藥物臨床研究(第一講對(duì)照藥的選擇8個(gè)案例)

藥物臨床研究第一講

對(duì)照藥的選擇2013年5月對(duì)照藥的選擇①基本概念②3類新藥的臨床研究③感冒對(duì)癥治療臨床研究臨床研究中的對(duì)照安慰劑陽(yáng)性藥隨機(jī)盲法安慰劑對(duì)照的優(yōu)點(diǎn)能夠明確研究藥物的絕對(duì)療效能夠較好地區(qū)分不良事件是由藥物引起還是由于某些潛在的疾病或其他因素造成相對(duì)于任何其他并行對(duì)照研究相比，它需要的患者樣本數(shù)較小優(yōu)效設(shè)計(jì)安慰劑對(duì)照的缺點(diǎn)有時(shí)候不合乎倫理的要求醫(yī)生或者患者不接受危及生命的疾病病情較重的患者慢性病，試驗(yàn)周期達(dá)6個(gè)月或者6個(gè)月以上的安慰劑+陽(yáng)性藥陽(yáng)性藥的療效不能夠預(yù)期或者重復(fù)疾病的狀態(tài)變異性大安慰劑可能使疾病狀態(tài)發(fā)生實(shí)質(zhì)性的改善或者改變主要療效指標(biāo)客觀性不夠例如：如抑郁、焦慮、癡呆、心絞痛等疾病狀態(tài)為了避免安慰劑效應(yīng)（假陽(yáng)性）例如：感冒藥、鎮(zhèn)痛藥對(duì)照藥選擇需注意的問題試驗(yàn)?zāi)康哪繕?biāo)適應(yīng)癥人群產(chǎn)品的市場(chǎng)定位藥政管理當(dāng)局的要求臨床研究階段CDE審評(píng)專家的觀點(diǎn)臨床醫(yī)生的用藥習(xí)慣申辦方研究者官方對(duì)照藥的選擇①基本概念②3類新藥的臨床研究③感冒對(duì)癥治療臨床研究陽(yáng)性對(duì)照藥選擇應(yīng)注意的問題陽(yáng)性對(duì)照藥必須是CFDA批準(zhǔn)上市銷售的陽(yáng)性對(duì)照藥的療效必須是經(jīng)過充分確認(rèn)的上市前做過系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)，并被證明是安全有效的11試驗(yàn)設(shè)計(jì)：陽(yáng)性藥對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)試驗(yàn)藥：治療用于乳腺增生引起的周期性疼痛的藥物對(duì)照藥：一個(gè)國(guó)內(nèi)早年上市的藥物，該藥物的適應(yīng)癥為乳腺小葉增生輔助治療問題：陽(yáng)性藥為國(guó)家局早年批準(zhǔn)上市的藥物，沒有經(jīng)過系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)。陽(yáng)性藥國(guó)家批準(zhǔn)的適應(yīng)癥并不包括乳腺增生引起的周期性疼痛，不適用于評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥對(duì)于該適應(yīng)癥的安全性和有效性。療效確定案例分析1解決方法：1、陽(yáng)性對(duì)照藥是按新藥在中國(guó)獲得批準(zhǔn)的，不是地標(biāo)轉(zhuǎn)國(guó)標(biāo)品種2、檢索陽(yáng)性對(duì)照藥發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)，特別是原研企業(yè)的研究3、最好是近期上市的品種陽(yáng)性對(duì)照藥選擇應(yīng)注意的問題陽(yáng)性對(duì)照藥必須在CFDA核準(zhǔn)的說明書范圍內(nèi)使用，并且要與試驗(yàn)藥物匹配適應(yīng)癥人群劑量、給藥途徑、給藥間隔、給藥周期22試驗(yàn)設(shè)計(jì)：3類新藥陽(yáng)性藥對(duì)照的非劣性試驗(yàn)試驗(yàn)藥：愈酚偽麻氫可酮口服溶液對(duì)照藥：復(fù)方磷酸可待因口服溶液用法用量：每日3次，每次10ml。問題：擅自改變國(guó)外批準(zhǔn)的用法用量陽(yáng)性藥：國(guó)家局批準(zhǔn)的用法用量為每日3次試驗(yàn)藥：原研說明書上注明的是每日4次，每4-6小時(shí)10ml給藥間隔案例分析2解決方法：陽(yáng)性藥嚴(yán)格按照國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的說明書內(nèi)容使用！試驗(yàn)藥嚴(yán)格按照原研批準(zhǔn)的說明書內(nèi)容使用！陽(yáng)性對(duì)照藥選擇應(yīng)注意的問題3類化藥新藥的臨床研究：陽(yáng)性對(duì)照藥應(yīng)該為作用機(jī)制相似，適應(yīng)癥相同的其他品種陽(yáng)性對(duì)照藥必須是當(dāng)期普遍使用的對(duì)照藥的可及性雙盲的可操作性33注冊(cè)分類：3類化藥新藥，其他企業(yè)已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市試驗(yàn)藥：注射用頭孢吡肟對(duì)照藥：注射用頭孢吡肟（施貴寶的馬斯平）問題：試驗(yàn)藥與對(duì)照藥主要成分，用法用量完全相同相同與相似案例分析3解決方法：找一個(gè)作用機(jī)制相似，適應(yīng)癥相同的其他品種最好是醫(yī)院用量大，市場(chǎng)認(rèn)可度高的品種對(duì)照藥的選擇①基本概念②3類新藥的臨床研究③感冒對(duì)癥治療臨床研究現(xiàn)有感冒對(duì)癥治療藥物解熱鎮(zhèn)痛藥：對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、咖啡因（增強(qiáng)解熱鎮(zhèn)痛作用，減少嗜睡）、雙氯芬酸鈉、貝諾酯（分解為水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚）、萘普生鈉等?？惯^敏藥：馬來酸氯苯那敏、富馬酸氯馬斯汀、氯雷他定、鹽酸去氯羥嗪、鹽酸苯海拉明等。減充血?jiǎng)蝴}酸偽麻黃堿、甲基麻黃堿、異丙腎上腺素等。鎮(zhèn)咳藥：氫溴酸右美沙芬、鹽酸氯哌丁、可待因等。祛痰藥：鹽酸溴己新、愈創(chuàng)木酚甘油醚、羧甲司坦、氯化銨等。感冒對(duì)癥治療藥物的特點(diǎn)主要以復(fù)方為主組方構(gòu)成多樣，幾種對(duì)癥治療藥相互組成復(fù)方

如：同樣組方構(gòu)成，但起相同作用的成份不同（如：解熱鎮(zhèn)痛成份可選擇對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬）不同品種同一成份推薦用量不同（如對(duì)乙酰氨基酚用量單次用量由150mg至1g，日用量由0.6g至2g）解熱鎮(zhèn)痛藥＋抗過敏藥＋減充血?jiǎng)?zhèn)咳藥，抗過敏藥＋減充血?jiǎng)?zhèn)咳藥，解熱鎮(zhèn)痛藥＋抗過敏藥……臨床經(jīng)常犯的錯(cuò)誤試驗(yàn)藥與對(duì)照藥構(gòu)成不同，但未針對(duì)不同之處進(jìn)行分析，最終結(jié)論難以支持試驗(yàn)藥的有效性。

44注冊(cè)分類：3類化藥新藥，復(fù)方制劑試驗(yàn)藥：含解熱鎮(zhèn)痛、減鼻充血、抗過敏、鎮(zhèn)咳4種成份，應(yīng)具有緩解發(fā)熱、肌痛、頭痛、流涕、噴嚏、鼻塞、咳嗽等癥狀的作用對(duì)照藥：含解熱鎮(zhèn)痛、減鼻充血、抗過敏、祛痰4種成份，應(yīng)具有祛痰作用而無鎮(zhèn)咳作用問題：最終療效評(píng)估時(shí)得出試驗(yàn)藥療效不低于對(duì)照藥的結(jié)論但憑此對(duì)照藥各成份的作用很難說明試驗(yàn)藥的鎮(zhèn)咳作用構(gòu)成不同案例分析4解決方法：盡量找構(gòu)成相同的品種鎮(zhèn)咳做優(yōu)效性評(píng)估臨床經(jīng)常犯的錯(cuò)誤復(fù)方抗感冒藥為追求組份作用的一致性而選擇對(duì)照藥，但對(duì)各組份的用量未作考慮，得出的有效性結(jié)論也難以理解。655注冊(cè)分類：3類化藥新藥，復(fù)方制劑試驗(yàn)藥：對(duì)乙酰氨基酚成份的日用量為0.75g對(duì)照藥：對(duì)乙酰氨基酚成份的日用量為2g問題：進(jìn)行單個(gè)癥狀療效判斷時(shí)認(rèn)為試驗(yàn)藥解熱鎮(zhèn)痛作用不低于對(duì)照藥此結(jié)果讓評(píng)價(jià)者懷疑試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否存在缺陷用量匹配案例分析5解決方法：盡量找同組分用量相同的品種即使不同，也應(yīng)該基本相當(dāng)6注冊(cè)分類：3類化藥新藥，復(fù)方口服溶液試驗(yàn)藥：每5ml含氫溴酸右美沙芬7.5mg對(duì)照藥：每5ml含氫溴酸右美沙芬5mg問題：試驗(yàn)結(jié)論：療效非劣，安全性相當(dāng)與對(duì)照藥相比，增加了右美沙芬的劑量，但鎮(zhèn)咳療效上未體現(xiàn)優(yōu)勢(shì)用量匹配案例分析6解決方法：盡量找同組分用量相同的品種鎮(zhèn)咳療效設(shè)計(jì)為優(yōu)效試驗(yàn)對(duì)照藥合理選擇先靈葆雅公司開發(fā)的鎮(zhèn)咳新藥SCH486757：2006年7月公布的招募受試者的II期臨床試驗(yàn)方案中對(duì)照藥選擇為安慰劑和可待因(StudyP03069)。該試驗(yàn)為隨機(jī)、雙盲、安慰劑及陽(yáng)性藥平行對(duì)照研究，目的為證明其研發(fā)的新藥在近期上呼吸道感染伴有持續(xù)性咳嗽的患者中的療效和安全性。為切實(shí)考察新藥的療效選擇了安慰劑，同時(shí)為正確評(píng)估新藥的臨床應(yīng)用價(jià)值選擇了鎮(zhèn)咳作用確切的主流藥物可待因。案例分析7單方制劑對(duì)照藥合理選擇

在美國(guó)上市的AdvilAllergySinus（布洛偽麻那敏制劑）：研發(fā)者在美國(guó)49個(gè)中心，共納入病例1070例進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其中試驗(yàn)設(shè)4個(gè)組：（1）布洛芬/偽麻黃堿/撲爾敏(400/60/4mg)；（2）布洛芬/偽麻黃堿/撲爾敏(200/30/2mg)；（3）偽麻黃堿/撲爾敏(3