環(huán)氧乙烷滅菌

環(huán)氧乙烷滅菌第1頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容滅菌概念滅菌方法簡(jiǎn)介EO滅菌基礎(chǔ)ENISO11135-1標(biāo)準(zhǔn)介紹EO滅菌常見問題EO滅菌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)第2頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌概念第3頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌消滅/殺滅微生物危害人類健康干擾測(cè)試工作醫(yī)療器械藥品食品與微生物實(shí)驗(yàn)相關(guān)的器具、工具、設(shè)備、物料等無菌希望無菌狀態(tài)無菌保證水品（SAL）細(xì)菌、真菌、病毒、原生生物等滅菌概念滅菌實(shí)質(zhì)上就是通過一定方法，將對(duì)象物的微生物污染殺滅至要求水平的過程。第4頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌概念無菌Sterile無菌狀態(tài)Sterility無菌保證水平Sterilityassurancelevel（SAL）滅菌Sterilization注：上述定義見“ENISO11135-1：2007”第5頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌概念無菌Sterile無存活微生物。無菌狀態(tài)Sterility無存活微生物的狀態(tài)（注：實(shí)踐中無法證實(shí)沒有微生物存在的這種絕對(duì)說法）無菌保證水平Sterilityassurancelevel（SAL）滅菌后，在單位產(chǎn)品上檢出存活微生物的概率（注：SAL為定量值，通常為10-6或10-3.）第6頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌概念滅菌Sterilization已確認(rèn)的使產(chǎn)品無存活微生物的過程。（注：滅菌過程中，微生物的死亡規(guī)律用指數(shù)函數(shù)表示，因此，任何單件產(chǎn)品上微生物的存在可用概率表示；概率可減少到最低，但不可能為零。）消毒disinfection消毒是指將傳播媒介上病原微生物清除或殺滅，使其達(dá)到無公害的要求，并非殺死所有的微生物，包括芽孢。滅菌是指將傳播媒介上所有微生物全部清除或殺滅，特別是抵抗力最強(qiáng)的細(xì)菌芽孢。第7頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月指數(shù)函數(shù)：一般地，形如y=a^x(a>0且a≠1)(x∈R)的函數(shù)叫做指數(shù)函數(shù)。第8頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

滅菌函數(shù)Nt——滅菌后微生物數(shù)量；N0——初始微生物數(shù)量k——常數(shù)系數(shù)t——作用時(shí)間第9頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

第10頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第11頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌概念D值/D10值在設(shè)定條件下，滅活90%測(cè)試微生物所需的時(shí)間或輻射劑量。Dvalue/D10value微生物數(shù)量降低90%微生物數(shù)量降低1lg第12頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌方法及選擇第13頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌消滅/殺滅微生物有機(jī)生命體特點(diǎn)細(xì)菌、真菌、病毒、原生生物等細(xì)胞結(jié)構(gòu)（細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核）水、蛋白質(zhì)、核酸、脂類破壞熱射線化學(xué)試劑…第14頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌方法及選擇化學(xué)滅菌輻照滅菌干熱滅菌濕熱滅菌…EO:EthyleneOxideγ-ray輻射高溫干燥箱蒸汽滅菌…第15頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌方法及選擇滅菌原理EO可以與蛋白質(zhì)上的羧基（-COOH）、氨基（-NH2）、硫氫基（-SH）和羥基（-OH）發(fā)生烷基化作用，造成蛋白質(zhì)失去反應(yīng)基因，阻礙蛋白質(zhì)的正?；瘜W(xué)反應(yīng)和新陳代謝，從而導(dǎo)致微生物死亡γ射線能使物質(zhì)氧化或產(chǎn)生自由基(OH·H)再作用于生物分子，或者直接作用于生物分子，打斷氫鍵、使雙鍵氧化、破壞環(huán)狀結(jié)構(gòu)或使某些分子聚合等方式，破壞和改變生物大分子的結(jié)構(gòu)，從而抑制或殺死微生物。熱力滅菌的原理是：加熱可破壞蛋白質(zhì)和核酸中的氫鍵，故導(dǎo)致核酸破壞，蛋白質(zhì)變性或凝固，酶失去活性，微生物因而死亡。第16頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌方法及選擇常見滅菌方法的比較第17頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌方法及選擇產(chǎn)品相關(guān)因素環(huán)境相關(guān)經(jīng)濟(jì)因素材料結(jié)構(gòu)包裝醫(yī)院工廠實(shí)驗(yàn)室成本第18頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌基礎(chǔ)第19頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SAL=10-6產(chǎn)品材料、結(jié)構(gòu)經(jīng)濟(jì)、環(huán)境EO滅菌機(jī)料法環(huán)測(cè)人知識(shí)經(jīng)驗(yàn)技能滅菌器滅菌劑滅菌工藝滅菌影響因素過程監(jiān)測(cè)及產(chǎn)品放行第20頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌器EN1422:1997+A1:2009Sterilizersformedicalpurposes-Ethyleneoxidesterilizers-RequirementsandtestmethodsYY0503-2005（NEQEN1422:1997）環(huán)氧乙烷滅菌器通常的我們區(qū)分兩種滅菌器A類滅菌器和B類滅菌器第21頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌器A類B類可編程滅菌工藝預(yù)置適用于工業(yè)生產(chǎn)適用于高值、復(fù)雜產(chǎn)品小批量滅菌或醫(yī)院使用具有多種功能柜體（預(yù)熱、滅菌、解析）所有過程在同一柜體完成柜體體積較大尺寸限定（體積通常小于1立方）滅菌周期長(zhǎng)滅菌周期短滅菌劑為高濃度ETO氣體（通常大于80%）滅菌劑為低濃度ETO氣體（通常低于20%）正常氣壓或負(fù)壓滅菌滅菌壓力較高（最高可達(dá)500kPa）第22頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌劑HHHCCHO品名別名其他分子式環(huán)氧乙烷氧化乙烯ETO或EOC2H4OEpoxyethaneEthyleneoxide制作：乙烯在催化劑作用下，通過直接氧化過程制得，純度達(dá)99.9%第23頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌劑EO氣體物理性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)生物化學(xué)性質(zhì)人體毒性第24頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌劑生物化學(xué)性質(zhì)活潑EO可以與蛋白質(zhì)上的羧基（-COOH）、氨基（-NH2）、硫氫基（-SH）和羥基（-OH）發(fā)生烷基化作用，造成蛋白質(zhì)失去反應(yīng)基因，阻礙蛋白質(zhì)的正?；瘜W(xué)反應(yīng)和新陳代謝，從而導(dǎo)致微生物死亡。HHHCCHO蛋白質(zhì)COOHNH2SHOH蛋白質(zhì)COOH-CH2CH2OHNH-CH2CH2OHS-CH2CH2OHO-CH2CH2OH﹢烷基化作用（或稱：羥化）：針對(duì)各種物質(zhì)/部位，反應(yīng)完全不可逆。作為殺菌劑，EO可與細(xì)菌蛋白質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)體細(xì)胞及病毒、甚至與細(xì)胞核物質(zhì)（核糖核酸）發(fā)生反應(yīng)，且可與細(xì)胞的任何部位發(fā)生反應(yīng)；所有化學(xué)消毒/滅菌劑中滅菌效果最好的。第25頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月項(xiàng)目參數(shù)蒸汽壓（21℃）1049mmHg沸點(diǎn)10.7℃閃點(diǎn)-20℃燃燒點(diǎn)（1bar）430℃空氣中爆炸限（1bar）2.7Vol.%~100Vol.%水溶性100%可溶顏色無色氣味具有芳香的醚味氣味閾值500ppm滅菌劑物理性質(zhì)第26頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月標(biāo)準(zhǔn)大氣壓=760mmHg蒸汽壓意義：越高的蒸汽壓意味著越高的穿透性第27頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月物質(zhì)（薄膜）厚度穿透時(shí)間聚乙烯PE/聚氯乙烯PVC0.1mm5min尼龍0.04mm22min氯丁膠布0.3mm26min丁橡膠布0.39mm41min注：環(huán)氧乙烷不能穿透鋁箔、金屬、玻璃、陶瓷等物質(zhì)環(huán)氧乙烷氣體的穿透性示例滅菌劑第28頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌劑化學(xué)性質(zhì)活潑與水反應(yīng)生成乙二醇（廢氣處理）與氯化氫（鹽酸）反應(yīng)生成氯乙醇（ECH）（滅菌后殘留物質(zhì)檢測(cè)）與氧化鐵有特別強(qiáng)的反應(yīng)（儲(chǔ)運(yùn)注意）第29頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌劑人體毒性急性中毒患者有劇烈的搏動(dòng)性頭痛、頭暈、惡心和嘔吐、流淚、嗆咳、胸悶、呼吸困難；重者全身肌肉顫動(dòng)、言語障礙、共濟(jì)失調(diào)、出汗、神志不清，以致昏迷；還可見心肌損害和肝功能異常。慢性影響長(zhǎng)期少量接觸，可見有神經(jīng)衰弱綜合征和植物神經(jīng)功能紊亂國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）分類為1類物質(zhì)：對(duì)人類有確認(rèn)的致癌性第30頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)境可接收安全濃度GB11721-89:2mg/m3（大約1.5ppm）美國(guó)全國(guó)勞動(dòng)衛(wèi)生與職業(yè)病研究所（NIOSH）：容許接觸水平1ppm醫(yī)療器械歐洲：詳見ENISO10993-7中國(guó)：≤10μg/g滅菌劑第31頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月典型的工藝過程EO滅菌工藝第32頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌工藝預(yù)處理在滅菌循環(huán)開始前，在一房間或柜室內(nèi)，先對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行處理，以達(dá)到預(yù)定溫度和相對(duì)濕度。滅菌循環(huán)在一密閉的柜室內(nèi)，包括進(jìn)行去除空氣、處理（若采用）、加入滅菌劑、EO作用、去除EO和換氣通風(fēng)將EO和（或）其他反應(yīng)產(chǎn)物從醫(yī)療器械解吸附至預(yù)定水平的過程。第33頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素第34頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素D值的意義D值表征微生物抗性D值越大，微生物抗性越高，越難殺滅因此，我們通常希望D值越小越好D值與EO濃度、相對(duì)濕度和溫度間存在密切關(guān)系D值越小，滅菌時(shí)間也就會(huì)越短第35頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素測(cè)定條件：溫度：54℃±1℃相對(duì)濕度：60%±10%注：參見ISO11138第36頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素相對(duì)濕度：微生物孢子通常具備干的細(xì)胞壁，只有在一定濕度的情況下，環(huán)氧乙烷氣體才能穿透；測(cè)定條件：EO濃度：600mg/L±30mg/L溫度：54℃±1℃注：參見ISO11138第37頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素測(cè)定條件：EO濃度：600mg/L±30mg/L相對(duì)濕度：60%±10%注：參見ISO11138第38頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素總結(jié)一定氣體濃度范圍內(nèi)，濃度越高，滅菌效果越好；超過1000mg/L，滅菌效果的提升不明顯；相對(duì)濕度在40%-80%時(shí)，滅菌效果沒有顯著差別；低于40%，滅菌效果降低明顯；高于90%，沒有明顯的提高，而且易于產(chǎn)生水滴，反而影響滅菌效果；溫度在30-65℃間，每升高10℃，滅菌效果提升一倍；高于65℃時(shí)，沒有顯著的滅菌效果提升。第39頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素時(shí)間ETO濃度高，作用時(shí)間短；ETO濃度低，作用時(shí)間長(zhǎng)。存活概率滅菌時(shí)間越長(zhǎng)，產(chǎn)品中微生物的存活概率越?。缇Ч茫缇鷷r(shí)間與存活的微生物數(shù)量的對(duì)數(shù)值呈線性關(guān)系（致死率確定的最重要理論支持）第40頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程影響因素其他影響因素產(chǎn)品本身產(chǎn)品材料、結(jié)構(gòu)（產(chǎn)品結(jié)構(gòu)影響氣體的進(jìn)出、某些材料不適合環(huán)氧乙烷滅菌）、材料本身需要吸收較多的濕/熱)包裝材料產(chǎn)品初始污染菌的數(shù)量及種類(殘存概率法及直接計(jì)數(shù)法對(duì)初始污染菌水平有要求、某些產(chǎn)品對(duì)內(nèi)毒素有要求、某些微生物對(duì)環(huán)氧乙烷有抗性)過程操作真空度（影響氣體的擴(kuò)散與滲透、影響作用于產(chǎn)品的氣體濃度；影響包裝安全及產(chǎn)品安全；影響置換效果、影響殘留）裝載情況（影響熱/濕穿透及分布；影響氣體循環(huán)）第41頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程監(jiān)測(cè)及產(chǎn)品放行過程監(jiān)測(cè)ENISO11135-1:2007，Section10產(chǎn)品放行參數(shù)放行產(chǎn)品滅菌放行第42頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程監(jiān)測(cè)及產(chǎn)品放行參數(shù)放行產(chǎn)品無菌放行ENISO11135-1Section11.1a）ENISO11135-1Section11.1是在不使用BI的情況下將產(chǎn)品作為無菌產(chǎn)品從滅菌環(huán)節(jié)放行的方法，它所依賴的是物理處理參數(shù)符合全部規(guī)范的證明。因此，應(yīng)該收集其他處理參數(shù)的數(shù)據(jù)（如直接分析柜室相對(duì)濕度和EO濃度），從而確保滅菌過程與規(guī)范相符在產(chǎn)品放行時(shí)，需要審核物理滅菌過程變量和生物指示物培養(yǎng)結(jié)果，評(píng)估滅菌過程的符合性。常規(guī)情況下，醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)不使用參數(shù)放行；國(guó)內(nèi)大多數(shù)滅菌站由于設(shè)備能力原因，基本無法滿足參數(shù)放行要求。國(guó)內(nèi)對(duì)無菌產(chǎn)品放行的要求在此基礎(chǔ)上通常也要求進(jìn)行無菌檢測(cè)第43頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ENISO11135-1標(biāo)準(zhǔn)介紹第44頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ENISO11135-1標(biāo)準(zhǔn)介紹Sterilizationofhealthcareproducts-Ethyleneoxide-Part1:Requirementsfordevelopment,validationandroutinecontrolofasterilizationprocessformedicaldevices醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌-環(huán)氧乙烷-第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求第45頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ENISO11135-1標(biāo)準(zhǔn)介紹EO滅菌過程標(biāo)準(zhǔn)章節(jié)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容（基礎(chǔ)部分）1范圍2參考標(biāo)準(zhǔn)3術(shù)語和定義滅菌開發(fā)4質(zhì)量管理體系5滅菌劑特征6過程和設(shè)備特征7產(chǎn)品定義8過程定義滅菌確認(rèn)9確認(rèn)（IQ、OQ、PQ）12過程有效維護(hù)（設(shè)備維護(hù)、重新確認(rèn)、更改評(píng)估）附錄A滅菌過程致死率的確認(rèn)方法：生物指示物/生物負(fù)載方法附錄B滅菌過程致死率保守性確定方法-過度殺滅法滅菌常規(guī)控制10常規(guī)監(jiān)視與控制11產(chǎn)品滅菌放行12個(gè)章節(jié)，3個(gè)附錄第46頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ENISO11135-1標(biāo)準(zhǔn)介紹基礎(chǔ)部分：術(shù)語與定義第47頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月術(shù)語與定義生物負(fù)載（Bioburden）生物指示物（BI，BiologicalIndicator）部分周期（Fractionalcycle）半周期（Halfcycle）滅菌周期（Sterilizationcycle）孢子對(duì)數(shù)下降值（SLR，SporeLogReduction）過度殺滅（Overkill）參數(shù)放行（ParametricRelease）過程挑戰(zhàn)裝置/過程監(jiān)測(cè)器材（PCD，Processchallengedevice）第48頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月生物負(fù)載（Bioburden）產(chǎn)品和/或無菌屏障系統(tǒng)表面或內(nèi)部的活性微生物數(shù)量生物指示物（BI，BiologicalIndicator）對(duì)特定滅菌過程具有確定抗力的染菌測(cè)試系統(tǒng)術(shù)語與定義第49頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月部分周期（Fractionalcycle）與滅菌過程規(guī)定的作用時(shí)間相比，作用時(shí)間減少的過程半周期（Halfcycle）與滅菌過程相比，作用時(shí)間減少50%的滅菌周期滅菌周期（Sterilizationcycle）在一密閉的柜室內(nèi)，包括進(jìn)行去除空氣、處理（若采用）、加入EO、EO作用、去除EO和換氣（若采用）、及加入空氣/惰性氣體的一系列處理步驟。術(shù)語與定義第50頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月孢子對(duì)數(shù)下降值（SLR，SporeLogReduction）描述生物指示物在暴露于規(guī)定條件下后孢子數(shù)下降值的系數(shù)，該系數(shù)為10的對(duì)數(shù)。

SLR=logN0-logNuN0-生物指示物的初始孢子數(shù)；Nu-生物指示物的最終孢子數(shù)；過度殺滅（Overkill）具有與產(chǎn)品生物負(fù)載相等或較大抗力的生物指示物孢子對(duì)數(shù)下降值（SLR）至少為12的滅菌過程。術(shù)語與定義第51頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月參數(shù)放行（ParametricRelease）根據(jù)過程參數(shù)在規(guī)定公差內(nèi)的記錄，決定產(chǎn)品無菌。（注：本過程放行不涉及使用生物指示物）過程挑戰(zhàn)裝置/過程監(jiān)測(cè)器材（PCD，Processchallengedevice）對(duì)滅菌過程具有確定抗力，并用于評(píng)估過程性能的器材。術(shù)語與定義第52頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ENISO11135-1標(biāo)準(zhǔn)介紹滅菌開發(fā)質(zhì)量管理體系滅菌劑特征過程和設(shè)備特征產(chǎn)品定義過程定義第53頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌開發(fā)質(zhì)量管理體系滅菌單位需要根據(jù)ISO13485要求建立相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系第54頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌開發(fā)產(chǎn)品定義引入新的或更改的產(chǎn)品、包裝或裝載方式之前，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品定義。應(yīng)證明規(guī)定的滅菌過程在產(chǎn)品最難滅菌的位置仍然有效。重復(fù)滅菌的影響；暴露于滅菌過程后產(chǎn)品的生物學(xué)安全性；EO殘留生物負(fù)載的評(píng)價(jià)及控制。第55頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌開發(fā)過程定義8.5使用附錄A或B描述的方法之一或已確認(rèn)的證明能夠達(dá)到所要求的無菌保證水平的替代方法確定滅菌周期的滅活率。附錄A：生物負(fù)載法致死率的確認(rèn)附錄B：過殺法證實(shí)致死率降低12個(gè)對(duì)數(shù)值以上第56頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ENISO11135-1標(biāo)準(zhǔn)介紹滅菌確認(rèn)第57頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)定義對(duì)獲得的結(jié)果進(jìn)行記錄和整理的書面程序，證明滅菌過程可持續(xù)生產(chǎn)符合預(yù)定規(guī)格的產(chǎn)品。目的得出無菌保證水平10-6的驗(yàn)證；驗(yàn)證確認(rèn)中的儀器、設(shè)備適合性；驗(yàn)證滅菌循環(huán)科學(xué)性、適合性；文件化。第58頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)滅菌確認(rèn)設(shè)備合格性確認(rèn)安裝確認(rèn)（IQ）操作確認(rèn)（OQ）性能合格性確認(rèn)（PQ）物理性能確認(rèn)（PPQ）微生物性能確認(rèn)（MPQ）第59頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)—IQ目的確認(rèn)滅菌設(shè)備及其輔助系統(tǒng)的安裝符合設(shè)備規(guī)格及設(shè)計(jì)規(guī)范；環(huán)氧乙烷的貯存條件；滅菌柜周邊的環(huán)境；滅菌柜裝載區(qū)的溫度與濕度狀況；操作區(qū)的衛(wèi)生狀況；負(fù)壓泵的供應(yīng)水；蒸汽產(chǎn)生系統(tǒng)的供應(yīng)水第60頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)—OQ目的在指定的滅菌條件下對(duì)滅菌器進(jìn)行實(shí)際空罐運(yùn)行，檢查其性能參數(shù)的符合性。第61頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)—OQ步驟及方法檢測(cè)儀器的校準(zhǔn)；確認(rèn)用溫度傳感器的設(shè)置；實(shí)際運(yùn)行3次；數(shù)據(jù)處理、分析。檢查項(xiàng)目罐內(nèi)溫度分布（平均值±3℃內(nèi)）；抽真空到達(dá)的真空度及速度；加壓后氣密性檢查；EO氣體導(dǎo)入壓力上升及到達(dá)速度；排氣時(shí)的減壓速度與減壓度；復(fù)壓時(shí)壓力上升及速度。滅菌罐溫度檢查示意圖第62頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)—PQ目的使用產(chǎn)品（實(shí)際產(chǎn)品或替代產(chǎn)品）證明設(shè)備（滅菌器、輔助系統(tǒng)及滅菌工藝）能持續(xù)按照預(yù)定的準(zhǔn)則運(yùn)行，滅菌過程能夠生產(chǎn)無菌產(chǎn)品。PQ實(shí)施的對(duì)象為產(chǎn)品滅菌設(shè)備。樣品要求PQ所用產(chǎn)品應(yīng)能代表常規(guī)滅菌的產(chǎn)品，并應(yīng)根據(jù)最具挑戰(zhàn)性的常規(guī)產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)定；如果使用產(chǎn)品外的其他材料，則材料應(yīng)與該產(chǎn)品至少具有相同的滅菌過程挑戰(zhàn)性；所用的產(chǎn)品應(yīng)與日常滅菌的產(chǎn)品包裝相同；如果裝載在確認(rèn)過程中被重復(fù)使用，裝載代表物應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)慕馕龊屠鋮s步驟。確認(rèn)項(xiàng)目微生物性能合格性確認(rèn)（MPQ）物理性能合格性確認(rèn)（PPQ）產(chǎn)品合格性確認(rèn)什么情況下進(jìn)行？引入新的或更改的產(chǎn)品、包裝、裝載方式、設(shè)備或過程參數(shù)時(shí)；第63頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)—PQ/MPQMPQ應(yīng)證實(shí)規(guī)定的無菌要求已得到滿足。工藝過程裝載設(shè)備無菌產(chǎn)品第64頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)—PQ/MPQ方法生物負(fù)載法：致死率的確認(rèn)直接計(jì)數(shù)法/列舉法（附錄A.3.1）部分陰性法（附錄A.3.2&A.3.3）過殺法：證實(shí)致死率降低12個(gè)對(duì)數(shù)值以上半周期法（附錄B.1.2a）周期計(jì)算法（附錄B.1.2b）第65頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月方法基礎(chǔ)運(yùn)行次數(shù)半周期法理論的初始污染菌為106

1次有存活（‘部分周期’or‘短周期’）3次半周期，不能有存活周期計(jì)算法已知的初始污染菌&致死率基于使用何種方法（見‘部分陰性法’）直接計(jì)數(shù)法已知的初始污染菌1次沒有滅菌劑1次達(dá)到4個(gè)對(duì)數(shù)值的降低3次介于上述兩點(diǎn)部分陰性法已知的初始污染菌基于使用何種方法A3.2HSKP（Hocomb-SpearmanKarber）；A3.3SMCP（StumboMurphyCochran）滅菌確認(rèn)—PQ/MPQ第66頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)—PQ/MPQ/半周期法第67頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)—PQ/MPQ/半周期法續(xù)上頁(yè)圖摘自：ISO14161，AnnexA第68頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)—PQ/MPQ/半周期法生物負(fù)載的確認(rèn)生物指示物（BI）的選擇與確認(rèn)PCD的設(shè)置第69頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月生物指示物BI應(yīng)符合ENISO11138-1/2的要求菌株：枯草芽孢桿菌菌數(shù)：大于1.0*106抗力：一定條件下，D值應(yīng)介于2.6~5.8min之間（600±30mg/LEO濃度，60±10%RH，54±1℃）滅菌確認(rèn)—PQ/MPQ/半周期法第70頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月BI的類型菌片、菌管、自含式菌管滅菌確認(rèn)—PQ/MPQ/半周期法第71頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月過程挑戰(zhàn)裝置/過程監(jiān)測(cè)器材（PCD）對(duì)滅菌過程具有確定抗力，并用于評(píng)估過程性能的器材。是放入了挑戰(zhàn)性微生物的器材或試驗(yàn)包，這個(gè)器材或試驗(yàn)包比一般產(chǎn)品更難滅菌。滅菌確認(rèn)—PQ/MPQ/半周期法更難滅菌的確定方法：理論分析法：對(duì)結(jié)構(gòu)/材料進(jìn)行理論分析，得出顯而易見的結(jié)論；實(shí)驗(yàn)法：可以在實(shí)驗(yàn)條件下，采取一個(gè)等同或弱化的滅菌條件，確認(rèn)微生物存活的差異。第72頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PCD設(shè)置方法示例：將挑戰(zhàn)性微生物放在注射器的環(huán)、擋圈、扣眼或肋條間；將挑戰(zhàn)性微生物放在官腔中間，然后用粘結(jié)溶劑或接頭重新連接，恢復(fù)產(chǎn)品的完整性；將挑戰(zhàn)性微生物放在一個(gè)界面內(nèi)；將挑戰(zhàn)性微生物放在封套或包裝物內(nèi)。注：挑戰(zhàn)性微生物可直接或間接在產(chǎn)品上染菌。滅菌確認(rèn)—PQ/MPQ/半周期法第73頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PCD的分類IPCD（Internal）：位于產(chǎn)品或待滅菌物品內(nèi)的PCD；EPCD（External）：位于箱子或盒子內(nèi)、被滅菌物品外表面上的箱子/盒子之間、盒子外表面或支持被滅菌物品的框架上的PCD。（常規(guī)過程中使用的EPCD的方式應(yīng)與過程確認(rèn)中使用的一致。）注：詳見ISO/TS11135-2:20088.6c.滅菌確認(rèn)—PQ/MPQ/半周期法采用原則：常規(guī)滅菌中，箱子/產(chǎn)品內(nèi)部的菌片去放實(shí)際非常不方便。ISO11135給出了兩種PCD，若滅菌確認(rèn)中證明等效，則常規(guī)過程中可以采用方便取放的方式：第74頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IPCD與EPCD—等效性證明可利用在短周期中進(jìn)行同時(shí)作用來評(píng)估IPCD和EPCD的比較性抗性；在于IPCD對(duì)比，證明EPCD的抗性相等或較大；如果EPCD的相對(duì)抗性小于IPCD的相對(duì)抗性（不大于20%），可將PCD視為等效。滅菌確認(rèn)—PQ/MPQ/半周期法第75頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月物理性能確認(rèn)Physicalperformancequalification應(yīng)證實(shí)在整個(gè)過程中，所有規(guī)定的接受準(zhǔn)則的重現(xiàn)性滅菌確認(rèn)—PQ/PPQ第76頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月重現(xiàn)性如何得到證明？序號(hào)過程步驟項(xiàng)目方法1預(yù)處理在預(yù)處理結(jié)束時(shí)，滅菌裝載的溫度及濕度都在預(yù)定的范圍內(nèi)在裝載內(nèi)測(cè)量2裝載在預(yù)處理結(jié)束時(shí)及時(shí)開始滅菌前的時(shí)間間隔應(yīng)在預(yù)定的范圍內(nèi)比對(duì)確認(rèn)記錄的時(shí)間數(shù)據(jù)3滅菌環(huán)氧乙烷被氣態(tài)的加入滅菌柜中測(cè)量氣體加入溫度4滅菌由于環(huán)氧乙烷氣體加入導(dǎo)致壓力升高在預(yù)定的范圍內(nèi)在氣體加入階段測(cè)量壓力數(shù)據(jù)5滅菌滅菌柜內(nèi)的環(huán)氧乙烷氣體濃度在預(yù)定的范圍內(nèi)稱重藥罐加藥前后的重量差測(cè)量進(jìn)行柜體中的氣體體積直接測(cè)量柜內(nèi)氣體濃度6滅菌在滅菌暴露階段，裝載產(chǎn)品的溫度在預(yù)定的范圍內(nèi)測(cè)量裝載產(chǎn)品的溫度7換氣在換氣階段，裝載產(chǎn)品的溫度在預(yù)定的范圍內(nèi)測(cè)量裝載產(chǎn)品的溫度滅菌確認(rèn)—PQ/PPQ第77頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PPQ過程應(yīng)運(yùn)行幾次？為證實(shí)過程的重現(xiàn)性，至少有3次運(yùn)行；如果在MPQ過程中運(yùn)行了3次半周期，則至少再運(yùn)行1次包含完整暴露時(shí)間的運(yùn)行；滅菌確認(rèn)—PQ/PPQ第78頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在評(píng)估PPQ試驗(yàn)運(yùn)行時(shí)，應(yīng)注意哪些方面？溫濕度探頭的數(shù)目是否符合要求？探頭（溫濕度）是否位于裝載包裝內(nèi)，并且置于最惡劣的位置（最難滅菌位置）？產(chǎn)品裝載的溫度是否在規(guī)定的范圍內(nèi)？滅菌確認(rèn)—PQ/PPQ第79頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)品初始污染菌測(cè)試選擇合適的BI/PCD運(yùn)行1次短周期運(yùn)行3次半周期運(yùn)行2次全周期建立滅菌重現(xiàn)性產(chǎn)品內(nèi)溫濕度分布產(chǎn)品性能測(cè)試包裝性能測(cè)試EO/ECH殘留測(cè)試性能確認(rèn)（半周期法）微生物性能確認(rèn)（MPQ）物理性能確認(rèn)（PPQ）無菌保證水平鑒定滅菌確認(rèn)—PQ/半周期法第80頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月總結(jié)IQ應(yīng)證實(shí)滅菌設(shè)備及附屬的物件已經(jīng)按照其規(guī)范要求正確的供應(yīng)及安裝；OQ應(yīng)證實(shí)安裝的設(shè)備在規(guī)定允許的偏差范圍內(nèi)按照指定的程序運(yùn)行；PQ應(yīng)證實(shí)設(shè)備連貫的按照預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行，整個(gè)過程可以生產(chǎn)出無菌的產(chǎn)品。滅菌確認(rèn)第81頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EO滅菌過程的設(shè)計(jì)確定產(chǎn)品初始污染菌水平；基于污染菌抗性-D值，確認(rèn)適用的生物指示劑；定義最惡劣的產(chǎn)品/狀況；選擇使用下述微生物學(xué)測(cè)試：建立殺滅曲線（killingcurve-直接計(jì)數(shù)/列舉法）使用部分陰性（fractionnegative）法；半周期（half-cycle）法滅菌確認(rèn)第82頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)—再確認(rèn)多長(zhǎng)時(shí)間做一次再確認(rèn)？產(chǎn)品沒有發(fā)生任何變化，需不需要做再確認(rèn)？再確認(rèn)需要做那些項(xiàng)目？第83頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)—再確認(rèn)多長(zhǎng)時(shí)間做一次再確認(rèn)？至少一年一次應(yīng)當(dāng)至少每年一次對(duì)驗(yàn)證、后續(xù)重新驗(yàn)證數(shù)據(jù)和常規(guī)加工數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，應(yīng)當(dāng)確定和記錄重新確認(rèn)的范圍。審核程序應(yīng)當(dāng)形成文件。第84頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)—再確認(rèn)產(chǎn)品沒有發(fā)生任何變化，需不需要做再確認(rèn)？需要第85頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)—再確認(rèn)再確認(rèn)需要做那些項(xiàng)目？基于一定的前提，可以選擇：全面確認(rèn)；不需要物理或微生物再驗(yàn)證；小規(guī)模微生物性能驗(yàn)證第86頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌確認(rèn)——再確認(rèn)再確認(rèn)前提應(yīng)至少對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行回顧/試驗(yàn)：產(chǎn)品設(shè)計(jì)、制造和包裝材料、PCD、供應(yīng)商、制造區(qū)域和設(shè)施、裝載配置或制造過程是否發(fā)生可能影響產(chǎn)品無菌的重大變化；產(chǎn)品生物負(fù)載變化趨勢(shì)；溫度分布和滅菌柜操作研究證明自上次鑒定以來是否發(fā)生重大變化；溫度分布和再循環(huán)檢查表明預(yù)處理柜或通風(fēng)區(qū)自上次鑒定以來是否發(fā)生重大變化；自上次確認(rèn)醫(yī)療的滅菌過程歷史證明具有可重復(fù)性；更改控制和預(yù)防性維護(hù)項(xiàng)目表明滅菌設(shè)備沒有發(fā)生可能影響過程的重大變更；滅菌過程沒有發(fā)生可能影響產(chǎn)品無菌的變更；如果滅菌過程規(guī)范發(fā)生了變更，則滅菌過程的重新鑒定應(yīng)當(dāng)包括確定產(chǎn)品滿足ISO10993-7規(guī)定的EO殘留量范圍要求；第87頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月再確認(rèn)前提再確認(rèn)應(yīng)包裝對(duì)柜室性能和年內(nèi)工程變化的審查，從而確保原IQ和OQ結(jié)果仍然有效，審查應(yīng)包括：預(yù)處理區(qū)的溫濕度曲線（若采用）；實(shí)際空柜室濕度曲線；通風(fēng)區(qū)溫度（若采用）；另外，當(dāng)設(shè)備性能出現(xiàn)不利趨勢(shì)或無菌性失效時(shí)，即時(shí)符合過程規(guī)范也應(yīng)進(jìn)行檢查，以確定再驗(yàn)證是否得以保證。滅菌專家應(yīng)根據(jù)審查結(jié)果，確定所需要的物理和微生物再驗(yàn)證范圍。滅菌確認(rèn)——再確認(rèn)第88頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月注意點(diǎn)：如果重新鑒定中發(fā)現(xiàn)有重大變更，則可能需要重新實(shí)施IQ、OQ和PQ的一些項(xiàng)目。如果采用參數(shù)放行，以下額外要求適用：重新驗(yàn)證應(yīng)至少每年一次；重新驗(yàn)證應(yīng)包括通過微生物學(xué)研究確認(rèn)規(guī)定的SAL。滅菌確認(rèn)——再確認(rèn)第89頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在發(fā)生以下情況是需要進(jìn)行全面確認(rèn)：滅菌器大規(guī)模維修；構(gòu)造、地點(diǎn)或環(huán)境變化；不明原因無菌性失效；EO供應(yīng)或交付、稀釋液或柜室裝載模式發(fā)生變化。滅菌確認(rèn)——再確認(rèn)第90頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不需要進(jìn)行物理或微生物再鑒定在產(chǎn)品、包裝、設(shè)備/服務(wù)和過程未發(fā)生變化時(shí)，柜室性能和工程審查合格，并且在期間階段中日常滅菌過程運(yùn)行可靠的情況下，可以通過專業(yè)判斷來決定在下一次審查之前不需要進(jìn)行物理或微生物再鑒定。滅菌確認(rèn)——再確認(rèn)第91頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月小規(guī)模微生物性能鑒定在某些情況下可能需要，例如核實(shí)BI相對(duì)于產(chǎn)品生物負(fù)載的持續(xù)適用性，或在經(jīng)過規(guī)定的時(shí)間間隔后，提供證據(jù)證明自從前一次（再）確認(rèn)研究后未在無意間發(fā)生變化。一般情況下（至少）應(yīng)包括一次短周期或半周期運(yùn)行，包括被滅菌物品的溫度和濕度測(cè)量。滅菌確認(rèn)——再確認(rèn)第92頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ENISO11135-1標(biāo)準(zhǔn)介紹常規(guī)控制&滅菌放行第93頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月常規(guī)監(jiān)視與控制常規(guī)監(jiān)視和控制應(yīng)記錄并保存每一滅菌周期數(shù)據(jù)，以證明已達(dá)到滅菌過程的要求。預(yù)處理階段氣體作用階段通風(fēng)階段如果采用參數(shù)放行，則應(yīng)額外記錄和保留以下數(shù)據(jù)：在滅菌周期階段，至少?gòu)膬蓚€(gè)位置測(cè)定的柜內(nèi)溫度；在處理階段，直接測(cè)定的柜內(nèi)濕度；在規(guī)定時(shí)間間隔直接分析柜內(nèi)氣體測(cè)定的EO濃度值和公差，充分驗(yàn)證作用時(shí)間內(nèi)的所需條件。第94頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌放行ENISO11135-1允許的兩種放行方式參數(shù)放行產(chǎn)品滅菌放行第95頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌放行參數(shù)放行參數(shù)放行是在不使用BI的情況下將產(chǎn)品作為無菌產(chǎn)品從滅菌環(huán)節(jié)放行的方法，它所依賴的是物理處理參數(shù)符合全部規(guī)范的證明。因此，應(yīng)該收集其他處理參數(shù)的數(shù)據(jù)（如直接分析柜室相對(duì)濕度和EO濃度），從而確保滅菌過程與規(guī)范符合。第96頁(yè)，課件共102頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月滅菌放行產(chǎn)品滅菌放行在產(chǎn)品放行時(shí)，需要審核物理滅菌過程變量和生物指示物培養(yǎng)結(jié)果（若采用），評(píng)估滅菌過程的符合性。滅菌過程參數(shù)菌片培養(yǎng)結(jié)果