利多卡因(00001)課件

第四組

石瀏05

周丹妮21

楊曉鈺14

毛嘉威15

張勝龍55

利多卡因合成路線綜述目錄1………利多卡因的簡介2………設計思路3………合成路線的綜述4………工藝流程圖

利多卡因簡介利多卡因(1idocaine)，學名N-二乙氨基乙酰一2，6-二甲基苯胺，分子式C14H22N20，分子量234.34，白色晶體，熔點68～69℃，是最早研究的酰胺類局部麻醉劑，因其作用較強而持久，常為臨床所用?；瘜W式如圖1。圖1利多卡因的化學結構式本品為酰胺類局麻藥。血液吸收后或靜脈給藥，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的興奮和抑制雙相作用，且可無先驅(qū)的興奮，血藥濃度較低時，出現(xiàn)鎮(zhèn)痛和嗜睡、痛閾提高；隨著劑量加大，作用或毒性增強，亞中毒血藥濃度時有抗驚厥作用；當血藥濃度超過5mg·ml-1可發(fā)生驚厥。本品在低劑量時，可促進心肌細胞內(nèi)K+外流，降低心肌的自律性，而具有抗室性心率失常作用；在治療劑量時，對心肌細胞的電活動、房室傳導和心肌的收縮無明顯影響；血藥濃度進一步升高，可引起心臟傳導速度減慢，房室傳導阻滯，抑制心肌收縮力和使心排血量下降。適用于因急性心肌梗塞、外科手術、洋地黃中毒及心臟導管等所致急性室性心律失常，包括室性早搏、室性心動過速及室顫。其次也用于癲癇持續(xù)狀態(tài)用其他抗驚厥藥無效者及局部或椎管內(nèi)麻醉。還可以緩解耳鳴。藥理作用由于利多卡因是最早研究的酰胺類局部麻醉劑，其作用較強而持久，常為臨床所用。所以有多種合成方法路線，常用的方法是以2，6-二甲基苯胺為原料，在醋酸—醋酸鈉條件下與氯乙酰氯反應生成a-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺，α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺再與二乙胺作用得到利多卡因。但還有一種就是在合成中間體α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺是，改為2，6-二甲基苯胺與氯乙酰氯在甲苯中以Na2CO3為催化劑于20~30℃反應制備α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺設計思路路線一以2，6-二甲基苯胺為原料，在醋酸—醋酸鈉條件下與氯乙酰氯反應生成a

-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺，α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺再與二乙胺作用得到利多卡因。如圖2

合成路線綜述路線二為了克服α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺合成中存在的缺點，在參考相關文獻的基礎之上，改進了α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺的合成方法，2，6-二甲基苯胺與氯乙酰氯在甲苯中以Na2CO3為催化劑于20~30℃反應制備α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺。如圖3路線二圖3路線二不同條件下α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺的合成溶劑-催化劑溶液n(

2，6-二甲基苯胺):n(氯乙酰氯)反應溫度/℃收率熔點/%/℃AcOH-5%AcONa1.1:1.040-4574.6146.0-149.0AcOH-5%AcONa1.0:1.040-4578.1146.0-149.0C6H5CH3-10%NaCO31.0:1.120-3591.0147.0-149.0C6H5CH3-10%NaCO31.0；1.220-3595.3147.0-148.5比較

總結我們認為路線二為最優(yōu)路線。該方法反應條件溫和，易控制，反應時間較短，實驗現(xiàn)象明顯，后處理簡單，產(chǎn)物為白色針狀晶體，收率高。原料2，6-二甲基苯胺的合成配料比：間二甲苯：混酸（56.5%硫酸、28.5%硝酸、15%水）=1:2.082,6-二甲基硝基苯：鐵粉：鹽酸：水=1:1:0.15:2操作方法：1、將間二甲苯冷卻至10℃以下，分批加入冷卻后的混酸，第一階段保持溫度15~17℃，3h加完；第二階段保持溫度17~25℃，2h內(nèi)加完；最后階段保持25~30℃，1h加完。加畢，于30℃下保溫攪拌2h,靜置分層，分出上層硝化物，水洗至剛果紅試紙不顯酸性為止。減壓蒸餾，收集100~110℃/100mmHg的餾分為2,6-二甲基硝基苯。2、攪拌下將鐵粉徐徐加入水和鹽酸中，加熱回流15min。緩緩滴加2,6-二甲基硝基苯，約4h加完。補加鹽酸，回流反應12h。檢查還原完全后，降溫60℃以下，加碳酸鈉溶液，再加水稀釋，加熱蒸餾至餾出液無油珠為止。分取餾出液油層，用固體堿干燥，得2,6-二甲基苯胺。收率95%。1.

α-氯一2，6一二甲基乙酰苯胺的合成干燥錐形瓶中加入1mL

2,6一二甲基苯胺和0．4mL冰醋酸，再逐滴加入0.6mL氯乙酰氯，同時不斷振搖反應瓶內(nèi)的混合物。將混合物加熱至45℃，加入20mL5％的碳酸鈉溶液。將反應物冷卻到10℃以下，抽濾。用水洗滌沉淀多次以除去其中的醋酸，至濾液為中性，收集沉淀，在80～125℃的烘箱中干燥20min。2.利多卡因的合成向干燥的圓底燒瓶中加入α-氯-2，6．二甲基乙酰苯胺，用10mL甲苯溶解后，加入2mL二乙胺。加熱回流約1h。將混合物置于冰水浴中冷卻至5℃，抽濾除去結晶，將冷濾液置于分液漏斗中，用2x6mL3mol／L的鹽酸萃取，取濾液。將利度卡因的酸性水溶液冷至10℃，攪拌中慢慢加入6mol/L的氫氧化鈉溶液，直至有沉淀生成，再加入2mL6mol／L的氫氧化鈉溶液，將混合液冷至20℃。用5mL石油醚萃取該混合液兩次，水洗滌有機層后用無水碳酸鉀干燥。蒸餾除去石油醚，即得利多卡因結晶，熔點為67～68℃。

路線二步驟利多卡因生產(chǎn)工藝流程圖冰醋酸逐滴加入不斷振搖加熱至45°冷卻到10°以下抽濾，在80~120°烘箱中干燥20min甲苯溶解加熱，回流1H置冰水浴到5°，抽濾，鹽酸萃取冷卻至10°有沉淀生成冷卻至20°萃取兩次，水洗干燥，蒸餾【1】李秀瑜，張增池，馬迎樸等．二溴新戊二醇合成工藝改進[J]．海湖鹽與化工，1998，27(5)：24-26．【2】葉慧美，曹有名．液相法合成阻燃劑二溴新戊二醇[J]．廣東化工，2009，36(1)：13—14．【3】JeanMB.Selfextinguishingpolystyreniccompositions[P]．4699943．1987．【4】李秀瑜，吳洋．氣相