藥物代謝-課件

ppt課件1第四章藥物代謝ppt課件2藥物代謝藥物分子被機體吸收后，在機體酶的作用下發(fā)生的一系列化學反應，又稱為生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）內(nèi)源性物質(zhì)((EndogenousSubstances)

機體內(nèi)的正常生化成分，如激素、腎上腺素、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、尿酸、葡萄糖醛酸等外源性物質(zhì)（Xenobiotics）ppt課件3首過效應&肝臟吸收ppt課件4苯甲酸馬尿酸第一個人體代謝試驗:1841年，Dr.AlexanderUreppt課件5藥物代謝設計的反應類型官能團化反應，又稱I相生物轉(zhuǎn)化反應（PhaseIBiotransformation)結果使藥物分子中引入或轉(zhuǎn)化成某些極性較大的官能團，如羥基、羧基、氨基和巰基等，代謝產(chǎn)物極性增大。他是指藥物在酶的催化下進行氧化、還原，水解等化學反應。ppt課件6藥物代謝設計的反應類型結合反應，又稱II相生物轉(zhuǎn)化反應（PhaseIIBiotransformation)

結合反應是指藥物原型或經(jīng)過官能團化反應后的代謝產(chǎn)物在酶的作用下，一些極性基團與內(nèi)源性的水溶性分子（如葡萄糖醛酸、磷酸鹽，某些氨基酸）以酯，酰胺或苷的方式結合代謝物一般無活性，水溶性大，容易隨尿液排除體外。ppt課件7首過效應（FirstPassEffect）藥物分子在胃腸道和肝進行的藥物代謝，被稱為首過效應。結果：改變藥物分子結構和藥物分子數(shù)量。ppt課件8第一節(jié)官能團化反應參與藥物在體內(nèi)I相反應的酶系有：微粒體混合功能氧化酶系非微粒體混合功能氧化酶系ppt課件9肝微粒體酶系統(tǒng)與細胞色素P450肝微粒體（microsome）是肝組織勻漿除去細胞核、線粒體后經(jīng)超速離心沉淀下來的細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡碎片，屬亞細胞成分。幾乎所有藥物的Ⅰ相反應及Ⅱ相中的葡萄糖醛酸結合、甲基化等藥物代謝酶都存在于肝細胞的微粒體中。

微粒體混合功能氧化酶系ppt課件10微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)（Mixed-functionoxidases,MFOs）:CYP450、NADPH-CYP450reductase、黃素蛋白、NADPH,O2。

藥物代謝酶ppt課件11微粒體混合功能氧化酶NADPH+H++O2+RHNADP++H2O+ROHCYP450ppt課件12對于外源性物質(zhì)代謝有重要意義:CYP1、CYP2和CYP3三個族。其中包括一些主要的藥物代謝酶如CYP2E1，2C19，2C9，2D6，3A4等，3A4是人體中分布最廣的CYP450，2D6和2C19與代謝多態(tài)性有關。ppt課件13非微粒體混合功能氧化酶系醇脫氫酶、醛脫氫酶、黃嘌呤氧化酶、單胺氧化酶；羧酸酯化酶，酰胺酶（分布于肝及其它細胞中）ppt課件14一、氧化反應（Oxidation）1.芳環(huán)的氧化2.烯烴的氧化3.烴基的氧化4.脂環(huán)的氧化5.胺的氧化6.醚及硫醚的氧化ppt課件15一、氧化反應（Oxidation）1.芳環(huán)的氧化氧化過程ppt課件16一、氧化反應（Oxidation）1.芳環(huán)的氧化ppt課件17ppt課件18取代基影響ppt課件19一、氧化反應（Oxidation）2.烯烴的氧化ppt課件20一、氧化反應（Oxidation）3.烴基的氧化ppt課件21芐位，烯烴和羰基的a位碳原子易被氧化ppt課件22一、氧化反應（Oxidation）4.脂環(huán)的氧化ppt課件23一、氧化反應（Oxidation）5.胺的氧化ppt課件24一、氧化反應（Oxidation）5.胺的氧化單胺氧化（單胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脫胺，并進一步氧化成羧酸）ppt課件25ppt課件26一、氧化反應（Oxidation）6.醚及硫醚的氧化ppt課件27ppt課件28

非微粒體酶系參與的氧化反應醇、醛氧化麥酚生（肌肉松弛藥---麥酚生,醇被氧化成羧酸）醇脫氫酶嘌呤氧化茶堿黃嘌呤氧化酶R-CH2NH2→R-CHO+NH3醛脫氫酶ppt課件29二、還原反應羰基化合物可通過醇脫氫酶和胞漿中的醛酮脫氫酶還原為醇。（由非微粒體酶催化）偶氮化合物由微粒體催化還原為兩個伯胺。（由微粒體酶催化）

硝基化合物由微粒體催化還原為相應的伯胺。（由微粒體酶催化）

ppt課件30二、還原反應羰基的還原水合氯醛ppt課件31二、還原反應硝基和偶氮化合物的還原氯霉素對造血系統(tǒng)的毒性反應是氯霉素最嚴重的不良反應ppt課件32ppt課件33二、還原反應水解反應（Hydrolysis）ppt課件34二、還原反應水解反應難易程度ppt課件35二、還原反應水解反應=前藥（Prodrug）ppt課件36第二節(jié)結合反應一、葡萄糖醛酸結合（GlucuronicAcidConjugation）結合反應的定義，說明什么問題？p65Pka=3.2ppt課件37

結合反應（Conjugation）反應催化酶功能基團葡萄糖醛酸結合UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶-OH-COOH-NH2-SH葡萄糖結合UDP-葡萄糖轉(zhuǎn)移酶-OH-COOH-SH硫酸結合磺基轉(zhuǎn)移酶

-NH2-SO2NH2-OH甲基化甲基轉(zhuǎn)移酶-OH-NH2

乙?；阴；D(zhuǎn)移酶-NH2-SO2NH2-OH谷胱苷肽結合谷胱苷肽-S-轉(zhuǎn)移酶

過氧化物有機鹵化物ppt課件38ppt課件39ppt課件40二、硫酸結合(SulfateConjugation)ppt課件41二、硫酸結合(SulfateConjugation)分子量>300時，主要經(jīng)過膽汁排出ppt課件42三、氨基酸結合（ConjugationwithaminoAcid）ATP:三磷酸腺苷CoA:輔酶Appt課件43ppt課件44四、谷胱甘肽或巰基尿酸結合（GlutathioneorMercapturicAcidConjugation)ppt課件45四、谷胱甘肽或巰基尿酸結合（GlutathioneorMercapturicAcidConjugation)ppt課件46四、谷胱甘肽或巰基尿酸結合（GlutathioneorMercapturicAcidConjugation)用于含硝基、鹵素的芳烴代謝結合，以及環(huán)氧化合物，甾烴、鹵烯烴等的結合大部分膽汁排除ppt課件47五、乙?；Y合（Acetylation）設計物質(zhì)：乙酰輔酶AN-乙?；D(zhuǎn)移酶的活性受遺傳因素影響大ppt課件48六、甲基化結合（Methylation）ppt課件49六、甲基化結合（Methylation）ppt課件50第三節(jié)藥物代謝研究在藥物開發(fā)中的應用

ApplicationofDrugMetabolismResearchinDrugDevelopment1、利用藥物的活性代謝物開發(fā)新藥ppt課件51第三節(jié)藥物代謝研究在藥物開發(fā)中的應用

ApplicationofDrugMetabolismResearchinDrugDevelopment1、利用藥物的活性代謝物開發(fā)新藥ppt課件522、利用代謝活化反應，進行前藥設計前藥設計（ProdrugDesign）ppt課件533、利用藥物代謝，避免藥物的蓄積副作用軟藥設計（SoftDrugDesign）戊二醇ppt課件544.利用首過代謝，避免局部用藥的全身副作用ppt課件555、改變易代謝的結構，增加藥物的穩(wěn)定性硬藥設計（HardDrugDesign）ppt課件56構代關系（Structure-MetabolismRelationShips,SMRs）分子片段ppt課件57奧美拉唑左旋異構體－埃索美拉唑手性對映位點ppt課件58OmeprazoleR/S代謝差異與R-異構體相比，S-異構體由CYP2C19代謝更少代謝物砜5’-羥基5-氧-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-異構體2%Clint=14.6μL/min/mgClint=42.5μL/min/