2020過渡期生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷及治療專家共識(shí)

2020過渡期生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷及治療專家共識(shí)過渡期是指從青春期后期線性生長(zhǎng)結(jié)（生長(zhǎng)速率＜10到完全成熟為成年個(gè)體之間的階段，此階段的青少年仍然處于生理、心理各個(gè)方面轉(zhuǎn)變的時(shí)期，線性身高增長(zhǎng)停止但體成分進(jìn)一步改善，骨量逐漸達(dá)到峰值，此階段歷時(shí)6~7[1]。在此期間發(fā)生或由兒童期完全性生長(zhǎng)激素缺乏癥（growthhormonedeficiency，GH）延續(xù)而來仍持續(xù)存在的稱為過渡期生長(zhǎng)激素缺乏癥（transitiongrowthhormonedeficiency，TGHD）。TGHD如終止重組人生長(zhǎng)激素（recombinantnherhGH期出現(xiàn)多種并發(fā)癥因此應(yīng)該考慮持續(xù)使用rhGH替代治療[2鑒于此部分患者最初由兒科醫(yī)生診治，因此兒科醫(yī)生有必要盡早向患者提供過渡期的醫(yī)學(xué)資訊，并與成人內(nèi)分泌科醫(yī)生密切合作，幫助患者順利過渡到成人階段。但TGHD的診斷、治療仍缺少共識(shí)指導(dǎo)，在實(shí)踐應(yīng)用中易產(chǎn)生困惑，可能導(dǎo)致TGHD診斷延誤、治療不足及輕易停藥。為逐步完善TGHD患者的診治和管理，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組和中華兒科雜志編輯委員會(huì)組織有關(guān)專家，在參考國(guó)內(nèi)外最新研究成果和診斷及治療指南的基礎(chǔ)上制定本共識(shí)旨在幫助兒科內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)生對(duì)TGHD進(jìn)行規(guī)范診斷及治療，也為成人內(nèi)分泌科醫(yī)生參與過渡期管理提供參考。由于TGHD以往認(rèn)識(shí)不多，缺乏大型研究數(shù)據(jù)，尤其是臨床隨機(jī)雙盲對(duì)照研究和高質(zhì)量Meta分析研究，因此在本共識(shí)中未標(biāo)注證據(jù)等級(jí)。但為便于臨床實(shí)踐應(yīng)用根據(jù)學(xué)組專家討論在本共識(shí)中以推薦等級(jí)表示，以期規(guī)范其臨床應(yīng)用，更好地服務(wù)于臨床。將推薦等級(jí)分為強(qiáng)、中、弱及專家意見4際循強(qiáng)度中：國(guó)際學(xué)會(huì)指南中等推薦，暫無循證依據(jù)，但學(xué)組≥80％專家同意；推薦強(qiáng)度弱：國(guó)際學(xué)會(huì)指南弱推薦，暫無循證依據(jù)，但學(xué)組≥80％專家同意；專家意見：國(guó)際學(xué)會(huì)指南有專家意見，暫無循證依據(jù)，但學(xué)組≥8％專家同意）。一、TGHD的評(píng)估及診斷（一TGHD的常見病因和主要表現(xiàn)大多數(shù)TGHD是由兒童期完全性GHD延續(xù)而來影像學(xué)證實(shí)鞍區(qū)和（或）鞍上區(qū)先天性結(jié)構(gòu)異常、獲得性下丘腦－垂體疾病如顱咽管瘤、直接影響下丘腦－垂體區(qū)域的手術(shù)或大劑量放療以及由明確基因變異導(dǎo)致的生長(zhǎng)激素分泌功能異常者為TGHD高度疑似可能存在永久性GH（推分損害導(dǎo)致在達(dá)到終身高后才發(fā)生的GHD的癥狀和表現(xiàn)。在過渡期初發(fā)的GHD臨床表現(xiàn)通常是非特異性的，但長(zhǎng)時(shí)間的生長(zhǎng)激素缺乏會(huì)導(dǎo)致包括肌肉組織減少、脂肪組織增加、向心性肥胖等身體組分的改變，血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白膽固醇水平降低等脂質(zhì)代謝異常[3,4]加[3,5]骨量減少骨密度降低[6疲勞虛弱精力不濟(jì)情緒低落記憶力下降、生活質(zhì)量差等改變（推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）[2,7]。TGHD如為多垂體激素缺乏，可伴有其他垂體激素缺乏的表現(xiàn)，如性腺發(fā)育落后等。但對(duì)遠(yuǎn)期并發(fā)癥的研究集中在成人生長(zhǎng)激素缺乏癥（adultgrowthhormonedeficiency，AGHDTGHD期并發(fā)的研甚少需要盡開展樣本多中心、長(zhǎng)時(shí)間的隊(duì)列研究來進(jìn)一步明確。（二）TGHD的評(píng)估兒童期特發(fā)性孤立性GHD，尤其是部分性GHD患者，有相當(dāng)一部分在過渡期或成年期生長(zhǎng)激素分泌趨于正常，足以維持機(jī)體代謝需求，因此在過渡期再次進(jìn)行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)非常重要，以決定是否需要持續(xù)rhGH治療（推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）[8,9。建議兒童期診斷的特發(fā)性GHD患兒（非高度懷疑TGHD者在女童骨齡14~15歲男童骨齡16~17（此時(shí)往往身高已達(dá)到成年終身高的9％~99％在正規(guī)使用rhGH治療情況下生長(zhǎng)速率＜1.5~2.0cm/年，選用至少一種生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)重新評(píng)估生長(zhǎng)激素分泌水平（推薦強(qiáng)度：中）[10?？紤]到rhGH對(duì)類胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin－er－1GF－1新評(píng)估之前停用rhGH1~3個(gè)月，但如臨床高度懷疑TGHD者也需注意長(zhǎng)時(shí)間停用rGH產(chǎn)生的不良后果（推薦強(qiáng)度：弱）[11。而對(duì)臨床高度疑似TGHD者，如存在多種垂體激素缺乏，在排除其他慢性疾病后IGF－1水平低于均值－2s，予rhGH治療（推薦強(qiáng)度：中）[12]。（三）TGHD評(píng)估方法對(duì)于TGHD患者，公認(rèn)可行且有效的生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)研究較少。普遍認(rèn)為TGHD生長(zhǎng)激素分泌狀態(tài)評(píng)估首選胰島素耐量試驗(yàn)（insulinttITT）（推[2,13]于ITT可誘發(fā)低血糖，故禁用于存在心腦血管疾病及癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的患者。如ITT實(shí)施有禁忌，美國(guó)臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)推薦可以使用胰高血糖素試驗(yàn)和醋酸馬西瑞林激發(fā)試驗(yàn)代替（推薦強(qiáng)度：中），歐洲內(nèi)分泌協(xié)會(huì)推薦使用生長(zhǎng)激素釋放激素+精氨酸復(fù)合試驗(yàn)代替（推薦強(qiáng)度：中）[11]，但這幾種藥物在國(guó)內(nèi)獲取困難、實(shí)際使用經(jīng)驗(yàn)過少。少量文獻(xiàn)報(bào)道使用單一精氨酸試驗(yàn)作為替代檢查[14，但沒有經(jīng)過系統(tǒng)的評(píng)估和驗(yàn)證，其靈敏度和特異度在AGHD和TGHD患者中均較低，不常規(guī)推薦作為TGHD診斷試驗(yàn)，如選擇其作為診斷方法，切值應(yīng)放在0.4g/L[15。此外，在兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥（heyCGHD樂定、左旋多巴等激發(fā)試驗(yàn)在AGHD及TGHD中的診斷效率和精確度更為為TGHD[2]明+左旋多巴精氨酸+左旋多巴復(fù)合試驗(yàn)在TGHD的診斷效率也需要更多的評(píng)估和驗(yàn)證（專家意見）。具體診斷流程見圖1。需要強(qiáng)調(diào)的是，不同實(shí)驗(yàn)室的生長(zhǎng)激素和IGF－1檢測(cè)差異度較大，建議不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立各自的實(shí)驗(yàn)室參考標(biāo)準(zhǔn)（推薦強(qiáng)度：弱）[2]。二、TGHD治療rhGH用于GHD，除了在兒童期可促進(jìn)線性生長(zhǎng)外，還可讓TGHD患者獲得成年后正常體成分的維持及糖脂代謝平衡等益處。因此對(duì)于TGHD用H過渡期由于身高增長(zhǎng)的停止而中斷rhGH治療（推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）[16]。同時(shí)也需要特別關(guān)注rhGH濫的問，需在謹(jǐn)慎估患的臨表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果后，規(guī)范使用rhGH替代治療[9]。（一）rhGH治療劑量及調(diào)整.初始劑量、劑量調(diào)整及監(jiān)測(cè)一旦確診為TGHD患者，應(yīng)考慮立即開始治療或?qū)GHD治療劑量逐漸過渡到成人期由CGHD延續(xù)而來的TGHDr的起始劑量為原使用劑量的50的TGHDhH的起始劑量0.4~0.5mg/d；對(duì)已診斷肥胖癥、糖尿病或糖代謝異常的TGHD患者，建議的初始劑量為2d（推薦強(qiáng)度：強(qiáng)[2]；如同時(shí)存在種激缺，使用rhGH前需進(jìn)行規(guī)范的糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素等替代（推薦強(qiáng)度：中）。對(duì)于顱咽管瘤等兒童青少年高發(fā)的鞍區(qū)占位性后年臨及學(xué)發(fā)展象，才考慮應(yīng)用[17]，但需結(jié)合腫瘤科醫(yī)生意見根據(jù)不同腫瘤類型進(jìn)行rhGh使用前的評(píng)（專家意見rhGH的吸收利用和藥物敏感性的個(gè)體差異大臨床師要視r(shí)hGH應(yīng)用的個(gè)性化、漸進(jìn)化的藥物調(diào)整方診TGHD前未使用rhGH治療的患兒建議從小劑量開始，每隔1~2個(gè)月，根據(jù)臨床表現(xiàn)改善情況、IGF－1水平、不良反應(yīng)等調(diào)整劑量，可按照0.1~0.2mg/d的劑量調(diào)整，保持IGF－1水平在（2s[2,18]持劑量后，建議至少每隔3~6個(gè)月監(jiān)測(cè)次[]。監(jiān)測(cè)項(xiàng)目包括臨床癥狀改善情況、藥物不良反應(yīng)、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、腰臀比、血清IGF－1水平、（glyc,c)腹血糖、空腹血脂等；雙能量線片吸收法（dual－energyX－rayabsorptiometryDEXA）體成分測(cè)量等檢查可按照患兒具體情況進(jìn)行檢查和復(fù)測(cè)（推薦強(qiáng)度：弱）；至少6個(gè)月評(píng)估1次血脂水平、心臟超聲、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度等評(píng)估心血管不良事件風(fēng)（推薦強(qiáng)度弱每6~12個(gè)月進(jìn)行1段DEXA掃每1年復(fù)查1復(fù)查（推薦強(qiáng)度：弱）；下丘腦垂體腫瘤術(shù)后殘余或垂體微腺瘤患兒建議每6~12個(gè)月復(fù)查鞍區(qū)磁共振成像（專家意見）；同時(shí)接受糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素和性激素替代療法的患兒在開始rhGH治療后應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量，待穩(wěn)定后仍繼續(xù)維持至少6個(gè)月次的復(fù)查（推薦強(qiáng)度：中）。建議確診TGHD后持續(xù)用藥至成人期，然后重新評(píng)估診斷AGHD，以決定是否繼續(xù)rhGH應(yīng)（推強(qiáng)度：）；如者因人原因定停藥，需在停藥個(gè)月后隨訪觀察是否出現(xiàn)TGHD的臨床癥狀（推薦強(qiáng)度：中）。2rH劑量影響因素（）TGHD患者的rGH治療劑量受多種因素影響，最為明顯的是青春期生長(zhǎng)激素生理分泌顯著增加和成年后生長(zhǎng)激素分泌隨年齡逐漸下降[19。青春期女童分泌的生長(zhǎng)激素比男童更多，可能與女童體內(nèi)較高水平的雌激素相關(guān)。因此，建議青春期女童給予更大的rhGH（強(qiáng)度：中）。對(duì)于極個(gè)別在過渡期妊娠的患者，由于沒有足夠的依據(jù)證實(shí)其生長(zhǎng)激素的妊娠期變化，因此可以考慮維持原有劑量，根據(jù)患者的臨床表（2，但其肝臟生長(zhǎng)激素受體相應(yīng)上調(diào)，以維持血清IGF－1水平在正?；蛘５蚚20對(duì)于TGHD肥胖患者給予小劑量rhGH治療反而可以提高其胰島素敏感性[21]。建議初始診斷的肥胖TGHD患者，rhGH起始量為2d，以減代的率薦。（3聯(lián)合用藥方面，TGHD，尤其是過渡期發(fā)生的TGH，常見原因是下丘腦和（或）垂體結(jié)構(gòu)破壞或功能損害，往往同時(shí)伴有其他垂體激素的缺乏，需要腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺素、性激素的替代治療。因此，在rhGH治療前后應(yīng)對(duì)垂體其他激素水平進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)并正規(guī)替（推薦強(qiáng)度強(qiáng)。由于GHD可能會(huì)掩蓋腎上腺皮質(zhì)功能不全，故在rGH治療前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者的下丘腦－垂體－腎上腺軸功能。即使初始下丘腦－垂體－腎上腺在rhGH治療期間也應(yīng)進(jìn)行每個(gè)月1次的監(jiān)測(cè)如出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退應(yīng)立即接受糖皮質(zhì)激素替代治療[3]對(duì)于已經(jīng)接受小劑量糖皮質(zhì)激素替代治療的垂體機(jī)能減退癥患者，也應(yīng)注意rhGH治療后糖皮質(zhì)激素劑量不足的可（推薦強(qiáng)度強(qiáng)建議在rhGH治療前后，對(duì)血清游離甲狀腺素水平進(jìn)行規(guī)律監(jiān)測(cè)，并且按需調(diào)整甲狀腺素治療劑量。對(duì)于血清游離甲狀腺素水平處于正常低限的TGHD患者，可在開始rhGH治療之前，采用小劑量左甲狀腺素替代（推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。雌激素口服更容易因雌激素的拮抗作用而產(chǎn)生生長(zhǎng)激素抵抗，建議rhGH使用劑量稍高，如病情允許可考慮使用雌激素緩釋透皮貼片以避免對(duì)rhGH的影響[22；由于睪酮可以增強(qiáng)rhGH的作用，使用睪酮替代治療的患者可能需要降低rGH[23]（4從性方面研究表明同等rGH周劑量情況下每日注射或每周3次注射在提高AGHD和CGHD患者的血清IGF－1水平、改善脂質(zhì)代謝和骨代謝、骨密度和身體成分以及心臟功能等多方面具有同等效力[24,25]。考慮到TGHD患者每日用藥的依從性可能無法保證國(guó)外指南建議可以隔日注射或者每周3次注射（推薦強(qiáng)度：弱）[2]。已有長(zhǎng)效rGH應(yīng)用于AGHD的臨床藥物試驗(yàn)但需要更多的研究來確定其在TGHD治療中的有效劑量及安全范圍（推薦強(qiáng)度：弱）。（二）rhGH治療的安全性.糖代謝異常和糖尿病rhGH對(duì)糖代謝的影響一直是內(nèi)分泌?？漆t(yī)生的擔(dān)憂，盡管尚無長(zhǎng)期rhGH替代增加AGHD和CGHD患者糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)[26]，但有報(bào)道指出rGH治療可引起AGHD患者胰島素敏感性下降、空腹血糖、HbA1c等某些糖代謝指標(biāo)改變[27]，故TGHD患者若繼續(xù)使用rGH治療也應(yīng)密切監(jiān)測(cè)糖代謝情況如TGHD患者存在糖尿病的高危因素如肥胖、遺傳因素等，建議采用相對(duì)偏小的rhGH起始劑量，隨后根據(jù)臨床表現(xiàn)緩慢調(diào)整劑量，同時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者糖代謝水平如空腹血糖、空腹胰島素和HbA1c等指標(biāo)。若患者已經(jīng)診斷為糖尿病，如有必要，可以在常規(guī)糖尿病治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行rhGH從2的小劑量開始，但需要加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整（推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。.腫瘤再生和（或）復(fù)發(fā)rhGH禁忌用于活動(dòng)期惡性腫瘤患者[28]。尚無證據(jù)證明接受rhGH治療的兒患者腫發(fā)病率加，也明確數(shù)說明rGH治療可能誘發(fā)或加速鞍區(qū)腫瘤復(fù)發(fā)（推薦強(qiáng)度：中）[29。但流行病學(xué)研究結(jié)果顯示高水平的IGF－1或生長(zhǎng)激素水平和腫瘤的發(fā)病率相關(guān)[30，建議對(duì)該部分患者進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，rhGH治療前需要謹(jǐn)慎考慮并進(jìn)行充分溝通（推薦強(qiáng)度：中）。三、TGHD患者轉(zhuǎn)診問題國(guó)內(nèi)尚無針對(duì)TGHD患者的醫(yī)療管理先例將GHD患者粗略地根據(jù)年齡劃分使醫(yī)療服務(wù)領(lǐng)域無法有效對(duì)TGHD患者進(jìn)行治療和評(píng)估而過渡期的治療管理缺失，可能導(dǎo)致部分患者在成年后面臨心血管并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松及其他代謝并發(fā)癥、生活質(zhì)量下降等一系列問題。兒科內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)生在GHD兒童的教育中起著至關(guān)重要的作用。在診斷時(shí)或治療開始后，兒科內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)生應(yīng)與GHD患兒父母討論持續(xù)甚至終生需要rhGH治少對(duì)D患者制定相應(yīng)的治療和管理計(jì)劃促進(jìn)并確保他們從兒科內(nèi)分泌到成人內(nèi)分泌的有序銜接，提高患者依從性并且最大程度減少患者治療過程的中斷（推薦強(qiáng)度：弱）。各個(gè)地區(qū)可以根據(jù)醫(yī)療法規(guī)規(guī)定，制定相對(duì)個(gè)體化的治療方案，與成人內(nèi)分泌醫(yī)生進(jìn)行無縫對(duì)接，實(shí)現(xiàn)該部分患者的規(guī)范管理。執(zhí)筆:黃軻鞏純秀羅小平傅君芬參加本共識(shí)制定單位及人員（按單位及姓名漢語拼音為序）：熊暉北京大學(xué)第一醫(yī)院程昕然成都市婦女兒童醫(yī)院朱岷重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院陸煒復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院羅飛宏復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院陳瑞敏福建省福州兒童醫(yī)院黃永蘭廣州市婦女兒童醫(yī)療中心楊玉江西省兒童醫(yī)院劉毓貴陽市婦幼保健院崔嵐巍哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院黃曉燕海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心羅小平華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院梁雁華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院成勝權(quán)空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院王安茹南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院李桂梅山東省立醫(yī)院宋文惠山西省兒童醫(yī)院李嬪上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院董治亞上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院張惠文上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院董國(guó)慶深圳市婦幼保健院陳曉波首都兒科研究所附屬兒