NCCN 非小細(xì)胞肺癌指南解讀

2021年NCCN非小細(xì)胞肺癌指南解讀上海市胸科醫(yī)院上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心陸舜2021NSCLC指引更新要點(diǎn):輔助治療2021版：推薦IA期、切端陰性，具有高危因素的患者術(shù)后化療----3級共識2007版：2B級共識2021版：推薦IA期、切端陽性，具有高危因素的患者，再次手術(shù)后術(shù)后化療----3級共識?；熆梢宰鳛榛暖熀蟮倪x擇2007版：2B級共識高危因素：分化差，腫瘤侵犯血管，肺葉契形切除，病灶與切端近2021版：IIIA期、切端陰性患者----化療〔1類〕+縱隔放療2007版：IIIA期、切端陰性患者----化療〔1類〕或化療+縱隔放療〔2B類共識〕2021版：IIIB期患者〔可手術(shù)切除但不是有衛(wèi)星結(jié)節(jié)〕，切端R1：化放療+化療；切端R2，同步化放療+化療2007版：切端R1：化放療；切端R2，同步化放療切端R1：顯微鏡下腫瘤殘存；切端R2，肉眼見腫瘤殘存2021NSCLC指引更新要點(diǎn)：輔助化療的方案2007版：順鉑+長存瑞濱；順鉑+VP16；順鉑+VDS2021版：原來的根底上增加了2個(gè)方案----健擇+順鉑、多西他賽+順鉑對于有合并癥、不能耐受順鉑的患者采用：健擇+卡鉑、紫杉醇+卡鉑、多西他賽+卡鉑、多西他賽+健擇NSCLC的術(shù)后輔助化療1990-2000許多III期隨機(jī)臨床研究的結(jié)果都是陰性1995:NSCLC合作組織的Meta-分析2000后許多III期隨機(jī)臨床研究獲得陽性的結(jié)果2006:順鉑用于肺癌輔助化療評估研究(LACE)的Meta-分析2006:LACE研究中長春瑞濱的Meta-分析歷史、現(xiàn)狀觀察組月100908070605040302010006121824303642485460生存率含鉑化療方案組HR=0.87P=0.08在NSCLC中含鉑術(shù)后輔助化療95薈萃分析(BMJ1995)5%獲益含鉑術(shù)后輔助化療和術(shù)后觀察在IA-IIIA期NSCLC中的隨機(jī)對照研究(IALT)N=1867I期-III期完全手術(shù)切除<60天隨機(jī)化DDP80mg/m2

每3周4或者

DDP100mg/m2

每4周3-4或者

DDP120mg/m2

每4周3加VP-16100mg/m2

3天或

長春瑞濱30mg/m2

每周或

長春花堿4mg/m2

每周或

長春地辛3mg/m2

每周不化療觀察NewEnglJMed2004;350:351-600 1 2 3 4 5術(shù)后觀察含鉑術(shù)后輔助化療p<0.03年總生存率(%)1008060402004%獲益含鉑術(shù)后輔助化療和術(shù)后觀察在IA-IIIA期NSCLC中的對照研究(IALT)輔助化療中位7.5年的隨訪結(jié)果無疾病生存期總生存期遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)移率第二原發(fā)腫瘤非肺癌死亡率NSCLC手術(shù)后標(biāo)本中ERCC1〔免疫組化〕IALT〔國際肺癌輔助化療研究〕研究中可用手術(shù)標(biāo)本為761例1867例I-III期完整手術(shù)切除的NSCLC患者，隨機(jī)接受觀察或EP方案化療或長春瑞濱用ERCC1的單克隆抗體進(jìn)行免疫染色，通過2個(gè)雙盲的病理醫(yī)生檢查根據(jù)中位值，將ERCC1分為高表達(dá)與低表達(dá)2組{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}{Olaussen,Dunantetal.;NEnglJMed,2006}P=0.09P=0.4P=0.002P=0.001ERCC1表達(dá)(IHC)-2021

CTvsControlERCC1陰性HR0.76[0.59-0.98]ERCC1陽性HR1.20[0.91-1.59]761名病人,交叉試驗(yàn)P=0.02小結(jié)隨訪結(jié)果肯定了輔助化療在術(shù)后5年的療效5年之后的療效差異的減少提示可能由于化療引起的相關(guān)死亡的發(fā)生ERCC1仍然可以被認(rèn)為是化療獲益的一個(gè)預(yù)測因子有待進(jìn)一步的輔助化療臨床的長期隨訪IB期和II期NSCLC長春瑞濱聯(lián)合順鉑術(shù)后輔助化療對照術(shù)后觀察的臨床研究(BR.10)T2N0(IB)T1-2N1(II)NSCLC(完整切除)觀察DDP(50mg/m2d1,8)長春瑞濱(25mg/m2)每周*16周隨機(jī)化WintonNEnglJMed2005;352:2589-97長春瑞濱/DDP組獲得了更長的總體生存期 (94vs73月)長春瑞濱/DDP組獲得了更高的5-生存率(69%vs54%)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30％(p=0.012)59%的患者接受了3個(gè)以上的化療周期可以接受的毒副反響和感覺神經(jīng)障礙IB期和II期NSCLC長春瑞濱聯(lián)合順鉑術(shù)后輔助化療對照術(shù)后觀察的臨床研究(BR.10)WintonNEnglJMed2005;352:2589-97T2N0M0(IB)NSCLC(完整切除)觀察卡鉑(AUC=6)泰素(200mg/m2)4療程/12周隨機(jī)化StraussProcASCO2006;24:365泰素聯(lián)合卡鉑進(jìn)行IB期NSCLC術(shù)后輔助化療的隨機(jī)對照研究(CALGB9633)泰素聯(lián)合卡鉑進(jìn)行IB期NSCLC術(shù)后輔助化療的隨機(jī)對照研究(CALGB9633)ASCO2006更新中位隨訪期54個(gè)月5-年生存率泰素/卡鉑:60%觀察:57% 〔p=0.32〕3-年生存率泰素/卡鉑:79%觀察:70% 〔p=0.045〕無疾病進(jìn)展期:HR0.74(p=0.02)StraussProcASCO2006;24:3655-年生存率IBIIIII總體化療組62%52%42%51%觀察組63%39%26%43%840例接受了完整手術(shù)切除的IB期-IIIA期NSCLC患者隨機(jī)化:長春瑞濱(30mg/m2/周)+DDP(100mg/m2

每4周)x4個(gè)周期vs觀察中位生存期66vs44月長春瑞濱聯(lián)合順鉑在IB期-IIIA期NSCLC中進(jìn)行術(shù)后輔助化療的隨機(jī)對照研究(ANITA)DouillardLancetOncology2006;7:719-27順鉑用于肺癌輔助化療評估

(LACE)Pignon,ASCO2006入選標(biāo)準(zhǔn) - 完整手術(shù)切除的NSCLC患者 - 以順鉑為根底的化療vs.未化療或 - 以順鉑為根底的化療+術(shù)后放療(PORT)

vs.術(shù)后放療主要研究目的 - 以順鉑為根底化療后的生存期2006年關(guān)于以順鉑為根底輔助化療的meta-分析5項(xiàng)隨機(jī)研究共4,584例患者的資料進(jìn)行分析LACE:生存情況化療對生存期有明顯影響p=0.004Pignon,ASCO2006Testforheterogeneity:p=0.340.00.51.01.52.0ChemotherapybetterControlbetter0.89[0.82;0.96]Total2356/45840.95[0.81;1.12]ALPI569/10880.82[0.68;0.98]ANITA458/8401.00[0.72;1.38]BLT152/3070.91[0.80;1.03]IALT980/18670.71[0.54;0.94]JBR10197/482Hazardratio

(化療組/對照組)HR[95%CI]研究死亡人數(shù)

/入組人數(shù)|LACE:生存曲線5年絕對生存獲益:5.3%Pignon,ASCO2006ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC輔助化療Meta分析:MRC收集輔助化療進(jìn)行Meta-分析(Stewart#P7552)30項(xiàng)隨機(jī)臨床研究(共37項(xiàng)研究)包括8147例患者 所有隨機(jī)患者的95%(37項(xiàng)研究)22項(xiàng)研究以順鉑為根底(1888例患者接受NP方案) +長春花生物堿/鬼臼乙叉甙(11項(xiàng)研究) +tegafur/UFT(7項(xiàng)研究) +其他方案(4項(xiàng)研究)8項(xiàng)研究為不含順鉑的抗代謝藥物 Tegafur/UFT(7項(xiàng)研究) Tegafur/UFT與其他與藥物(1項(xiàng)研究)中位隨訪時(shí)間超過5.3年ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC輔助化療Meta分析:MRC絕對獲益絕對改變VS基線2YEARS2%(1%-3%)80%-82%5YEARS4%(2%-4%)60%-64%8YEARS5%(2%-7%)50%-55%5年生存率提高4％相當(dāng)于死亡率降低13％ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA結(jié)果HR(95%CI)p-值研究數(shù)目生存期0.86(0.81-0.93)<0.00000130無復(fù)發(fā)生存期0.83(0.77-0.91)0.0000114無局部復(fù)發(fā)時(shí)間0.76(0.66-0.87)0.0000612無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間0.83(0.74-0.93)0.00112NSCLC輔助化療Meta分析:MRC不同的化療方案有不同的療效:未有明顯證據(jù)誘導(dǎo)化療+手術(shù)vs單獨(dú)手術(shù)

治療IB–IIIANSCLC作者化療方案RTpostop分期病例數(shù)MST(月)5年生存率(%)Rosell(1994-99)MIP50IIIa3030826*017Roth(1994-98)DDP-VP16CPA66IIIa32281421*1536Depierre(2003)MIP66I-IIIa17617926374152*p<.05非小細(xì)胞肺癌新輔助化療的III期臨床研究

研究 病例數(shù) 給藥方案 總生存 P值 中位值〔月〕Mattsonetal 134 泰索帝+局部治療 14.8 有趨勢 140 局部治療 12.6 Frenchtrial- 3年生存率Depierreetal 176 MIP+手術(shù)+/-RT 52% 0.15(StageIB-IIIA) 179 手術(shù)+/-RT 41% 2年生存率S9900 180 紫杉醇+卡鉑+手術(shù) 68% 有趨勢 174 手術(shù) 64%Mattsonetal,AnnOncol2003;14:116;

Depierreetal.JCO2002;20:247;

Pistersetal,PASCO2005,abstLBA7012NSCLC新輔助化療研究設(shè)計(jì)分層IB/IIAV.IIB/IIIA研究中心隨機(jī)分組A組(n=141)隨機(jī)后14天內(nèi)手術(shù)B組(n=129)順鉑75mg/m2,d1

健擇1,250mg/m2,d1,8

每3周/周期×3周期化療后3-6周內(nèi)手術(shù)隨訪ScagliottiGVetal;JClinOncol2021,26:Suppl.Abs.7508.研究結(jié)論新輔助化療耐受性良好85%病人接受了3周期化療92%病人接受了至少2周期化療新輔助化療緩解率為35%S9900研究：41%LU22研究：49%結(jié)果由于早期截至所以有所限制新輔助化療組較單純手術(shù)組3年P(guān)FS增加5%(3年OS增加7%)新輔助化療的顯著性優(yōu)勢只在IIB-IIIA期亞組得到表達(dá)ScagliottiGVetal;JClinOncol2021,26:Suppl.Abs.7508.不可手術(shù)的局限晚期NSCLC80年代：化療－放療優(yōu)于放療MST提高3－4月CALGB8633與RTOG/ECOG8808/458890年代：同步化放療優(yōu)于化療－放療MST提高3－4月WJLCG與RTOG9410本世紀(jì)：大局部患者預(yù)后較差MST15－17月大局部患者死于轉(zhuǎn)移2021NSCLC指引更新要點(diǎn)：聯(lián)合放療時(shí)的化療方案2021版：同步放化療后的穩(wěn)固化療：順鉑+VP16聯(lián)合放療后加多西他賽穩(wěn)固化療----3類共識，紫杉醇+卡鉑聯(lián)合放療后加紫杉醇穩(wěn)固化療----2B類共識2007版：為2A類共識2021版：同步化放療時(shí)采用的化療方案：順鉑+VP16、順鉑+VDS作為“推薦〔preferred〕〞，紫杉醇+卡鉑方案作為2B類共識2007版：未標(biāo)明不可手術(shù)的NSCLC

序貫放化療生存期CALGB#84-53 化療＋放療組

單獨(dú)放療組病例數(shù)7877中位14mo10mo3-年24%10%Sause(RTOG)

化療＋放療組

單獨(dú)放療組

超分割放療o11mo12mo13%9%14%LeChevalier

化療＋放療組

單獨(dú)放療組17617712mo10mo12%4%SWOG在病理分期ⅢbNSCLC中的臨床試驗(yàn)研究病例數(shù)中位生存期(月)2年生存率3年生存率S9019(PE化療/放療PE化療)5015(10-22)*

34%(21-47)*17%(7-27)*S9504(PE化療/放療泰素帝化療)8326(18-35)*54%(43-65)*37%(22-52)**95%可倍限Gandara:JClinOncol2003Cis50mg/m2ivday1,8,29,36Etp50mg/m2ivday1–5&29–33ConcurrentRTE59.4Gy(1.8Gy/fr)2007年ASCO-局限晚期NSCLC放化療后的穩(wěn)固治療ASCO2007-HannaNHetal.,Abstract#7512研究設(shè)計(jì)FEV-1>1分層:PS0–1vs.2IIIAvs.IIIBCRvs.non-CR目標(biāo):檢測總生存期從19個(gè)月提高至25個(gè)月隨機(jī)觀察組Doc75mg/m2

q3wkX3主要終點(diǎn):總生存期

次要終點(diǎn):無進(jìn)展生存期,毒性反響Cis+Etp+XRT±Doc在III期NSCLC中的應(yīng)用2021ASCO最新數(shù)據(jù)毒性反響同樣以穩(wěn)固化療組明顯3年生存率分別為29.9%和34.5%，中位生存期分別為24.3月和26.1月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P=0.7499〕再次驗(yàn)證了2007年的結(jié)果，認(rèn)為同期化放療后繼續(xù)多西紫杉醇穩(wěn)固化療，毒性增加并不延長生存L.A.Mina,M.A.JClinOncol26:2021(May20suppl;abstr7519)INT0139:IIIA期NSCLC同步放化療對照同步放化療誘導(dǎo)后手術(shù)治療的隨機(jī)研究IIIA期(T1-3,pN2,M0)NSCLC隨機(jī)化DDP/VP-16x2療程/同步放療XRT45GyDDP/VP-16x2療程/同步放療XRT45Gy手術(shù)DDP/VP-16x2療程DDP/VP-16x2療程AlbainProcASCO2005繼續(xù)放療至61GY

手術(shù)組

同步放化療組中位生存期 24mo 22mo5年生存率 27% 20%LogrankP=.24;HR0.87(CI,0.7,1.10)60INT0139-IIIA期NSCLC同步放化療對照同步放化療誘導(dǎo)后手術(shù)治療的隨機(jī)研究:總體生存率AlbainProcASCO2005ProportionAlivexxxx毒性死亡率on0139:同步放化療組vs

同步放化療誘導(dǎo)后手術(shù)組死亡手術(shù)組(n=202)同步組(n=194)總體8%2%(在鞏固治療期間或之后)誘導(dǎo)治療期間00術(shù)后30天5%---手術(shù)組手術(shù)方式總體#死亡楔切30葉切981(1%)全肺切5414(26%)AlbainProcASCO2005INT0139:“葉切〞和“全肺切〞患者的結(jié)果比較全肺切“符合條件者”手術(shù)組放療組總體中位生存期19mo29mo3-年生存率36%45%5-年生存率22%24%#已死亡3842葉切“符合條件者”手術(shù)組放療組總體中位生存期34mo22mo5-年生存率36%18%#已死亡5774AlbainProcASCO20052021NSCLC指引更新要點(diǎn)：復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的患者的治療2021版：PS0-1分的患者推薦貝伐單抗+化療，PS2分的患者推薦化療2007版：PS0-2分的患者均推薦貝伐單抗+化療R.Herbst,2000PC(444)卡鉑:AUC=6;泰素:200mg/m2〔每3周〕×6周期PCB(434)PC×6周期+Bevacizumab:15mg/kg〔每3周〕－疾病進(jìn)展〔PD〕貝伐單抗〔Bevacizumab〕在非鱗NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究：ECOG4599入選標(biāo)準(zhǔn):

無咯血史非鱗癌患者無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移不同的變量放療V未放療ⅢB、Ⅳvs復(fù)發(fā)體重下降<5%vs>5%可測量病灶vs不可測量病灶A(yù)lanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.貝伐單抗+泰素/卡鉑

vs泰素/卡鉑

總體生存率HR:0.80,P=.013BV/PC 51% 22%12月PC 44% 15%10月0.00.20.40.60.81.0生存率0642481830 12月 24月中位122436月Avastin?(bevacizumab)prescribinginformation.SouthSanFrancisco,Calif:Genentech;2006.SandlerNEnglJMed2006療效比較雙氟胞苷聯(lián)合順鉑加或不加貝伐單抗一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲多中心III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)貝伐單抗7.5mg/kg+GC分層因素疾病分期ECOGPS區(qū)域性別入組標(biāo)準(zhǔn)初治IIIB、IV期非鱗NSCLC貝伐單抗15mg/kg+GC安慰劑7.5or15+GC貝伐單抗進(jìn)展進(jìn)展貝伐單抗進(jìn)展緩解率和緩解期安慰劑+GCN=324貝伐單抗7.5+GCN=323貝伐單抗15+GCN=332緩解率(%)2034P<0.000130P=0.0017緩解期中位(月)[95%CI]4.7[4.5,5.6]6.1[5.1,7.0]6.1[5.0,6.6]AVAIL研究最新結(jié)果顯示：雙氟胞苷/順鉑聯(lián)合貝伐單抗一線治療NSCLC未改善生存貝伐單抗含鉑兩藥方案治療非鱗型NSCLC的療效比較

AvailvsE4599G/PG/P/7.5G/P/15C/PG/P/15患者數(shù)目347345351433417緩解率20%34%*30%*15%35%*PFS6.16.7*6.5*4.56.2*OSNS**NS**10.312.3**=P<0.05ManegoldC,etal,JClinOncol,2007ASCOVol25,No.18S,2007:7514Sandler,etal.NEJM2006Lynch.ASCO20076263貝伐單抗聯(lián)合其他藥物大局部(