新舊版gmp的比較司法考試資格考試認證教育專區(qū)

新舊版GMP的比較研究Madeby梁毅From中國藥科大學新版GMP修訂的背景〔1〕確保國民用藥平安的需要?！?〕我國制藥工業(yè)國際化的需求。

新版GMP的特點〔1〕吸收國際先進經(jīng)驗、引用國際標準、盡可能和國際接軌。 參照歐盟、WHOGMP標準范本修訂，在無菌附錄里，直接引用歐盟和WHO的潔凈標準。〔2〕注重科學性、強調(diào)指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性；防止現(xiàn)行標準的教條機制，滿足我國藥品質(zhì)量管理的現(xiàn)實需要。新版GMP的主要修訂內(nèi)容1藥品GMP根本要求新版GMP根本要求共有14章、315條，3.5萬多字，詳細描述了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的根本要求，條款所涉及的內(nèi)容根本保存了98版GMP的大局部章節(jié)和主要內(nèi)容，適用于所有藥品的生產(chǎn)。新版GMP修訂表達了強調(diào)人員和質(zhì)量體系建設(shè)的特點。2無菌藥品附錄為了確保無菌藥品的平安性，本次按照歐盟和WHO標準進行了修改。3生物制品附錄對種子批、細胞庫系統(tǒng)的管理要求和生產(chǎn)操作及原輔料提出了具體要求4血液制品附錄〔新增〕參照歐盟相關(guān)的GMP附錄、我國相關(guān)的法規(guī)、藥典標準和2007年血液制品生產(chǎn)整頓實施方案的要求制定的全新附錄。5中藥制劑附錄強化了中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制、提取工藝控制、提取物貯存的管理要求。對中藥材及中藥制劑的質(zhì)量控制工程提出了全面的要求，還對提取中的回收溶媒的控制提出了要求。6原料藥附錄主要依據(jù)ICH〔人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會〕的Q7進行修訂，保存了原料藥的特殊要求。強化了軟件要求，增加了經(jīng)典發(fā)酵工藝的控制要求，明確了原料藥回收、返工和重新加工的具體要求。7增加了術(shù)語一章，去掉了附那么一章實施新版GMP的關(guān)鍵內(nèi)容1、硬件改造〔無菌藥品的附錄〕〔1〕空調(diào)系統(tǒng)的一些重要參數(shù)的變化①A級的斷面風速的提高。新標準中A級的斷面風速比原標準中1百級的斷面風速提高了約80%，意味著凈化風量要增加80%。②各潔凈級別之間壓差梯度比原標準有所提高。新標準規(guī)定，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間，不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10Pa。老版本是要求不低于5Pa。壓差梯度的提高將導(dǎo)致漏風率的提高,從而引起風量平衡的變化和新風比的增加，這對于系統(tǒng)的壓力平衡和能耗計算會產(chǎn)生一定的影響。③凈化車間溫濕度設(shè)計參數(shù)的規(guī)定。新標準中沒有了具體的溫濕度范圍的規(guī)定，只有一個原那么即，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)決定溫濕度參數(shù)，比根據(jù)凈化級別定溫濕度參數(shù)更為合理。④其他新增a.增加了自凈時間的指導(dǎo)值〔15~20分鐘〕b.B級區(qū)的設(shè)計應(yīng)能從外部觀察到內(nèi)部的操作。c.應(yīng)能證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風險并記錄〔如煙霧試驗的錄像〕。d.應(yīng)設(shè)送風機組故障的報警系統(tǒng)。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中。e.應(yīng)設(shè)置單獨的扎蓋區(qū)域并設(shè)置適當?shù)某轱L裝置。f.無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。g.生物制品車間的冷庫和恒溫室，應(yīng)采取必要、有效的隔離或防止污染的措施，防止對生產(chǎn)區(qū)造成污染。h.血漿融漿區(qū)應(yīng)與組分別離區(qū)域及后續(xù)生產(chǎn)區(qū)域嚴格分開，生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)專用，各區(qū)域應(yīng)有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。〔2〕關(guān)于實施新版GMP硬件改造產(chǎn)生的問題①國內(nèi)工程技術(shù)水平的差距:(B級區(qū)的設(shè)計理論盲區(qū))B級區(qū)的標準：靜態(tài)1百級，動態(tài)1萬級。依據(jù)凈化理論，靜態(tài)1百級需用單向流氣流流型。作為B級，設(shè)計成單向流是不適宜的，國外采用是亂流的氣流方式。但缺少亂流100級的理論依據(jù)，換氣次數(shù)的取用沒有權(quán)威數(shù)據(jù)。對于制藥企業(yè)來說，改造無菌車間的B級區(qū)有不確定的風險。②國產(chǎn)設(shè)備達不到A級凈化生產(chǎn)要求:要到達潔凈級別A級區(qū)的動態(tài)監(jiān)測要求下生產(chǎn)的藥品和劑型，如無菌原料藥的固液別離、粉碎工段，如凍干粉針灌裝、凍干、軋蓋工段的設(shè)備而言，目前國產(chǎn)的設(shè)備水平滿足A級的動態(tài)監(jiān)測要求很難，大局部均需選用進口設(shè)備。給企業(yè)實施新版GMP技術(shù)改造帶來了經(jīng)濟和技術(shù)上的困難。新版GMP實施的軟件要求：〔1〕新增第三章機構(gòu)與人員新版GMP明確規(guī)定了產(chǎn)品放行責任人的資質(zhì)、職責及獨立性，增強了質(zhì)量管理人員的法律地位，使質(zhì)量管理人員獨立履行職責有了法律保證。〔2〕新增第七章確認與驗證①設(shè)計確認〔DQ〕應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合GMP要求；②安裝確認〔IQ〕應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標準；③運行確認〔OQ〕應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的運行符合設(shè)計標準；④性能確認〔PQ〕應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合標準要求。⑤工藝驗證〔PV〕應(yīng)證明一個生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質(zhì)量標準的產(chǎn)品。通過設(shè)計確認，使藥品生產(chǎn)企業(yè)防止了對于廠房的新建或改造、設(shè)備的選型缺乏充分論證，從而造成或大或小的投資損失。〔3〕新增第八章文件管理 確保了藥品生產(chǎn)的真實性和可追溯性〔4〕質(zhì)量保證系統(tǒng)第二章質(zhì)量管理、新增第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證①質(zhì)量風險管理新增質(zhì)量風險管理的根本要求，明確企業(yè)必須科學地對藥品整個產(chǎn)品周期進行質(zhì)量風險評估，在質(zhì)量風險管理過程中，企業(yè)努力的程度、形式和文件應(yīng)與風險的級別相適應(yīng)。②持續(xù)穩(wěn)定性考察方案引入了持續(xù)穩(wěn)定性考察方案，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)對上市后藥品的質(zhì)量進行監(jiān)控，以確保藥品在有效期內(nèi)的質(zhì)量。 明確規(guī)定了穩(wěn)定性考察的詳細內(nèi)容。把企業(yè)是第一責任人的理念落到了可操作，可檢查層面，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)主動防范藥品生產(chǎn)質(zhì)量引發(fā)的藥害事件。③變更控制新增加了變更控制一節(jié)，對變更提出了分類管理的要求。為制止企業(yè)的隨意行為提供了管理方法，與最近藥品注冊管理中提出的變更控制要求相協(xié)同，有助于藥品生產(chǎn)監(jiān)管與藥品注冊管理共同形成監(jiān)管合力。

④偏差處理新增加了偏差處理一節(jié)，參照ICH的Q7、美國FDA的GMP中相關(guān)要求，明確了偏差的定義，規(guī)定了偏差分類管理的要求，為制止企業(yè)不認真嚴格制定文件規(guī)定的隨意行為提供了一個有效管理方法。⑤糾正和預(yù)防措施〔CAPA〕新增糾正和預(yù)防措施一節(jié)，要求企業(yè)建立糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取充分和完整的糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風險的級別相適應(yīng)。⑥供給商的審計和批準新增供給商的審計和批準一節(jié)，明確了在供給商審計和批準方面具體的要求，進一步標準了企業(yè)的供給商考核體系。⑦產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析引入了產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析的概念，要求企業(yè)必須每年定期對上一年度生產(chǎn)的每一種或每一類產(chǎn)品進行質(zhì)量回憶和分析，詳細說明所有生產(chǎn)批次的質(zhì)量情況、不合格產(chǎn)品的批次及其調(diào)查、變更和偏差情況、穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)廠房、設(shè)施或設(shè)備確認情況等內(nèi)容，這種系統(tǒng)性的方法的引入促使企業(yè)必須長期、時時重視產(chǎn)品質(zhì)量，必須關(guān)注每一種產(chǎn)品的質(zhì)量和變更情況，特別是與注冊批準的內(nèi)容或要求不一致的情況，并定期加以匯總和評估，這與實施GMP的目的，即“確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準要求和質(zhì)量標準的藥品〞是一致的。新版GMP實施難點難點1：如何建立藥品質(zhì)量管理體系1確定QMS所需要的過程2確定過程順序和相互作用3確定過程有效運行和控制的準那么4提供資源，支持過程運行和監(jiān)視5監(jiān)視、測量和分析這些過程6保持QMS有效性，如CAPA難點2、如何開展藥品質(zhì)量風險管理1進行風險源〔危害〕的識別2進行風險程度的預(yù)測〔如：用FMEA方法估計S、O和D〕

3采取措施，降低風險〔危害〕常用的風險管理工具頭腦風暴法因果分析〔石川圖或魚刺圖〕風險矩陣初始危險分析(PHA)危害分析和關(guān)鍵點控制〔HACCP〕失效模式和效應(yīng)分析〔FMEA〕失效模式、效應(yīng)和危害度分析〔FMECA〕風險控制1.風險預(yù)防在風險事件發(fā)生前，采取預(yù)防措施消除或減少風險因素，以降低風險事件發(fā)生的概率。風險預(yù)防并不能確保風險完全消除，只是降低發(fā)生的概率。如：根據(jù)風險評估結(jié)果，采取風險降低的措施2.風險抑制在風險事件發(fā)生后，采取糾正措施減少風險損失的范圍或程度。風險抑制并不能降低風險發(fā)生的概率，只能降低風險損失的程度。如：產(chǎn)品召回3.風險回避在得知風險事件發(fā)生的概率較大且損失嚴重、又沒有其它方法來減輕時，采取主動放棄的預(yù)防措施來回避風險。如：改變給藥途徑和適應(yīng)癥范圍4.風險轉(zhuǎn)移為了防止承擔風險的損失，有意識地將自己不能承擔或不愿承擔的風險轉(zhuǎn)嫁出去所采取的措施。如：通過合同或保險，將風險損失的后果轉(zhuǎn)移給第三方難點3、如何區(qū)分糾正、糾正措施和預(yù)防措施糾正糾正措施預(yù)防措施概念為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格所采取的措施（治標）為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格的原因所采取的措施（治本）為消除潛在的不合格的原因所采取的措施采取時機凡出現(xiàn)的不合格，均應(yīng)糾正凡出現(xiàn)的不合格，是帶有普遍性、規(guī)律性或重大的，應(yīng)當采取糾正措施趨勢變異或達到警戒限度時達到效果消除已發(fā)生不合格的直接后果消除已發(fā)生不合格的原因，防止類似不合格再發(fā)生控制風險，防止?jié)撛诓缓细竦陌l(fā)生難點4、如何區(qū)分內(nèi)部審核和管理評審內(nèi)部審核（自檢）管理評審（回顧）目的確定QMS是否符合要求并得到有效實施與保持確保QMS的持續(xù)適宜性、充分性、有效性依據(jù)審核準則（法規(guī)、標準、QMS文件）法律法規(guī)要求、顧客反饋、保持QMS有效性的改進需求等實施者內(nèi)審員最高管理者方法根據(jù)現(xiàn)場審核的審核發(fā)現(xiàn)形成審核報告，并對糾正措施跟蹤通常采用會議形式審核結(jié)果得出QMS是否符合要求和有效實施與保持的結(jié)論，并對不符合項提出糾正措施對QMS改進和產(chǎn)品改進的資源需求作出決定難點5、如何加強無菌藥品生產(chǎn)控制1、原那么無菌藥品的生產(chǎn)須滿足質(zhì)量和預(yù)定用途的要求最大限度降卑微生物、各種微粒和熱原的污染生產(chǎn)人員的技能、接受培訓及工作態(tài)度是關(guān)鍵因素生產(chǎn)方法是精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，不能只依賴最終處理或成品檢驗無菌藥品的分類采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品局部或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品潔凈人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進入潔凈區(qū)采用機械連續(xù)傳輸物料的應(yīng)：正壓氣流保護監(jiān)測壓差物料準備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域〔室〕進行確定無菌藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)級別的因素產(chǎn)品特性工藝設(shè)備2、潔凈度級別及監(jiān)測無菌藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)的分級A級：指高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)，放置膠塞桶、敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域單向流操作臺〔罩〕維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)層流區(qū)須均勻送風，風速為〔指導(dǎo)值〕應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證在隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低風速B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)的背景區(qū)域C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低的潔凈區(qū)3、隔離操作技術(shù)安裝環(huán)境保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量到達設(shè)定標準取決于其設(shè)計及應(yīng)用無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境至少應(yīng)為D級高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成傳輸裝置可單門或雙門也可以同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)管理經(jīng)過確認前方可投入使用，確認考慮的關(guān)鍵因素包括：隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量隔離操作器的消毒傳遞操作隔離系統(tǒng)完整性物品進出隔離操作器應(yīng)注意防止污染應(yīng)進行常規(guī)監(jiān)測，包括經(jīng)常進行必要的檢漏試驗隔離操作器隔離用袖管系統(tǒng)隔離用手套系統(tǒng)4、吹灌封技術(shù)安裝位置生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級空氣風淋裝置至少安裝在C級潔凈區(qū)靜態(tài)條件下，懸浮粒子和微生物應(yīng)到達標準動態(tài)條件下，微生物應(yīng)到達標準生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少安裝在D級潔凈區(qū)管理硬件生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備設(shè)備的設(shè)計和確認在線清潔和在線滅菌的驗證及結(jié)果的重現(xiàn)性所處的潔凈區(qū)環(huán)境操作人員培訓A/B級區(qū)的著裝式樣設(shè)備的關(guān)鍵操作

——灌裝前的無菌裝配

——設(shè)備操作

——在線清潔

——在線滅菌5、人員潔凈區(qū)內(nèi)的人員管理根本要求應(yīng)嚴格控制人數(shù)，檢查和監(jiān)督應(yīng)盡可能在潔凈區(qū)外進行進入潔凈區(qū)按規(guī)程更衣、洗手從事動物組織處理/微生物培養(yǎng)的人員不得進入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)未受培訓人員在生產(chǎn)期間進入時，應(yīng)對其進行詳細指導(dǎo)和監(jiān)督定期培訓對象：潔凈區(qū)人員包括清潔工和維修工內(nèi)容：衛(wèi)生和微生物方面的根底知識報告導(dǎo)致污染的異常情況污染的類型和程度員工健康狀況導(dǎo)致微生物污染風險增大時，也需報告處置工作服根本原那么工作服及質(zhì)量應(yīng)與生產(chǎn)操作要求和潔凈度級別相適應(yīng)式樣和穿著方式應(yīng)能滿足保護產(chǎn)品和人員的要求工作服材質(zhì)C級：不脫落纖維或微粒A/B級：不脫落纖維或微粒，并能滯留身體的微粒著裝要求D級區(qū)：——將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋——穿適宜的工作服和鞋子/鞋套C級區(qū)：——將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，戴口罩——穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當?shù)男?鞋套A/B級區(qū)：——用頭罩將所有頭發(fā)及胡須等部位全部遮蓋，頭罩塞進衣領(lǐng)內(nèi)，戴口罩必要時戴防護目鏡——工作服為滅菌的連體工作服，戴滅菌且無顆粒物〔如滑石粉〕散發(fā)的橡膠/塑料手套，穿滅菌/消毒的腳套，褲腿塞進腳套內(nèi)，袖口塞進手套內(nèi)工作服的管理更衣要求個人外衣不得帶入通向B級或C級區(qū)的更衣室每位員工每次進入A/B級潔凈區(qū)

——應(yīng)更換無菌工作服

——或每班更換一次，但須證明這種方法的可行性操作時應(yīng)經(jīng)常消毒手套，必要時更換口罩和手套工作服的清洗和處理洗衣間最好單獨設(shè)置應(yīng)按規(guī)程進行清洗、滅菌不攜帶污染物，不污染潔凈區(qū)6、廠房設(shè)計B級區(qū)的設(shè)計應(yīng)從外部觀察到內(nèi)部的操作空調(diào)機組應(yīng)設(shè)送風機組故障的報警系統(tǒng)重要的相鄰級別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表更衣室應(yīng)按氣鎖方式設(shè)計更衣不同階段分開，后段靜態(tài)級別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)級別相同洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段必要時，進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置水池和地漏設(shè)計無菌生產(chǎn)的A/B級區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏其它潔凈區(qū)應(yīng)安裝易清潔且有空氣阻斷功能的裝置以防倒灌同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)能防止微生物的侵入軋蓋區(qū)域設(shè)置單獨軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當?shù)某轱L裝置不單獨設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響運行任何狀態(tài)下潔凈區(qū)應(yīng)能確保對周圍低級別區(qū)域的正壓應(yīng)能證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風險并有記錄特別保護已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包材和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域當使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細菌的物料與產(chǎn)品時，空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)能防止有害物質(zhì)外溢。必要時，設(shè)備及該區(qū)域排風應(yīng)當作去污染處理〔排風口安裝過濾器〕7、設(shè)備潔凈度要求潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運行停機再次開啟，應(yīng)經(jīng)測試確認潔凈度設(shè)備維修使?jié)崈舳然驘o菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)對該區(qū)域進行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測合格方可重新生產(chǎn)設(shè)備要求盡可能在潔凈區(qū)外進行操作、保養(yǎng)和維修需滅菌的設(shè)備盡可能在完全裝配后進行滅菌關(guān)鍵設(shè)備〔滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等〕應(yīng)經(jīng)確認，并進行方案性維護傳送帶不得在A/B級區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越，本身能連續(xù)滅菌除外無菌生產(chǎn)用的公用介質(zhì)〔壓縮空氣、氮氣〕經(jīng)過除菌過濾定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性8、消毒潔凈區(qū)清潔和消毒一般情況下消毒劑的種類應(yīng)當多于一種不得用紫外線消毒替代化學消毒定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況必要時可采用熏蒸方法降低潔凈區(qū)內(nèi)的微生物污染對熏蒸劑的殘留水平應(yīng)當驗證消毒劑A/B級區(qū)應(yīng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)存放在清潔容器內(nèi)應(yīng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生消毒劑物污染狀況9、生產(chǎn)管理無菌保證原那么生產(chǎn)的每個階段〔包括滅菌前〕應(yīng)采取措施降低污染任何驗證不能對生產(chǎn)造成不良影響批次劃清楚確生產(chǎn)操作減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動和人員走動縮短藥液開始配制到滅菌/除菌過濾的時間,根據(jù)產(chǎn)品特性和貯存條件建立間隔時間確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平，定期監(jiān)控，必要時監(jiān)控熱原或細菌內(nèi)毒素包材、容器和設(shè)備潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)防止使用易脫落纖維的容器和物料，無菌生產(chǎn)中不得使用此類容器和物料縮短包材、容器和設(shè)備的清洗、枯燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間最終清洗后包材、容器和設(shè)備應(yīng)防止被再次污染無菌生產(chǎn)用包材、容器、設(shè)備和任何物品都應(yīng)滅菌——通過雙扉滅菌柜進入無菌生產(chǎn)區(qū)——或以其它方式進入制藥用水應(yīng)符合注射用水的質(zhì)量標準

——無菌原料藥精制

——無菌藥品配制

——直接接觸藥品的包材和器具等最終清洗

——A/B級潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水必要時，應(yīng)定期監(jiān)測細菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的記錄培養(yǎng)基的模擬試驗驗證頻次首次每班次連續(xù)3次合格試驗通常每班次半年進行1次，每次至少一批空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后須再驗證條件模擬常規(guī)生產(chǎn)中所有影響無菌結(jié)果的關(guān)鍵操作生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的最差條件批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn)品批量選擇適用的培養(yǎng)基產(chǎn)品的劑型首次培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度培養(yǎng)基滅菌的適用性目標是零污染灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品灌裝數(shù)量在5000至10000支時----有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗----有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證灌裝數(shù)量超過10000支時----有1支污染，需調(diào)查----有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)進行調(diào)查10、滅菌工藝原那么最終滅菌無菌藥品應(yīng)當盡可能采用加熱方式進行最終滅菌無菌保證水平〔SAL〕不得高于10-6濕熱滅菌F0值〔標準滅菌時間〕應(yīng)當大于8分鐘熱不穩(wěn)定產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)/過濾除菌的替代方法流通蒸汽處理不屬于最終滅菌其他滅菌方法干熱離子輻射環(huán)氧乙烷過濾除菌驗證年至少一次，設(shè)備重大變更再驗證驗證確認滅菌設(shè)備腔室內(nèi)滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式生物指示劑——按供給商的要求保存和使用——通過陽性對照試驗確認其質(zhì)量滅菌待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理滅菌工藝設(shè)計應(yīng)保證滅菌要求明確區(qū)分已滅菌和待滅菌產(chǎn)品——標識11、滅菌方法熱力滅菌采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)能記錄系統(tǒng)以及工藝運行中出現(xiàn)的故障應(yīng)經(jīng)驗證有操作人員監(jiān)控定期比照溫度顯示器與滅菌圖譜的數(shù)據(jù)溫度探頭用于記錄和控制的溫度探頭應(yīng)分別設(shè)置，位置應(yīng)驗證確定可用化學/生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，不得替代物理測試滅菌記錄每次滅菌應(yīng)記錄滅菌過程的時間-溫度曲線監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間被滅菌產(chǎn)品/物品均到達設(shè)定溫度后開始計算的滅菌時間防止已滅菌產(chǎn)品/物品冷卻過程被污染證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品/物品接觸的冷卻用介質(zhì)〔液體或氣體〕經(jīng)過滅菌/除菌處理濕熱滅菌工藝監(jiān)測參數(shù)：滅菌時