干咳，通?？人暂^劇烈，夜間咳嗽為其重要特征［93］。部分患者有季節(jié)性。在劇烈咳嗽時(shí)可伴有呼吸不暢、胸悶、呼吸困難等表現(xiàn)。常伴發(fā)過(guò)敏性鼻炎。感冒、異味、油煙和冷空氣容易誘發(fā)或加重咳嗽，但此臨床特點(diǎn)不具診斷價(jià)值［94］。支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性是診斷CVA最重要的條件但臨床上亦要注意假陽(yáng)性和假陰性的可能，需結(jié)合治療反應(yīng)，抗哮喘治療有效才能確診［88，95］。近半數(shù)CVA患者存在小氣道功能紊亂［96］。絕大部分CVA患者誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞增加少部分顯著增加但總體增高比例不如典型哮喘。誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞較高者發(fā)展為典型哮喘的概率更高［97］（證據(jù)等級(jí)C）。FeNO水平與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞水平具有一定相關(guān)性，F(xiàn)eNO增高提示誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞增高，但FeNO檢測(cè)正常不能排除誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞增高。慢性咳嗽患者誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞增加和FeNO水平增加提示CVA的可能［98］。嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎有與CVA類似的臨床表現(xiàn)氣道炎癥和激素治療反應(yīng)但無(wú)氣道高反應(yīng)性［98,99］（證據(jù)等級(jí)C）。臨床上無(wú)法進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗(yàn)的慢性咳嗽患者，無(wú)提示其他慢性咳嗽病因的特征，可考慮按CVA進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，但治療無(wú)效時(shí)需進(jìn)一步檢查。某些氣道內(nèi)疾病如腺瘤、支氣管結(jié)核有時(shí)亦存在反復(fù)咳嗽癥狀，可能會(huì)誤診為CVA，臨床上需注意鑒別。CVA的治療原則與哮喘治療相同大多數(shù)患者ICS或ICS+LABA治療有效，治療時(shí)間在8周以上［88，95］（證據(jù)等級(jí)B）。部分患者停藥后可以復(fù)發(fā)，需要長(zhǎng)期治療。LTRA治療有效［88，95］（證據(jù)等級(jí)C）。很少需要口服激素治療，對(duì)于氣道炎癥嚴(yán)重的CVA或ICS治療效果不佳時(shí)，可以考慮升級(jí)治療，加用白三烯受體拮抗劑治療，或短期使用中低劑量口服激素治療。（二）胸悶變異性哮喘（chesttightnessvariantasthma，CTVA）近年來(lái)我國(guó)專家發(fā)現(xiàn)存在以胸悶為唯一癥狀的不典型哮喘命名為“胸悶變異性哮喘”（chesttightnessvariantasthma，CTVA）［16］，這類患者以中青年多見(jiàn)，起病隱匿，胸悶可在活動(dòng)后誘發(fā)，部分患者夜間發(fā)作較為頻繁，沒(méi)有反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促等典型的哮喘表現(xiàn)，常伴有焦慮。肺部聽(tīng)診沒(méi)有哮鳴音，具有氣道高反應(yīng)性、可逆性氣流受限以及典型哮喘的病理生理特征［100］，并對(duì)ICS或ICS+LABA治療有效。（三）圍手術(shù)期哮喘管理圍手術(shù)期（perioperativeperiod）是從患者決定接受手術(shù)治療開(kāi)始，到手術(shù)治療直至基本康復(fù)，約在術(shù)前5~7d至術(shù)后7~12d。圍手術(shù)期哮喘管理目標(biāo)：降低圍手術(shù)期哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，降低麻醉、手術(shù)操作氣道不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。1.術(shù)前準(zhǔn)備完整的術(shù)前評(píng)估與準(zhǔn)備及哮喘的良好控制是保證圍手術(shù)期安全的關(guān)鍵。評(píng)估應(yīng)包括癥狀評(píng)估及圍手術(shù)期急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于擇期手術(shù)，哮喘評(píng)估應(yīng)至少在術(shù)前1周進(jìn)行［101］（證據(jù)等級(jí)D）。哮喘癥狀未控制及近期發(fā)生過(guò)急性發(fā)作的哮喘患者，其圍手術(shù)期發(fā)生支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)增高［101,102］（證據(jù)等級(jí)D）。圍手術(shù)期哮喘患者推薦常規(guī)行肺功能檢查，尤其對(duì)于癥狀未控制的哮喘患者［1012019版GINA指南推薦，所有哮喘患者擇期手術(shù)應(yīng)在達(dá)到良好哮喘控制后進(jìn)行［8］（證據(jù)等級(jí)D）；對(duì)于急診手術(shù)，則應(yīng)充分權(quán)衡患者可能存在的氣道風(fēng)險(xiǎn)與手術(shù)必要性。所有哮喘患者，圍手術(shù)期應(yīng)規(guī)律應(yīng)用維持藥物。靜脈激素治療可能更適合于急診手術(shù)患者［101］（證據(jù)等級(jí)D）。2.術(shù)中管理：神經(jīng)肌肉阻滯劑是最常見(jiàn)誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的藥物［103］（證據(jù)等級(jí)D），如阿曲庫(kù)銨、米庫(kù)溴銨等，均可誘導(dǎo)組胺釋放效應(yīng)，而羅庫(kù)溴銨適用于哮喘患者快速氣管插管［104］（證據(jù)等級(jí)D）。七氟醚作為吸入性麻醉誘導(dǎo)劑，其耐受性良好且具有支氣管舒張作用［105］（證據(jù)等級(jí)A）。3.術(shù)后管理：術(shù)后良好的鎮(zhèn)痛、加強(qiáng)呼吸訓(xùn)練、控制胃食管反流等可能有助于減少哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)［106,107］（證據(jù)等級(jí)A）。無(wú)創(chuàng)正壓通氣對(duì)于氣管拔管后持續(xù)氣道痙攣的哮喘患者可能獲益［108。（四）阿司匹林及藥物誘發(fā)性哮喘應(yīng)用某些藥物而引起的哮喘發(fā)作，稱為藥物誘發(fā)性哮喘（drug-inducedasthma，DIA）。常見(jiàn)的藥物包括非甾體類抗炎藥物（NSAIDs），其他藥物還有降壓藥、β受體阻滯劑、抗膽堿藥、抗生素和某些生物制劑［109］。哮喘患者在服用阿司匹林?jǐn)?shù)分鐘或數(shù)小時(shí)后可誘發(fā)哮喘急性發(fā)作，這是對(duì)以阿司匹林為代表的NSAIDs不耐受現(xiàn)象，稱為阿司匹林性哮喘（aspirininducedasthma，AIA）［110］。妊娠期尤其妊娠后期使用治療劑量的阿司匹林可提高后代兒童期哮喘的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［111］。近40%的AIA患者存在慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻竇炎及嗅覺(jué)異常。AIA的典型臨床表現(xiàn)：在服用阿司匹林等NSAIDs藥物10~120min后出現(xiàn)嚴(yán)重的哮喘發(fā)作，常伴有發(fā)紺、結(jié)膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安或伴咳嗽［109］。大多根據(jù)服用阿司匹林等環(huán)氧酶抑制劑后引起哮喘急性發(fā)作的病史而診斷，阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)被用于誘導(dǎo)支氣管痙攣，以診斷AIA，包括口服阿司匹林和吸入賴氨酸-阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)［112］，但因能誘發(fā)嚴(yán)重的支氣管痙攣，必須由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)務(wù)人員和具備一定搶救條件下進(jìn)行。預(yù)防DIA最有效的方法是避免再次應(yīng)用該類藥物，對(duì)于那些需大劑量糖皮質(zhì)激素來(lái)控制哮喘癥狀，或常規(guī)治療難以改善鼻部炎癥和息肉病變，或因其他疾病而需服用阿司匹林的阿司匹林性哮喘患者，可進(jìn)行脫敏治療［113］（證據(jù)等級(jí)B）?？刂票遣考膊?、LTRA治療均有助于阿司匹林性哮喘癥狀的改善。當(dāng)有臨床需求需要使用NSAIDs藥物時(shí)，建議考慮使用COX2抑制劑。（五）妊娠期和月經(jīng)期哮喘妊娠期哮喘是指女性懷孕期間出現(xiàn)的哮喘。大約4%~8%孕婦患哮喘［114］，1/3哮喘患者因妊娠而加重，多發(fā)生在妊娠第24~36周［115］；妊娠期前三個(gè)月體重增加超過(guò)5kg與哮喘急性加重風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨體重增長(zhǎng)而進(jìn)一步增加［116］。妊娠哮喘不僅影響孕婦，還影響胎兒；未控制的妊娠哮喘會(huì)導(dǎo)致孕婦發(fā)生子癇或妊高癥［117］，還可增加圍產(chǎn)期病死率、早產(chǎn)率和低體重兒的發(fā)生率［118］，而目前妊娠期哮喘的控制管理現(xiàn)狀不容樂(lè)觀［119］。妊娠期哮喘治療原則與典型哮喘相同，基于妊娠安全性考慮，藥物選擇要慎［120在妊娠過(guò)程中停用ICS可導(dǎo)致哮喘急性發(fā)［14。LTRA可減少癥狀，且不增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，有文獻(xiàn)將其歸為B類藥［121］。從妊娠早期補(bǔ)充適量維生素D可減少哮喘高危后代的兒童期哮喘、發(fā)作性喘息的發(fā)生，而妊娠期飲食中富含葉酸并同時(shí)服用推薦水平及以上劑量的葉酸補(bǔ)充劑則會(huì)輕度提高后代兒童期哮喘的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［122］。妊娠期哮喘的全程化管理可以減少哮喘癥狀波動(dòng)或急性發(fā)作給孕婦和胎兒帶來(lái)的負(fù)面影響。包括：（1）評(píng)估和監(jiān)測(cè)哮喘病情：監(jiān)測(cè)PEF變異率（2）控制哮喘加重的因素，避免接觸誘發(fā)因素［123（3）妊娠哮喘急性發(fā)作時(shí)，咳嗽、胸悶、氣急、喘息或PEF下降20%胎動(dòng)減少以及SaO2<90%時(shí)，應(yīng)立即每20分鐘吸入2~4吸沙丁胺醇，觀察1h，無(wú)改善需立即就診；（4）如哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重，且胎兒已成熟，可考慮終止妊娠。哮喘的控制是減少母體和胎兒風(fēng)險(xiǎn)的保證；（5）以FeNO指導(dǎo)用藥的孕期哮喘管理方式，可預(yù)防后代學(xué)齡前期哮喘的發(fā)生［124］。月經(jīng)性哮喘是指婦女哮喘發(fā)作與其月經(jīng)周期有關(guān)，目前將月經(jīng)前哮喘和月經(jīng)期哮喘統(tǒng)稱為“月經(jīng)性哮喘”［125］。它與重度哮喘或難治性哮喘相關(guān)［126］。凡在月經(jīng)前后出現(xiàn)規(guī)律性哮喘而且排除其他原因引起的喘息即可診斷［127］。月經(jīng)性哮喘治療處理原則與典型的哮喘類似。月經(jīng)前易發(fā)作哮喘的，可在周期性哮喘發(fā)作前數(shù)天口服預(yù)防藥物，如酮替芬（2次/d，每次1mg）或孟魯司特（10mg，1次/d）［128］；月經(jīng)來(lái)潮前適時(shí)使用黃體酮肌內(nèi)注射，可防止黃體酮水平的突然下降；酌情使用炔羥雄烯唑，對(duì)經(jīng)前期緊張者有效。（六）哮喘合并慢性阻塞性肺疾病2014年GINA和GOLD指南同時(shí)提出哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合（asthma-COPDoverlapsyndromeACOS這個(gè)概念A(yù)COS以持續(xù)氣流受限為特征，同時(shí)伴有哮喘和慢阻肺相關(guān)的臨床特點(diǎn)。以后改稱為ACO，GINA2019［8］認(rèn)為ACO并不是一種病名，是臨床上對(duì)同時(shí)具有哮喘和慢阻肺特征的一種描述性用語(yǔ)，其包含了哮喘和慢阻肺不同的臨床表型，ACO的患病率在15%~20%［129］。目前ACO尚無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合如下標(biāo)準(zhǔn)的患者需考慮ACO診斷（1）已診斷慢阻肺的患者，如存在可逆的氣流受限（吸入支氣管舒張劑后FEV1改善率>12%且絕對(duì)值升高>200mlFeNO增高、誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞增高、既往有哮喘病史，需考慮ACO診斷（2）已診斷哮喘的患者，經(jīng)過(guò)3~6個(gè)月規(guī)范治療后，仍然存在持續(xù)氣流受限（吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%），存在有害氣體或物質(zhì)暴露史（吸煙或既往吸煙≥10包年），高分辨率CT（HRCT）判斷存在肺氣腫以及肺功能檢查彌散功能下降需考慮ACO的診［130。就目前的研究ACO不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是哮喘和慢阻肺兩個(gè)疾病共存。ACO的治療推薦聯(lián)合應(yīng)用ICS-LABA-LAMA。同時(shí)，ACO治療應(yīng)包括戒煙、肺康復(fù)、疫苗接種和合并癥的治療。十、哮喘的管理、教育和預(yù)防哮喘患者的教育和管理是哮喘防治工作中重要的組成部分，是提高療效、減少急性發(fā)作、提高患者生活質(zhì)量的重要措施。（一）哮喘的管理盡管哮喘尚不能根治，但通過(guò)有效的管理可使哮喘病情得到理想的控制。哮喘管理的長(zhǎng)期目標(biāo)是（1）達(dá)到良好的癥狀控制并維持正?；顒?dòng)水平（2）最大程度降低急性發(fā)作、固定性氣流受限和藥物不良反應(yīng)的未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)［14］（證據(jù)等級(jí)A）。在與患者制定哮喘管理的共同目標(biāo)時(shí)，要考慮到不同的醫(yī)療制度、藥物的可及性、文化差異和個(gè)人喜好等因素［2，14］（證據(jù)等級(jí)A）。建立醫(yī)患之間的合作關(guān)系（伙伴關(guān)系）是實(shí)現(xiàn)有效哮喘管理的首要措施。醫(yī)務(wù)人員與哮喘患者或其家人建立良好的合作關(guān)系，有助于患者獲得疾病知識(shí)、自信和技能，在哮喘管理中發(fā)揮主要作用。針對(duì)自我管理的個(gè)性化教育可降低哮喘病殘率［131］（證據(jù)等級(jí)A）。應(yīng)鼓勵(lì)患者參與治療決策，表達(dá)他們的期望和關(guān)心的問(wèn)題。1.基于控制的哮喘管理：在基于控制水平的哮喘治療和管理策略中，評(píng)估、調(diào)整治療、監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)形成一個(gè)持續(xù)的循環(huán)過(guò)程（圖1）。在選擇治療方案和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)時(shí)，應(yīng)兼顧哮喘控制的兩個(gè)方面（即癥狀控制和未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)），同時(shí)對(duì)于哮喘藥物治療的再評(píng)估，達(dá)到所謂的“整體控制”（overallcontrol）。2.哮喘指南的推廣：指南要在全國(guó)范圍內(nèi)進(jìn)行推廣和實(shí)施，將其整合到醫(yī)療實(shí)踐中。指南是一個(gè)指導(dǎo)性文件，各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)當(dāng)?shù)夭煌闆r實(shí)施落實(shí)，然后評(píng)估其有效性和可持續(xù)性。在指南實(shí)施過(guò)程中可能會(huì)遇到一些障礙，有的與醫(yī)療制度和專業(yè)人員有關(guān)，有的與患者有關(guān)。我國(guó)學(xué)者的調(diào)查結(jié)果表明，醫(yī)務(wù)人員的哮喘知識(shí)、患者的疾病認(rèn)知等因素，都會(huì)影響哮喘規(guī)范化診治的實(shí)施和哮喘的控制水平［132］（證據(jù)等級(jí)C）。（二）哮喘患者的教育對(duì)哮喘患者的教育必須成為醫(yī)患之間（包括家屬）所有互助關(guān)系中的組成部分。通過(guò)開(kāi)展患者教育活動(dòng)，可提高患者對(duì)哮喘的認(rèn)識(shí)和對(duì)治療的依從性，增強(qiáng)自我監(jiān)測(cè)和管理能力，減少急性發(fā)作、住院率及病死率，提高生活質(zhì)量［133］（證據(jù)等級(jí)C）。1.用藥依從性和正確使用吸入裝置的指導(dǎo)和培訓(xùn)：（1）用藥依從性及其他指導(dǎo)：哮喘需要長(zhǎng)期規(guī)范化治療，但國(guó)內(nèi)外調(diào)查顯示哮喘患者治療依從性普遍偏低。成人患者不遵醫(yī)囑用藥的發(fā)生率在50%左右［134］（證據(jù)等級(jí)C），重癥哮喘患者的依從性更差［135］（證據(jù)等級(jí)C）。依從性高低與哮喘的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，依從性提高可顯著改善哮喘控制水平［134］（證據(jù)等級(jí)C）。如何改善患者的依從性成為當(dāng)前臨床實(shí)踐的難點(diǎn)問(wèn)題。解決這一問(wèn)題首先需要判斷患者依從性狀態(tài)，分析導(dǎo)致患者依從性差的原因［14］（證據(jù)等級(jí)A），并根據(jù)存在的問(wèn)題制定針對(duì)性的解決方案，可通過(guò)選擇正確的藥物如由醫(yī)生和患者共同決策藥物/劑量的選擇；盡量選擇長(zhǎng)效制劑，最好是每日1次或2次用藥，可以提高治療的依從性。加強(qiáng)患者自我管理、制定書面治療計(jì)劃，推進(jìn)以患者為中心的溝通方式，提高醫(yī)護(hù)人員的溝通技巧，完善教育和管理結(jié)構(gòu)，如國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道哮喘專病門診、哮喘宣教中心、哮喘患者協(xié)會(huì)“三位一體”的系統(tǒng)教育管理模式可顯著提高患者對(duì)治療的依從性和疾病控制水平［136］（證據(jù)等級(jí)C）；充分發(fā)揮社區(qū)醫(yī)療服務(wù)中心在慢病管理中的作用，從而提高哮喘患者治療的依從性（2）正確使用吸入裝置技巧的培訓(xùn)：吸入裝置種類繁多，使用不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致哮喘控制不佳，增加哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)以及吸入藥物的不良反應(yīng)，甚至使患者產(chǎn)生抵觸吸入制劑的情緒，因此吸入制劑的正確使用非常重要。國(guó)外研究結(jié)果顯示，70%~80%的患者不能正確使用吸入裝置，而且許多醫(yī)生也不能正確指導(dǎo)患者如何使用好吸入裝置［137］（證據(jù)等級(jí)D）。因此，吸入裝置的運(yùn)用技巧培訓(xùn)非常必要。隨時(shí)評(píng)估患者吸入裝置的應(yīng)用情況，反復(fù)對(duì)患者進(jìn)行吸入技術(shù)教育可提高正確使用率。醫(yī)生、臨床藥師或護(hù)士應(yīng)當(dāng)以實(shí)物正確演示每一種所處方的吸入裝置的使用方法，然后讓患者練習(xí)，查看