WHO慢性乙型肝炎防治指南解讀(全文)

WHO）世界衛(wèi)生組織(WHO)在第24屆亞太肝病學(xué)會(APASL年會上正式對(Guiliesfrtheprevention,careandtreatmentofpersonswithchronicsB(簡稱"WHO指南")這是WHO有史以來發(fā)布的首部慢性乙型肝炎(CHB)防治指南。WHO全球肝炎項目(Globalhepatitisprograme)Wiktor教授介紹了指南制訂的背景。全球約有2.4億人攜帶乙型肝炎病毒(HBV)，非洲和亞洲感染率最高，每年死于乙型肝炎相關(guān)性疾病的患者約65萬例，其中大多數(shù)死亡患者發(fā)生在中低收入的發(fā)展中國家。近10年來CHB但是一種免疫缺陷性疾病，目前應(yīng)用的核苷(酸)類藥物主要為抑制病毒復(fù)制，其免疫調(diào)節(jié)功能有限無法徹底清除肝細胞內(nèi)的cccDNA不能根治疾病因此WHO指南明確闡述了抗病毒治療的目的，即通過抗病毒治療阻止疾病進展為肝硬化、失代償期肝硬化、終末期肝病和肝細胞癌(HCC，從而提高患者的生活質(zhì)量，延長生命，這和近年國內(nèi)外發(fā)布的CHB防治指南的精神基本一致[2,3,4,5]。WHO指南與近年歐美國家發(fā)表的《慢性乙型肝炎防治指南》不同之處在于：WHO指南更關(guān)注醫(yī)療手段在全球范圍內(nèi)的可及性，特別是對許多低收入和中等收入國家患者的簡易診斷方法和有效治療藥物的可及性，確定哪些患者需要治療，應(yīng)用什么藥物治療以及對乙型肝炎患者的長期監(jiān)測等問題，提出了簡便、易行的指導(dǎo)意見。所闡述內(nèi)容證據(jù)等級分為高、中、低、極低四級，推薦程度等級分為強烈推薦、有條件推薦二級。本文對其中有關(guān)CHB抗病毒治療的主要內(nèi)容進行解讀。1抗病毒治療的對象1.1優(yōu)先治療對象WHO指南提出，需要優(yōu)先治療的對象是有代償期或失代償期肝硬化的臨床證據(jù)[或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)/血小板(PLT)比值指數(shù)(APRI)>2]的CHB患者(童)無論其丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平，HBeAg狀態(tài)V水平如何(強烈薦等據(jù))多文獻證實，盡早抗病毒治療可阻止疾病進展，并逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化，改善預(yù)后[6,7]。因此，WHO指南對代償期肝硬化患者的抗病毒治療比以往指南更為積極推薦，即不論HBVDNA水平如何均需進行抗病毒治療。同時WHO指南還指出，對于不具有肝硬化臨床證據(jù)(或成人APRI評分≤的成人CHB患者，若年齡>30歲(尤為強調(diào))，ALT水平持續(xù)升高，且HBV高水平復(fù)制V)其HBeAg狀態(tài)如何，均推薦治療(強烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。在一些無條件檢測HBVDNA的者HBeAg要T水平持續(xù)異常也可考慮治療(有條件推薦，低質(zhì)量證據(jù))。1.2暫時不進行抗病毒治療對于不具備肝硬化臨床證據(jù)(或成人APRI評分≤2患者ALT水平持續(xù)正常V低水平復(fù)制V)無論其HBeAg和年齡如何，均可暫時不進行抗病毒治療(強烈推薦，低質(zhì)量證據(jù))。在無條件檢測HBVDNA的地區(qū)，若患者HBeAg陽性，年齡≤30歲且ALT水平持續(xù)正常，可暫時不進行抗病毒治療(有條件推薦，低質(zhì)量證據(jù))。所有CHB患者，尤其是目前尚不具備抗病毒治療或暫時不進行抗病毒治療推薦條件的患者，應(yīng)進行持續(xù)監(jiān)測以判斷將來是否進行抗病毒治療預(yù)防肝病進展。2抗病毒治療推薦使用的藥物目前可用于抗病毒治療的藥物有兩大類即干擾素類和核苷(酸)類似物(NAs)表)干擾素有普通干擾素和聚乙二醇干擾素(PegIFN)文獻證實PFN兼具抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用可使30%～40%的患者實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換而獲得持久的免疫應(yīng)答基線ALT>5～10倍正常值上限(ULN)的患者停藥6個月HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達61%8]，但由于治療過程中不良反應(yīng)較多，價格較高等因素，WHO指南不推薦低、中收入地區(qū)患者優(yōu)先使用NAs為類即苷物包拉夫定(LAM)替定(LDT)恩曲他濱(ETC)和恩替卡韋(ETV)核苷酸類似物包括阿德福韋(ADV)和替諾福韋(TDF)TDF和V具有很強的抑制，療HBeAg使90%以上CHB患者實現(xiàn)HBVDNA低于檢測值下限，而且可改善肝組織炎癥壞死和纖維化，減少肝衰竭和HCC的發(fā)生，降低病死率[7,9]。WHO指南推薦TDF和EV作為一線抗病毒治療藥物凡有抗病毒治療指征的成人、青少年和≥12歲的兒童CHB患者可應(yīng)用TDF或V治療2～11歲兒童推薦應(yīng)用ETV(強烈推薦中等質(zhì)量證據(jù))對于低耐藥屏障的NAs(LAM、或LDT)用(證據(jù))。對于已證實或疑為對ETV及二線抗病毒藥物(LM、ADV、LDT耐藥的CHB患者(即以前有藥物暴露史或原發(fā)性無應(yīng)答)，推薦換用TDF治療(強烈推薦，低質(zhì)量證據(jù))。表常用抗HBV藥物的應(yīng)用比較3抗病毒藥物的停藥關(guān)于NAs治療的停藥問題國內(nèi)指南[2]和歐洲肝臟病研究學(xué)會(EASL)指南[5]均指出HBeAg陽性的CHB患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后至少繼續(xù)鞏固治療12個月，方可停藥。剛結(jié)束的亞太肝病會議上提出的停藥標準則更為謹慎建議HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVA檢測不到和AT正常后再治療至少年者可以停藥，但再治療3年停藥更好[10]。但是，與IN，NAs停藥后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的持久性差[5,1]。因此，即使獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，仍應(yīng)將HBVDNA持續(xù)控制在低水平對于HBeAg陰性CHB患者NAs停藥后1年的復(fù)發(fā)率高達90%。HBeAg陰性CHB患者，實現(xiàn)HBsAg清除/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是停用NAs治療的最佳指征[,1]，但是NAs治療僅有少數(shù)患者獲得HBsAg清除。由于肝硬化患者肝臟儲備功能差，停止抗病毒治療存在HBV再活動風險，能引起嚴重的慢加急性肝衰竭因此WHO指南提出具有臨床證據(jù)(或成人APRI評分>2)的肝硬化患者，需要終身NAs治療(強烈推薦，低質(zhì)量證據(jù))。以下CHB患者可以考慮停止NAs治療：(1)無肝硬化臨床證據(jù)(或成人APRI評分≤的患者同時病毒再活動能長期隨訪者(2)HBeAg陽性患者抗病毒治療后實現(xiàn)HBeAg清除或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換并完成繼續(xù)治療至少年者，同時伴有ALT水平持續(xù)正常和HBVDNA持續(xù)低于檢測限者；(3)無條件檢測HBVDNA的地方，患者抗病毒治療后實現(xiàn)HBsAg清除，并完成持續(xù)治療至少一年無論HBeAg狀態(tài)如何(有條件推薦低質(zhì)量證據(jù))。CHB患者停止NAs治療后如果出現(xiàn)HBV再活動征象HBsAg或HBeAg轉(zhuǎn)為陽性T水平升高或VA再次檢出(適用于可檢測VA區(qū))，則應(yīng)再次進行NAs治療(強烈推薦，低質(zhì)量證據(jù))。4CHB患者的管理CHB患者的管理是一項很重要的工作，特別要做好疾病進展的監(jiān)測。WHO指南推薦CHB病進展和治療應(yīng)答。監(jiān)測項目包括血清AT平(和以作APRI評)、HBsAg、HBeAg和HBVDNA(適用于可檢測HBVDNA的地區(qū))；基線無肝硬化患者作無創(chuàng)性檢測(APRI評分或FibroScan)評估是否進展為肝硬化評估患者治療的依從性也很重要以上監(jiān)測至少每年進行一次(強烈推薦中等質(zhì)量證據(jù))對于未達到抗病毒治療推薦指征的患者包括ALT水平間隙性異?；騂BVDNA水平在00～20000IU/mL波動的患者(適用于有條件檢測HBVDNA的地區(qū))，以及HBV/HIV合并感染者應(yīng)密切監(jiān)測疾病的進展治療中或治療停止后隨訪的患者(第一年至少每3個月監(jiān)測一次)病(代償期或失代償期肝硬化)患者更加需要密切監(jiān)測疾病的進展(有條件推薦，低質(zhì)量證據(jù))。5TDF和ETV毒性監(jiān)測TDF和ETV期治療然發(fā)生耐的風險很，但需密切監(jiān)測療的安全性[12,13,14]。所有患者治療前應(yīng)檢測基線腎功能，評估腎功能不全患者治療的風險(有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù))，并每年監(jiān)測腎功能，對兒童生長發(fā)育更應(yīng)關(guān)注(有條件推薦，極低質(zhì)量證據(jù))。6HCC的監(jiān)測肝硬化患者有HCC家族史者(強烈推薦低質(zhì)量證據(jù))40歲以上及HBVDNA水平≥2000IU/mL的無肝硬化證據(jù)患者，每6個月做腹部超聲和甲胎蛋白(AFP)檢測(有條件推薦，低質(zhì)量證據(jù))。7預(yù)防HBV感染的推薦意見WHO非常重視接種乙型肝炎疫苗預(yù)防HBV出生后及時接種乙型肝炎疫苗的重要性推薦意見如下()所有新生兒出生后內(nèi)盡快接種第針乙型肝炎疫苗隨后完成第3針乙型肝炎疫苗接[15]()單純HBV，用TDF但對于常規(guī)應(yīng)用抗病毒治療預(yù)防HBV母嬰傳播沒有推薦；()對于合并HIV感染的孕婦和哺乳期婦女(包括孕早期婦女和育齡期婦女)用TDF＋LAM或ETC)＋依法韋侖固定劑量，作為一線ART，1次d，對于終身治療和開始用于預(yù)防母嬰傳播而后停用的患者同樣適用[](強烈推薦，低質(zhì)量證據(jù))。我國是全世界最大的發(fā)展中國家，幅員遼闊，東西南北中各地經(jīng)濟發(fā)展參差不齊，居民收入也存在差異。筆者認為