藥物排泄專題知識(shí)講座培訓(xùn)課件

藥物的排泄(excretion)是指藥物及其代謝產(chǎn)物排出體外的過(guò)程。7/21/20231藥物排泄專題知識(shí)講座腎排泄非腎排泄膽汁排泄藥物從唾液、乳汁、汗腺、肺中排泄藥物自體內(nèi)排泄的途徑：7/21/20232藥物排泄專題知識(shí)講座第一節(jié)藥物的腎排泄7/21/20233藥物排泄專題知識(shí)講座腎排泄腎臟結(jié)構(gòu)示意圖7/21/20234藥物排泄專題知識(shí)講座腎的基本單位是腎單位，包括腎小球和腎小管，其排泄體內(nèi)代謝物質(zhì)，保持水分和電解質(zhì)平衡。腎單位示意圖7/21/20235藥物排泄專題知識(shí)講座藥物的腎排泄腎小球的濾過(guò)腎小管的重吸收腎小管的主動(dòng)分泌7/21/20236藥物排泄專題知識(shí)講座一、腎小球?yàn)V過(guò)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：腎小球是動(dòng)靜脈交匯的毛細(xì)血管團(tuán)，毛細(xì)血管通透性較高，毛細(xì)血管總面積大，血壓較身體其他部位高。除血細(xì)胞和蛋白質(zhì)外，大部分物質(zhì)（分子量<20000)能濾過(guò)。絕大多數(shù)游離型藥物均可經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)。藥物與血漿蛋白結(jié)合后，不能被濾過(guò)。7/21/20237藥物排泄專題知識(shí)講座腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)單位時(shí)間腎小球?yàn)V過(guò)的血漿體積數(shù)(ml/min),即單位時(shí)間形成的原尿量。正常生理情況下，腎小球?yàn)V過(guò)率約為125ml/min.反映腎小球?yàn)V過(guò)作用的大小。某些疾病狀態(tài)下或腎功能不全時(shí)，GFR常常降低。7/21/20238藥物排泄專題知識(shí)講座二、腎小管主動(dòng)分泌是指藥物由血管一側(cè)通過(guò)上皮細(xì)胞側(cè)底膜攝入細(xì)胞，再?gòu)募?xì)胞內(nèi)通過(guò)刷狀緣膜向管腔一側(cè)流出。7/21/20239藥物排泄專題知識(shí)講座近曲小管中存在有機(jī)陰離子（有機(jī)弱酸，如青霉素）、和有機(jī)陽(yáng)離子（有機(jī)弱堿，組胺）轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。7/21/202310藥物排泄專題知識(shí)講座屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，具有以下特點(diǎn)：1.需要載體、需要能量、低濃度到高濃度等。2.具有飽和現(xiàn)象，存在競(jìng)爭(zhēng)抑制作用（如丙磺舒抑制青霉素或吲哚美辛）。3.血漿蛋白結(jié)合率一般不影響主動(dòng)分泌速度。7/21/202311藥物排泄專題知識(shí)講座

三、腎小管的重吸收

重吸收存在的依據(jù)：如水分和葡萄糖等。

-7/21/202312藥物排泄專題知識(shí)講座重吸收的類型分為主動(dòng)重吸收和被動(dòng)重吸收，主動(dòng)重吸收：

內(nèi)源性物質(zhì)的吸收，如水、葡萄糖、維生素等。被動(dòng)重吸收：

大多數(shù)外源性物質(zhì)如藥物的重吸收。

-對(duì)藥物的重吸收是被動(dòng)吸收。7/21/202313藥物排泄專題知識(shí)講座

1.影響藥物被動(dòng)吸收的因素

(1)藥物的脂溶性

脂溶性大易吸收，如硫噴妥幾乎全部被重吸收，季銨類藥物脂溶性小，幾乎不被吸收。

多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物水溶性變大，重吸收減少，利于排出。7/21/202314藥物排泄專題知識(shí)講座

(2)尿pH值

尿液的pH值會(huì)影響弱酸或弱堿性藥物的解離度，從而影響其吸收。（其影響的機(jī)理類似于藥物在胃腸道的吸收）7/21/202315藥物排泄專題知識(shí)講座臨床對(duì)苯巴比妥與水楊酸類藥物中毒時(shí)給予NaHCO3，使尿液堿化，加速其排泄；對(duì)弱堿性藥物如阿托品、度冷丁等中毒時(shí)則選用NH4CL，使尿液酸化，加速其排泄。能使尿液的pH上升至8能使尿液的pH下降至57/21/202316藥物排泄專題知識(shí)講座所以酸性藥物在堿性尿液中排泄快，堿性藥物在酸性尿液中排泄快。7/21/202317藥物排泄專題知識(shí)講座

(3)尿量

尿量增加，藥物重吸收減少，排泄量增加。臨床上通過(guò)增加液體攝入量或利尿劑增加尿量，促進(jìn)藥物排泄。 如果藥物的重吸收對(duì)pH敏感，強(qiáng)迫利尿的同時(shí)控制尿液pH，更能促進(jìn)藥物排泄。7/21/202318藥物排泄專題知識(shí)講座

四、腎清除率(renalclearance,Clr)指腎在單位時(shí)間內(nèi)完全清除所含藥物的血漿體積數(shù)(ml/min)。血漿體積數(shù)是一個(gè)相當(dāng)量。定量描述腎對(duì)不同藥物的清除能力，腎清除率越大，腎臟對(duì)藥物的清除能力越大。7/21/202319藥物排泄專題知識(shí)講座思考：腎小球?yàn)V過(guò)率和腎清除率的區(qū)別。7/21/202320藥物排泄專題知識(shí)講座第二節(jié)藥物的膽汁排泄7/21/202321藥物排泄專題知識(shí)講座藥物自膽汁排泄，是藥物腎外排泄的主要途徑。7/21/202322藥物排泄專題知識(shí)講座藥物自膽汁排泄過(guò)程肝細(xì)胞分泌膽囊十二指腸膽管7/21/202323藥物排泄專題知識(shí)講座藥物膽汁排泄特點(diǎn)：以主動(dòng)分泌為主，也有被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)程。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：需要載體，需要能量，逆濃度梯度肝細(xì)胞和膽管上有許多載體7/21/202324藥物排泄專題知識(shí)講座藥物膽汁排泄特點(diǎn)：藥物膽汁排泄需具備以下幾個(gè)條件：藥物是極性物質(zhì)

分子量超過(guò)300，小于5000.例如：葡糖醛酸、硫酸或甘氨酸的結(jié)合物等，分子中有強(qiáng)極性基團(tuán)，且分子量在300以上的物質(zhì)，膽汁排泄率較高。7/21/202325藥物排泄專題知識(shí)講座膽汁排泄對(duì)臨床的意義在肝臟疾病時(shí)，膽汁淤結(jié)引起能導(dǎo)致膽汁排泄的下降，從而引起毒性增加。因此對(duì)以膽汁排泄為主的藥物，當(dāng)肝功和膽汁排泄功能低下應(yīng)注意調(diào)整劑量。7/21/202326藥物排泄專題知識(shí)講座2．腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculation)藥物肝臟膽囊小腸藥物在腸道被水解藥物在肝臟與葡萄糖等結(jié)合7/21/202327藥物排泄專題知識(shí)講座有腸肝循環(huán)的藥物

強(qiáng)心甙類如地高辛和洋地黃毒甙、吲垛美辛、嗎啡、苯妥英鈉、己烯雌酚、六氯酚、酚酞、美沙酮、螺旋內(nèi)酯、阿霉素、華法林和氯丙嗪等。這些藥物多數(shù)以葡萄糖醛酸結(jié)合物排泄。7/21/202328藥物排泄專題知識(shí)講座腸肝循環(huán)的意義使藥物的半衰期延長(zhǎng)，與藥物的不良反應(yīng)關(guān)系密切。具有雙峰現(xiàn)象。7/21/202329藥物排泄專題知識(shí)講座阻斷腸肝循環(huán)的方法洋地黃中毒：服用考來(lái)烯胺吸附。膽道引流：如氯霉素，洋地黃。服用抗生素。7/21/202330藥物排泄專題知識(shí)講座第三節(jié)藥物的其他排泄途徑從乳汁排泄藥物從乳汁排泄總量較低，多為被動(dòng)過(guò)程。與藥物的濃度梯度、脂溶性、乳汁的pH、分子量有關(guān)。堿性藥物較酸性藥物易排泄7/21/202331藥物排泄專題知識(shí)講座從唾液排泄以被動(dòng)方式轉(zhuǎn)運(yùn)，一些藥物唾液中濃度與血漿中相等。從肺排泄分子量小，揮發(fā)性強(qiáng)的藥物易通過(guò)肺排泄。從汗腺排泄7/21/202332藥物排泄專題知識(shí)講座第七章藥物動(dòng)力學(xué)概述OutlineofPharmacokinetics

7/21/202333藥物排泄專題知識(shí)講座

一、概念藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）

運(yùn)用動(dòng)力學(xué)原理(kinetics)與數(shù)學(xué)方法,定量地描述藥物通過(guò)各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等）進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的吸收(Absorption)、分布（Distribution)、代謝(Metabolism)和排泄(Elimination)，(即ADME）等過(guò)程的“血藥濃度經(jīng)時(shí)”動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。7/21/202334藥物排泄專題知識(shí)講座Pharmacokinetics譯法：目前國(guó)內(nèi)對(duì)Pharmacokinetics一詞的翻譯：

藥物動(dòng)力學(xué)”、“藥物代謝動(dòng)力學(xué)”、“藥代動(dòng)力學(xué)”等名稱。正確名稱：藥物動(dòng)力學(xué)，簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)。7/21/202335藥物排泄專題知識(shí)講座藥動(dòng)學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的地位：藥物動(dòng)力學(xué)是一門新興的藥學(xué)與數(shù)學(xué)間的邊緣科學(xué)

，是“數(shù)學(xué)藥學(xué)”的重要組成部分。它與數(shù)學(xué)、分析化學(xué)、生物藥劑學(xué)、藥劑學(xué)、藥物治療學(xué)、藥理學(xué)、及毒理學(xué)等多種科學(xué)密切相關(guān)。7/21/202336藥物排泄專題知識(shí)講座二、發(fā)展簡(jiǎn)況1913年，Michaelis和Menten提出有關(guān)動(dòng)力學(xué)方程。1924和1937年，分別提出了一室和二室動(dòng)力學(xué)模型。20世紀(jì)60年代，計(jì)算機(jī)及分析化學(xué)的發(fā)展推動(dòng)數(shù)據(jù)處理及體液中藥物測(cè)定方法的發(fā)展。國(guó)際上于1972年，在美國(guó)馬里蘭州波茲大國(guó)立衛(wèi)生科學(xué)研究所（Ｎ.Ｉ.Ｈ）召開(kāi)了藥理學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)國(guó)際會(huì)議，第一次正式確認(rèn)藥物動(dòng)力學(xué)為一門獨(dú)立學(xué)科。

7/21/202337藥物排泄專題知識(shí)講座藥動(dòng)學(xué)近年來(lái)研究進(jìn)展生理藥物動(dòng)力學(xué)群體藥動(dòng)學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)在方法學(xué)上的發(fā)展：包括微透析，液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS/MS）等。中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究7/21/202338藥物排泄專題知識(shí)講座第三節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)模型7/21/202339藥物排泄專題知識(shí)講座一、房室模型（compartmentmodel）

把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用隔室來(lái)表征。1.單室模型藥物很快在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，把整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)房室。7/21/202340藥物排泄專題知識(shí)講座XX0K快速分布平衡7/21/202341藥物排泄專題知識(shí)講座2.雙室模型一些部位達(dá)平衡快，一些部位慢。

7/21/202342藥物排泄專題知識(shí)講座XCX0K12XPK21K107/21/202343藥物排泄專題知識(shí)講座總之，隔室是以速度論的觀點(diǎn)劃分的，即以藥物分布的速度來(lái)劃分，具有抽象意義而不具解剖學(xué)的意義。不同于生理藥物動(dòng)力學(xué)模型。7/21/202344藥物排泄專題知識(shí)講座四、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過(guò)程一級(jí)速度過(guò)程：當(dāng)n=1時(shí)，藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)量的關(guān)系用數(shù)學(xué)公式表示：7/21/202345藥物排泄專題知識(shí)講座藥物的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。多數(shù)藥物在體內(nèi)的ADME過(guò)程均屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。7/21/202346藥物排泄專題知識(shí)講座零級(jí)速度過(guò)程：當(dāng)n=0時(shí)，

特點(diǎn)：（1）轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物量或濃度無(wú)關(guān)（如靜脈滴注）。7/21/202347藥物排泄專題知識(shí)講座非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程：藥物在體內(nèi)的過(guò)程有酶和載體的參與。具飽和過(guò)程。也稱米氏動(dòng)力學(xué)過(guò)程。7/21/202348藥物排泄專題知識(shí)講座非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程7/21/202349藥物排泄專題知識(shí)講座五、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)速率常數(shù)描述速度過(guò)程。其大小反映藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的快慢。其單位為min-1或h-1。7/21/202350藥物排泄專題知識(shí)講座不同k的意義K：ke

：ka：k12

，k21，k10kb：Ku，Kr，K0………總消除速率常數(shù)。腎排泄速率常數(shù)。吸收速率常數(shù)。生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù)。7/21/202351藥物排泄專題知識(shí)講座

速率常數(shù)的加和性：（1）為藥物總消除速率常數(shù)，反映藥物在體內(nèi)消除的快慢。（2）K值為藥物的特征參數(shù)。（3）具有加和性。K的意義：7/21/202352藥物排泄專題知識(shí)講座生物半衰期:t1/2(biologicalhalf-life)

(1)是體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間，反映藥物在機(jī)體貯留的時(shí)間。（2）對(duì)于線性動(dòng)力學(xué)，是藥物的特征參 數(shù)，不因藥物的藥量和給藥方法而改變。（3）t1/2不是絕對(duì)不變的，有個(gè)體差異，病理?xiàng)l件下可能發(fā)生改變。7/21/202353藥物排泄專題知識(shí)講座一級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物的半衰期與消除速率常數(shù)k之間的關(guān)系為7/21/202354藥物排泄專題知識(shí)講座表觀分布容積:V(apparentvolumeofdistribution)

是藥物的特征參數(shù)，其值的大小能反映藥物的分布特性。7/21/202355藥物