肝功能障礙患者合理用藥周穎

肝功能障礙患者合理用藥周穎第1頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第2頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第3頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第4頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物肝臟－腎臟與藥物肝臟代謝（失活）（活化）腎臟排泄膽道排泄肝功能障礙藥效增強(qiáng)藥效降低腎功能障礙藥物蓄積第5頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月AB活性、毒性↓活性、毒性不變活性、毒性↑藥物代謝的作用將一種藥轉(zhuǎn)變成另一種(或幾種)物質(zhì)的過(guò)程第6頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

藥物代謝的場(chǎng)所

腎肝腸肺第7頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月肝臟疾病常見(jiàn)的原因生物性因素 病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)等化學(xué)性因素

工業(yè)毒物、抗生素、藥物 慢性酒精中毒遺傳性因素

肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病等免疫性因素

原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎等營(yíng)養(yǎng)性因素 饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等第8頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月肝功能不全（hepaticinsufficiency） 當(dāng)肝臟受到某些致病因素的嚴(yán)重且廣泛損害，引起明顯的物質(zhì)代謝障礙、解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變。肝性腦病 嚴(yán)重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物或物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，又稱為肝功能衰竭（hepaticfailure）。

第9頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月肝功能障礙病理生理改變藥動(dòng)學(xué)改變吸收分布代謝排泄藥效學(xué)改變基礎(chǔ)內(nèi)容：重點(diǎn)內(nèi)容：肝功能障礙時(shí)的用藥原則Outline第10頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、肝功能障礙對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響肝血流量下降側(cè)支循環(huán)的建立蛋白質(zhì)合成減少生物轉(zhuǎn)化功能障礙膽汁排泄障礙病理生理改變藥動(dòng)學(xué)變化吸收分布代謝排泄肝功能不全患者第11頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月具有“肝首過(guò)消除效應(yīng)”的藥物 如：硝酸甘油、嗎啡、普萘洛爾、維拉帕米、地爾硫卓、“他汀”類(生物利用度＜20%)、硝苯地平、尼群地平(＜30%)、利多卡因等藥物效應(yīng)變化→增強(qiáng)：1多數(shù)口服藥物生物利用度增加2“肝首過(guò)效應(yīng)（liverfirstpasseffect)”減小

藥物經(jīng)過(guò)體循環(huán)前的降解或失活，有報(bào)道顯示口服生物利用度可增加至200%第12頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月——

代謝影響因素藥物效應(yīng)變化結(jié)果有效肝細(xì)胞數(shù)量減少藥物的攝取及代謝能力均降低肝血流量減少影響肝臟對(duì)藥物的攝取門(mén)脈血液分流肝首過(guò)清除減少肝藥酶CYP450含量減少、活力降低與肝藥酶（CYP450）相關(guān)的藥物代謝減慢，藥物消除延遲膽汁分泌與排泄障礙經(jīng)膽汁排泄的藥物消除延遲攝取↓→代謝↓→消除↓

t1/2↑

藥效增強(qiáng)、藥物蓄積肝功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)最重要的影響環(huán)節(jié)第13頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月經(jīng)代謝滅活的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致清除半衰期延長(zhǎng)，引起藥效增強(qiáng)或者毒性反應(yīng)

利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶堿等經(jīng)代謝活性增強(qiáng)的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效明顯減弱 潑尼松、可的松、維生素D3、環(huán)磷酰胺等某些具有活性代謝產(chǎn)物的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效相應(yīng)減弱 依那普利、地西泮、洋地黃毒苷、可卡因等肝臟疾病對(duì)藥物代謝影響的臨床意義：第14頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不同肝臟疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響疾病影響藥動(dòng)學(xué)的因素影響的結(jié)果實(shí)例脂肪肝酒精性肝病基本正常基本不受影響——肝炎膽紅素升高，與藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合白蛋白；肝藥酶活性基本正?；蚪档停挥坞x藥物增加；藥物清除取決于肝臟受損的程度與速度對(duì)乙酰氨基酚中毒致急性嚴(yán)重肝損患者，t1/2由正常的2.7h延長(zhǎng)至12h肝硬化門(mén)-腔靜脈分流，肝血流量減少；低蛋白血癥；肝藥酶含量降低；生物利用度增加；游離藥物增加；藥物清除率下降；藥物蓄積中度肝硬化患者嗎啡的F由正常的47%增加到100%,清除率下降59%,劑量應(yīng)減半肝腎綜合癥（HRS）肝衰竭；腎衰竭；藥物清除嚴(yán)重受阻，藥物蓄積羧芐青霉素的t1/2由正常的1h延長(zhǎng)至24h第15頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月嚴(yán)重肝病可以影響藥物的濃度-效應(yīng)反應(yīng)，表現(xiàn)在：敏感性增加：麻醉鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及抗凝藥反應(yīng)性降低：髓袢利尿劑，但對(duì)螺內(nèi)酯無(wú)影響腎衰風(fēng)險(xiǎn)增加：ACEI及非甾體類抗炎藥引起三、肝功能障礙對(duì)藥物反應(yīng)性/藥效學(xué)的影響肝性腦病患者苯二氮卓類常規(guī)劑量即可誘發(fā)肝昏迷：血腦屏障功能減退；異常代謝產(chǎn)物（氨、硫醇、短鏈脂肪酸）使腦神經(jīng)細(xì)胞敏感性增加；腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體（GABA）數(shù)目增加這類患者也不應(yīng)使用巴比妥類和水合氯醛鎮(zhèn)靜催眠藥第16頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月嚴(yán)重肝病患者禁用嗎啡，即使小劑量也易誘發(fā)肝性腦病；類似藥物如哌替啶、可待因、芬太尼也應(yīng)禁用。麻醉鎮(zhèn)痛藥：抗凝藥： 慎重使用口服抗凝藥，因?yàn)槁愿尾r(shí)VitK依賴的凝血因子合成減少，凝血功能減低，抗凝藥敏感性增加。第17頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月肝硬化腹水患者應(yīng)用利尿劑應(yīng)注意：髓袢利尿劑反應(yīng)低，效果差；宜采用保鉀利尿藥螺內(nèi)酯：因?yàn)榭梢赞卓够颊叩母呷┕掏?，而且不受腎小球?yàn)V過(guò)率下降的影響；不宜長(zhǎng)期使用排鉀利尿藥：因?yàn)榈脱浛墒股窠?jīng)元興奮性增加，誘發(fā)肝性腦??；不宜使用強(qiáng)效利尿藥，或者一次利尿過(guò)多，導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少，誘發(fā)肝昏迷。利尿藥：第18頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月四、肝功能不全時(shí)的6項(xiàng)用藥原則肝功能障礙對(duì)藥物的影響主要是：在肝臟進(jìn)行代謝的藥物：藥物消除速率、程度均降低具有首過(guò)消除效應(yīng)的藥物：生物利用度增大蛋白結(jié)合降低、游離藥物濃度升高藥物膽汁排泄減少、減慢Cmax和AUC增大藥物的血漿半衰期延長(zhǎng)藥效增強(qiáng)、體內(nèi)蓄積第19頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月控制藥物備注禁用麻醉鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱?、芬太尼、哌替啶、可待因?zhèn)靜催眠藥：巴比妥類、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆時(shí)如煩躁、不安、躁動(dòng)抗菌藥物：依托紅霉素、異煙肼、利福霉素、磺胺類、兩性霉素B、灰黃霉素?fù)p傷肝臟，尤其禁用于膽汁淤積患者解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗腫瘤藥：氟尿嘧啶、絲裂霉素等嚴(yán)重肝病時(shí)禁用慎用抗菌藥物：頭孢菌素、紅霉素、羧芐西林不宜久用，肝昏迷先兆時(shí)禁用口服降糖藥：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕藥、甲基多巴膽汁淤積者禁用口服避孕藥利尿劑：噻嗪類、速尿、依他尼酸解熱鎮(zhèn)痛藥：保泰松及其他含鈉藥物特別慎用于腹水、體液過(guò)量或脫水患者原則一：盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝又對(duì)肝臟無(wú)毒性的藥物，避免肝臟功能的進(jìn)一步損害第20頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

不宜使用療效不確定的“保肝藥”，而加重肝臟消除負(fù)擔(dān) 宜停止用藥，充分臥床休息原則二：精簡(jiǎn)用藥種類，減少或停用無(wú)特異性治療作用的藥物第21頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

肝功能障礙時(shí)使用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)選用潑尼松龍和氫化可的松，避免使用潑尼松和可的松： 潑尼松和可的松必須在肝臟代謝為潑尼松龍和氫化可的松才能起效環(huán)磷酰胺無(wú)抗腫瘤活性，必須在肝臟代謝為磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障礙時(shí)不宜使用依那普利活性低→肝內(nèi)水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上原則三：避免選用經(jīng)肝臟代謝活化的前體藥物，直接選用活性母藥第22頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

必須使用對(duì)肝臟有毒性的藥物時(shí)：應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的生化監(jiān)護(hù)抗結(jié)核治療藥物利福平、異煙肼都有肝損害，應(yīng)定期檢查肝臟功能（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等）必須使用經(jīng)肝臟代謝的藥物時(shí)：應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量中度肝硬化患者術(shù)中及術(shù)后使用嗎啡、芬太尼等麻醉鎮(zhèn)痛藥時(shí)，劑量應(yīng)減半原則四：評(píng)估肝功能受損程度，結(jié)合藥物經(jīng)肝臟清除的程度和肝毒性大小，選擇用藥第23頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

考慮蛋白結(jié)合率的影響血藥濃度測(cè)定值：全血濃度，肝功能損害→游離藥物↑ 某藥的正常蛋白結(jié)合率99%，某肝硬化患者TDM測(cè)