強(qiáng)效增敏持久卓越艾可拓

強(qiáng)效增敏持久卓越艾可拓1第1頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容中國人胰島素抵抗比白種人輕嗎？胰島素抵抗是2型糖尿病的始動(dòng)因素并貫穿始終目前常用方案對胰島素敏感性的作用如何？在二甲雙胍基礎(chǔ)上是否有必要聯(lián)合TZD？第2頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素抵抗是2型糖尿病核心發(fā)病機(jī)制胰島素抵抗遺傳易感性，環(huán)境因素(如西方生活方式）2型糖尿病β-細(xì)胞功能缺陷RhodesCJ&WhiteMF.EurJClinInvest2002;32(Suppl.3):3–13.IR第3頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素抵抗貫穿2型糖尿病整個(gè)自然病程4DavidM,etal.Europeanjournalofinternalmedicine20(2009):S329-S339糖尿病進(jìn)程（年）35030025020015010050250200150100500-10-15-5051015252030血漿葡萄糖(mg/dL)相關(guān)功能

(%)胰島素抵抗胰島素水平胰島素作用β細(xì)胞功能餐后血糖空腹血糖PreDiabetes(IFG、IGT)Diabetesdiagnosis正常糖代謝受損糖尿病血糖失控、多種并發(fā)癥第4頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素抵抗的定義胰島素抵抗（insulinresistance，IR）由遺傳和環(huán)境因素引起的胰島素與特異性受體結(jié)合后其生物效應(yīng)低于正常，表現(xiàn)為機(jī)體對胰島素生理作用的反應(yīng)性

降低，胰島素敏感性下降A(chǔ)mericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310–314;第5頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月HGO

VLDL(sdLDL)HDL

CRP纖維蛋白原PAI-1脂肪肌肉肝臟血管內(nèi)皮胰腺NEFA，IL-6TNF-α抵抗素脂聯(lián)素葡萄糖攝取和氧化糖原貯存NO介導(dǎo)的血管舒張粘附分子TNF-α，IL-6

PAI-1Aggregation高血糖心血管風(fēng)險(xiǎn)代償性高胰島素血癥？胰島素抵抗可引起高血糖，且增加心血管風(fēng)險(xiǎn)胰島素抵抗StaelsB.CurrMedResOpin.2006;22Suppl2:S27-37.第6頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月除“肥胖”外，諸多因素影響胰島素抵抗水平遺傳性少見突變胰島素受體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子信號(hào)蛋白其他形式大量未經(jīng)確認(rèn)的基因突變

獲得性較少運(yùn)動(dòng)

肥胖老齡化藥物高血糖FFA升高胰島素抵抗StaelsB.CurrMedResOpin.2006;22Suppl2:S27-37./wiki/Insulin_resistance#Causes第7頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月“肥胖”可引起胰島素抵抗已確定全身性胰島素抵抗CarldeLuca,etal.FEBSLetters582(2008)97–105肥胖骨骼肌脂肪組織肝臟FFA吸收增加細(xì)胞外脂質(zhì)增加巨噬細(xì)胞激活/聚集內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激脂肪細(xì)胞肥大巨噬細(xì)胞聚集細(xì)胞因子增加脂肪分解增加

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激脂質(zhì)含量增加脂肪變性細(xì)胞的激活/聚集細(xì)胞因子增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)分泌串話第8頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月亞洲人偏瘦，胰島素抵抗輕嗎日/韓人群BMI

>30kg/m2只有3%，中國人群這個(gè)比例可能更小/2010/04/10/obesity-in-the-united-states/第9頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月中國T2DM防治指南：中國人群T2DM易感性更高在相同的肥胖程度，中國人患2型糖尿病易感性更高中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)。中國2型糖尿病防治指南2010LearSA,etal.AmJClinNutr.2007;86(2):353-9.提示：BMI相同中國人群FAT%更多第10頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月相同BMI水平，亞洲人比白種人胰島素抵抗嚴(yán)重11LiewCF,etal.IntJObesRelatMetabDisord.2003;27(7):784-9.白種人

中國人

印度人胰島素敏感指數(shù)(mg/minkgFFM/μU/ml)18.89.914.1048201216BMI相同時(shí)，中國人和印度人比白種人胰島素抵抗更重！

P=NS白種人中國人印度人BMI(Kg/m2)23.3±1.621.8±1.122.1±1.5﹡P=0.005﹡﹡第11頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月提示：盡管中國患者BMI較低，但I(xiàn)R可能并不輕！12第12頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么？亞洲人較低的BMI卻伴隨著較重的胰島素抵抗第13頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月相同BMI時(shí)，亞洲人體脂含量更高YajnikCS,etal.Lancet2004;363(9403):163.X線示：東西方人種體脂含量的巨大差別9.1%21.2%22.3Kg/m2印度體脂含量22.3Kg/m2英國第14頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月亞洲人體脂含量更高SGurrici,etal.EuropeanJournalofClinicalNutrition(1998)52,779-783.相同BMI水平下，印尼人群比對應(yīng)高加索人群體脂含量高BMI(kg/m2)經(jīng)年齡校正的體脂含量(%)印尼女性荷蘭女性印尼男性荷蘭男性0102030405060152535203040第15頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月多項(xiàng)研究證實(shí)：

亞洲人群BMI水平低，但體脂含量更高JackWang,etal.AmJClinNutrl994;60:23-8.MDeurenberg-Yap,etal.InternationalJournalofObesity(2000)24,1011-1017.ChandaliaM,etal.PLoSOne..2007Aug29;2(8):e812.第16頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月可能導(dǎo)致亞洲人嚴(yán)重胰島素抵抗的其他原因？總體脂含量高體脂分布中心化脂肪功能異常第17頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月中國人群較歐美人群內(nèi)臟脂肪更多LearSA,etal.AmJClinNutr.2007;86(2):353-9.140120100806040200歐洲土著男性女性**南亞**:**:內(nèi)臟脂肪組織（cm2）中國**:**:*:P<0.01vs.歐洲**:P<0.001vs.歐洲MulticulturalCommunityHealthAssessmentTrial（M-CHAT）研究對822名研究對象，包括：土著（n=195，BMI=28.8kg/m2）、中國（n=219，BMI=25.7kg/m2）、歐洲（n=201，BMI=27.7kg/m2）及南亞人（n=207，BMI=27.8kg/m2）(各組間BMI:P=NS),測量總腹部脂肪（TAT），腹部皮下脂肪（SAT），內(nèi)臟脂肪（VAT）及總體脂含量，在矯正年齡和BMI等之后分析種族間差異第18頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月腹部中央脂肪越多，胰島素抵抗越嚴(yán)重腹部中央脂肪百分含量(%)胰島素敏感性（μmol/min/kg瘦體重）CareyDG,etal.Diabetes.1996;45(5):633-638.203040506070809010011020253035404550BMI<25kg/m2女性BMI≥25kg/m2女性一項(xiàng)研究納入22名健康女性（平均BMI=26.7±0.9kg/m2），其中16人有糖尿病危險(xiǎn)因素，6人無糖尿病危險(xiǎn)因素，用高胰島素正糖鉗夾測定其胰島素敏感性與DEXA測量腹部中央脂肪百分比之間的相關(guān)性（r2=71,p<0.0001）.第19頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月亞洲人脂肪細(xì)胞增大且功能異常ChandaliaM,etal.PLoSOne..2007Aug29;2(8):e812.大脂肪細(xì)胞可獨(dú)立于肥胖預(yù)測胰島素抵抗與2型糖尿病南亞人白種人第20頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素抵抗，

是否引起您足夠的重視？21第21頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月75%

胰島素敏感胰島素抵抗胰島素敏感大慶研究—糖尿病從哪里來?非干預(yù)組干預(yù)組25%

胰島素抵抗64%36%李光偉

等

大慶研究，（待發(fā)表）IGT伴胰島素抵抗者容易轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉?2頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病后備軍從哪里來?——胰島素抵抗人群初訪時(shí)胰島素抵抗組6年后糖耐量惡化情況嚴(yán)重Q1(n=41)Q2(n=42)Q3(n=42)初訪atbaselineIAI-4.85490.5151-4.16770.0958-3.66530.2819年齡（歲）43.348.1642.648.3340.959.30BMI（Kg/m2）25.293.1222.793.4423.152.56FPG(mmol/L)4.790.464.590.604.560.45PG1h(mmol/L)7.191.096.511.806.600.18PG2h(mmol/L)5.050.884.860.805.090.84FINS(IU/L)26.91.614.21.28.61.3INS1h(IU/L)111.21.575.61.777.81.8INS2h(IU/L)68.152.053.22.242.31.76年后after6-yearPG2h(mmol/L)7.562.666.111.206.341.62IGT14/41(34.15%)5/42(11.9%)4/42(9.52%)中華內(nèi)分泌代謝雜志.2000,16(2):74-77.第23頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)盡管中國人的BMI較低，但胰島素抵抗情況卻比白種人更為嚴(yán)重體脂含量大、內(nèi)臟脂肪多，以及一定程度的脂肪功能異常可能是中國人胰島素抵抗更為嚴(yán)重的重要原因中國2型糖尿病患者的胰島素抵抗需要提高重視，亟待改善第24頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月如何來判斷患者胰島素抵抗？25第25頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月正常血糖高胰島素鉗夾試驗(yàn)--IR檢測“金標(biāo)準(zhǔn)”，昂貴復(fù)雜在試驗(yàn)中，人為造成高胰島素血癥狀態(tài)（100mU/L）以完全抑制肝臟葡萄糖輸出，同時(shí)輸入葡萄糖始終維持血糖穩(wěn)態(tài)（5mmol/L）。在達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，葡萄糖輸入的速度即等于機(jī)體周圍組織（主要是肌肉80%以上，脂肪約20%）對葡萄糖的攝取或清除率（M值）。輸注的葡萄糖越多，表明組織對胰島素越敏感，反之表明胰島素敏感性低，IR重。測定胰島素抵抗“金標(biāo)準(zhǔn)”

DeFronzo1979

第26頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月1985Mathews HomaIR=FINS/22.5e-lnFPG1993李光偉

Bennett1995Haffner 1995Duncan IR=(FPGFINS)/251998Katz

QuickI=1/(lgIo+lgGo)1999Defronzo ISI=10000/(FPGFINS)(GI)

如果G～FPG，I～FINS ISI=10000/(FPGFINS)(FPGFINS)IAI=1/(FPGFINS)ISI=10000/(FPGFINS)僅涉及FPG、FINS測定的胰島素敏感性指數(shù)AtLinGWpresentationHomaIR=(FPGFINS)/22.5第27頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月BMI臨床評(píng)分NIDDM或高血壓或心梗家族史 2分WHR>0.85 1分血壓>140/90mmHg 1分甘油三酯>1.7mmol/L 1分血尿酸>386.8mmol/L 1分脂肪肝（GT>25IU/L或B超顯示） 1分

臨床上如何評(píng)估胰島素抵抗？

評(píng)分法陳家倫.臨床內(nèi)分泌學(xué)2011版*CDS（2004）*<3分

3分

3分+IGT，DM或

3分+NGT+FINS15mu/ml無胰島素抵抗可疑抵抗抵抗第28頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床中

有沒有“更簡便”的評(píng)估指標(biāo)？29第29頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床上判斷IR的常用測量指標(biāo)：BMI和腰圍亞洲裔、拉丁裔、非洲裔美國人、印第安人BMI大于25kg/m2中國人群腰圍標(biāo)準(zhǔn)：男性>90cm，女性>85cm年齡>40歲直系親屬患有2型糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化曾經(jīng)患有妊娠糖尿病有高血壓、高甘油三酯血癥、低HDL、動(dòng)脈硬化等代謝綜合征的任意組分的病史多囊卵巢綜合癥（PCOS）黑棘皮癥/insulin_resistance/page4.htm判斷胰島素抵抗高風(fēng)險(xiǎn)人群的標(biāo)準(zhǔn)第30頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月腰圍：可評(píng)估中心性肥胖，判斷IR較BMI更優(yōu)腰圍與評(píng)估腹內(nèi)脂肪堆積的金標(biāo)準(zhǔn)-CT/MRI影像學(xué)測量結(jié)果密切相關(guān)評(píng)估腹內(nèi)脂肪堆積，最簡單的方法是測量腰圍腹內(nèi)脂肪堆積和腹型肥胖密切相關(guān)DesprésJPetal,2001;PouliotMCetal,19943002001000r=0.806080100120腹內(nèi)脂肪腰圍（cm）內(nèi)臟脂肪組織（cm2）第31頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月目前更提倡“腰高比”（WHtR）WHtR：Waist-to-HeightRatio腰圍測量方法：肋骨下緣與髂嵴連線中點(diǎn)的腹部周徑KleinS,etal.TheAmericanjournalofclinicalNutrition,85(5),1197-202.中國2型糖尿病防治指南（2010）第32頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月中國人群：

“腰高比”≥0.5可有效預(yù)測IGT及糖尿病HeY,ZhaiF,MaG,etal.AbdominalobesityandtheprevalenceofdiabetesandintermediatehyperglycaemiainChineseadults[J].PublicHeslthNutr,2009,12(8):1078-1084.N=50905人

在中國人群中，中心性肥胖指標(biāo)腰高比（WHtR）較體重指數(shù)更好的預(yù)測葡萄糖耐量異常（IGT）WHtR≥0.5(無論男女)可有效預(yù)測糖尿病及糖尿病前期第33頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月與西方人群比較中國人體型偏瘦，但相同BMI時(shí)，體內(nèi)脂肪含量高，可致胰島素抵抗！中國人口眾多,人群中嚴(yán)重肥胖者絕對數(shù)量仍然可觀臨床可通過“腰高比”等簡單方法快速了解胰島素抵抗總結(jié)：34第34頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月目前常用OAD

對胰島素敏感性作用如何？

35第35頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月口服降糖藥改善胰島素敏感性的差異類型藥物作用胰島素促泌劑磺脲類（格列齊特、格列美脲等）格列奈類（那格列奈、瑞格列奈等）促進(jìn)胰島素分泌α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖、伏格列波糖減緩碳水化合物吸收雙胍類二甲雙胍改善胰島素抵抗噻唑烷二酮類羅格列酮、吡格列酮增加胰島素敏感性DPP-Ⅳ抑制劑西格列汀、維格列汀、沙格列汀等提高GLP-1水平臨床證據(jù)不充分改善胰島素敏感性的作用存在爭議第36頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月TZD和雙胍改善IR：機(jī)制互補(bǔ)37/reviews/oral-hypoglycemic-agents-treatment-type-ii-diabetes-mellitus-review.噻唑烷二酮類二甲雙胍脂肪肝臟肌肉直接激活PPAR-γ？改變基因表達(dá)/轉(zhuǎn)錄直接激活PPARγ？脂肪分解游離脂肪酸TNF-α瘦素脂聯(lián)素肝臟肌肉糖異生葡萄糖攝取激活PPAR-γ激活A(yù)MPK激活A(yù)MPK增加胰島素敏感性脂肪肝肝臟胰島素敏感性脂肪酸氧化VLDL合成ACC活化SREPB-1表達(dá)

脂肪生成酶基因表達(dá)TZD可覆蓋更多靶器官第37頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月TZDvs.二甲雙胍：

艾可拓?較二甲雙胍增敏更強(qiáng)效38吡格列酮二甲雙胍08162432時(shí)間（周）10090807060500#***HOMA-S(%)*P<0.05vs.基線

#P<0.005vs.基線**P<0.05vs.二甲雙胍本研究納入205名T2DM研究對象的隨機(jī)對照、雙盲、多中心的臨床研究：吡格列酮組（最大劑量45mg/天，n=105），二甲雙胍組（最大劑量2550mg/天，n=100），持續(xù)治療32周后測定兩組HOMA-S。Pavo等人對比了二甲雙胍與吡格列酮的療效發(fā)現(xiàn)，兩者改善HbA1c及空腹血糖方面的效果相當(dāng)，但吡格列酮組患者表現(xiàn)出更好的胰島素敏感性PavoI,etal.JClinEndocrinolMetab.2003Apr;88(4):1637-45.第38頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月Diabetes57:24–31,2008艾可拓?較二甲雙胍增敏更強(qiáng)效治療前吡格列酮治療后二甲雙胍治療后吡格列酮二甲雙胍治療前治療后治療前治療后BMI(Kg/m2)32.3±1.533.8±1.731.7±1.332.0±1.3HA1c6.5±0.26.2±0.26.3±0.27.0±0.3*3025201510050-6060120180240300302520151005120-60060180240300治療前后葡萄糖輸注速率比較μmol/kg/minμmol/kg/min吡格列酮二甲雙胍一項(xiàng)納入31名T2DM患者的研究，隨機(jī)分為吡格列酮組（n=16人，45mg/天）和二甲雙胍組（n=15人，2000mg/天）治療4個(gè)月

P<0.01*P<0.05治療前vs.治療后第39頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月

SU類：

格列美脲可能有增敏作用，其他SU則無40InukaiK,etal.

DiabetesResClinPract.2005Jun;68(3):250-7.HOMA-IR3.393.213.033.4600.51.01.52.02.5治療后3.03.5治療前P=0.015P=0.52格列美脲格列齊特/格列苯脲一項(xiàng)納入172名T2DM患者（既往曾使用格列苯脲/格列奇特降糖治療至少6個(gè)月）的多中心、隨機(jī)對照臨床研究，格列美脲組（n=120），格列齊特/格列苯脲組（n=52），將HbA1c控制在6.5%左右，治療6個(gè)月后測定兩組HOMA-IR.（n=120）（n=52）HOME-IR：胰島素抵抗指數(shù)第40頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月一項(xiàng)納入271名研究對象的隨機(jī)、對照臨床研究，其中二甲雙胍組（1000mg/天1°月+2000mg/天2°月+3000mg/天3°月）（n=67）,格列美脲+二甲雙胍組（2mg+850mg/天1°月+4mg+850mg/天2°月+6mg+850mg/天3°月）（n=66），治療15個(gè)月后比較兩組胰島素敏感性雙胍聯(lián)合格列美脲：增敏作用無疊加DerosaG,etal.Metabolism.2009Aug;58(8):1059-66.葡萄糖輸注速率(μmol/[minkg])5.716.8701234515月67二甲雙胍5.646.788910基線格列美脲+二甲雙胍**用金標(biāo)準(zhǔn)—正常血糖高胰島素鉗夾試驗(yàn)測定胰島素敏感性，測定葡萄糖輸注速率GIR表示胰島素敏感性

*P<0..05vs.基線二甲雙胍組vs.格列美脲+雙胍組：無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義第41頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月雙胍+格列美脲，未增加胰島素增敏作用原因：雙胍和格列美脲可能通過相同的信號(hào)通路激活A(yù)MPKInukaiK,etal.

DiabetesResClinPract.2005Jun;68(3):250-7.1+1=1第42頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)TZD與雙胍被證明具有明確增敏作用；TZD是增敏作用最強(qiáng)的口服降糖藥物；且與雙胍機(jī)制互補(bǔ)；

格列美脲可能具弱的增敏性，但與雙胍合用時(shí)無協(xié)同增敏效應(yīng)43第43頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月改善胰島素抵抗是治療T2DM的基礎(chǔ)

二甲雙胍基礎(chǔ)上是否應(yīng)聯(lián)合TZD

1+1=？第44頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月RealWorld研究：

二甲雙胍基礎(chǔ)上，加用艾可拓?較磺脲類降糖更持久45HanefeldM,etal.CurrMedResOpin.2006Jun;22(6):1211-5.500名接受二甲雙胍（平均1900mg/天）單藥治療的患者分別加上吡格列酮30mg每天1次（n=250，BMI=32±6.1Kg/m2）和格列本脲3.5mg每天1次（n=250，BMI=32±5.9Kg/m2），隨訪3.5±0.3年吡格列酮+二甲雙胍

格列本脲+二甲雙胍時(shí)間（月）HbA1c(%)061218243036426.57.07.58.08.59.0P<0.05P<0.005第45頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月RealWorld研究：

強(qiáng)效增敏比促β細(xì)胞分泌對持久降糖更為重要HanefeldM,etal.CurrMedResOpin.2006Jun;22(6):1211-5.二甲雙胍聯(lián)合艾可拓?持久降糖原因分析：

改善胰島素抵抗或促進(jìn)β細(xì)胞分泌，誰作用更大?吡格列酮+二甲雙胍

格列本脲+二甲雙胍時(shí)間（月）時(shí)間（月）多因素分析結(jié)果提示：HOMA-S（r=0.28）與HbA1c顯著相關(guān)，而非HOMA?B

P<0.05和基線比較P<0.005兩組間比較P<0.005和基線比較HOME-S：胰島素敏感性HOME-B：β細(xì)胞功能第46頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月

胰島素抵抗（IR）代償性高胰島素血癥遺傳易感性β細(xì)胞凋亡↑餐后高血糖↑β細(xì)胞脂毒性游離脂肪酸↑甘油三酯↑胰島炎癥反