藥劑學(xué)第3章課件

第三節(jié)注射劑的制備一、注射劑的制備工藝流程總流程由注射用水的制備、安瓿的前處理、注射液的配制及成品的制備四部分組成二、注射用水的質(zhì)量要求及其制備1、注射用水的質(zhì)量要求一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。pH為5.0~7.0,氨含量不超過0.00002%.還必須通過熱原檢查。制備后12h內(nèi)使用。注射用水的制備自來水→細(xì)過濾器→電滲析裝置或反滲析裝置→陽離子樹脂床→脫氣塔→陰離子樹脂床→混合樹脂床多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)→熱貯水器→注射用水原水處理蒸餾法制備制備注射用水流程原水處理方法1、離子交換法2、電滲析法3、反滲透法蒸餾法1、塔式蒸餾水器2、多效蒸餾水器3、氣壓式蒸餾水器三、熱原熱原(Pyrogens)是指注射后能引起人體致熱反應(yīng)的物質(zhì)。熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性，因而大致可以認(rèn)為熱原=內(nèi)毒素=脂多糖。熱原的分子量一般為1106左右。2.

熱原的性質(zhì)

(1)耐熱性：在通常注射劑滅菌的條件下，往往不足以使熱原破壞，這點(diǎn)必須引起注意；(2)濾過性：熱原體積小，一般濾器均可通過，但活性炭可以吸附熱原；(3)水溶性：熱原能溶于水；(4)不揮發(fā)性：熱原在蒸餾時(shí)，可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止；(5)其它：熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲波破壞。3.污染熱原的途徑(1)從溶劑中帶入；(2)從原料中帶入；(3)從容器、用具、管道和裝置等帶入；(4)制備過程中的污染；(5)從輸液器帶入。4.熱原的除去方法(1)高溫法：250℃加熱30分鐘以上；(2)酸堿法：用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理；(3)吸附法：活性炭的吸附作用，同時(shí)有助濾脫色作用；(4)離子交換法(5)凝膠濾過法(6)反滲透法(7)超濾法四、注射劑的制備(一)安瓿的種類和式樣注射劑的容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或容器。安瓿的式樣：有頸安瓿與粉末安瓿。規(guī)格：1、2、5、10、20ml等。粉末安瓿系供分裝注射用粉末或結(jié)晶性藥物之用。目前國(guó)內(nèi)規(guī)定用易折安瓿，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，此種安瓿又叫刻痕色點(diǎn)曲頸易折安瓿。(二)安瓿的質(zhì)量要求1、安瓿玻璃應(yīng)無色透明；2、應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性；3、熔點(diǎn)較低，易于熔封；4、不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒；5、要有足夠的物理強(qiáng)度；6、應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不與注射液發(fā)生反應(yīng)。目前制造安瓿根據(jù)它們的組成可分：中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃三種。中性是低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性較好，作為pH接近中性或弱酸性注射劑的容器。含鋇玻璃的耐堿性能好，可作堿性較強(qiáng)注射劑的容器。含鋯玻璃系含少量氧化鋯的中性玻璃，具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕。制作安瓿玻璃的種類(三)安瓿的檢查包括進(jìn)行物理和化學(xué)檢查。物理檢查：主要檢查安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等?；瘜W(xué)檢查：玻璃容器的耐酸性、耐堿性檢查和中性檢查，可按有關(guān)規(guī)定的方法進(jìn)行。裝藥試驗(yàn)：必要時(shí)需作裝藥試驗(yàn)，證明無影響方能應(yīng)用。(四)安瓿的切割與圓口切割使安瓿頸具有一定的高度便于灌藥與熔封。圓口系利用強(qiáng)烈火焰噴烘頸口截面，使熔融光滑。圓口完畢后拍出安瓿內(nèi)的玻屑，貯存時(shí)不得重壓。

(五)安瓿的洗滌安瓿先灌瓶蒸煮，進(jìn)行熱處理。一般使用離子交換水。蒸瓶的目的是使瓶?jī)?nèi)灰塵和附著的砂粒等雜質(zhì)經(jīng)加熱浸泡后落入水中，同時(shí)讓玻璃表面的硅酸鹽水解，微量的游離堿和金屬離子溶解，使安瓿的化學(xué)穩(wěn)定性提高。安瓿的設(shè)備有：噴淋式安瓿洗滌機(jī)組、氣水噴射式安瓿洗滌機(jī)組、超聲波安瓿洗滌機(jī)組。(六)安瓿的干燥或滅菌安瓿洗滌后，一般要在烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓿則須用180℃干熱滅菌1.5小時(shí)。大量生產(chǎn)，采用隧道式烘箱，用紅外干燥裝置，一般350℃經(jīng)5分鐘，能達(dá)到安瓿滅菌的目的。經(jīng)過350℃的高溫，很快就完成了干熱滅菌，而且安瓿極為潔凈。五、注射液的配制與濾過(一)注射液的配制1.配制用具的選擇與處理配制用具有：夾層配液鍋，攪拌器用具的材質(zhì)有：玻璃、搪瓷、不銹鋼、聚乙烯調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈，臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。2.配制方法配液方式有兩種，一種是稀配法，原料質(zhì)量好的可用此法。還有一種是濃配法，可濾除溶解度小的雜質(zhì)。配液應(yīng)在潔凈無菌環(huán)境進(jìn)行配制劇毒藥品應(yīng)嚴(yán)格稱量與校核對(duì)不穩(wěn)定藥物應(yīng)注意調(diào)配順序?qū)τ诓灰诪V清的藥液可加0.1%～0.3%的活性炭或通過鋪有炭層的布氏漏斗配制油性注射液一般先將注射用油在150～160℃1～2小時(shí)滅菌，冷卻后進(jìn)行配制3.配液注意事項(xiàng)4.注射液的過濾濾器的種類與選擇1、濾紙2、脫脂棉3、織物介質(zhì)4、燒結(jié)金屬過濾介質(zhì)5、多孔塑料過濾介質(zhì)6、垂熔玻璃過濾介質(zhì)7、微孔濾膜燒結(jié)金屬過濾介質(zhì)垂熔玻璃濾器濾過裝置主要過濾裝置：1、一般漏斗類：玻璃漏斗和布氏漏斗2、垂熔玻璃濾器3、砂濾棒4、板框式壓濾機(jī)5、微孔濾膜過濾器常用助濾劑助濾劑：將某種質(zhì)地堅(jiān)硬，能形成疏松濾渣層的另一種固體顆粒加入濾漿中，或?qū)⑵渲瞥珊隣钗镙o于過濾介質(zhì)表面，形成較疏松的濾餅，使濾液得以暢流的固體顆粒。1、硅藻土：2、活性炭：3、滑石粉：4、紙漿：四、注射液的灌封(一)手工灌封(二)機(jī)械灌封灌液注意事項(xiàng)劑量應(yīng)準(zhǔn)確藥液不沾瓶通惰性氣體的問題：常用的有氮?dú)夂投趸迹鈺r(shí)安瓿先通氣，再灌注藥液。五、注射劑的滅菌和檢漏(一)注射劑的滅菌對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30分鐘，10～20ml安瓿使用100℃45分鐘。滅菌時(shí)間還可根據(jù)情況延長(zhǎng)或縮短。要求按滅菌效果F0值大于8進(jìn)行驗(yàn)證。。(二)檢漏檢漏一般應(yīng)用滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完畢后，稍開鍋門，從進(jìn)水管，放進(jìn)冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后關(guān)緊鍋門并抽氣，滅菌器內(nèi)壓力逐漸降低。如有漏氣安瓿，則安瓿內(nèi)空氣也被抽出。將顏料溶液吸入滅菌鍋中至蓋過安瓿后，然后關(guān)閉色水閥，放開氣閥，再將色水抽回貯器中，開啟鍋門，將注射劑車架推出，淋洗后檢查，剔去帶色的漏氣安瓿。也可在滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣的毛細(xì)孔進(jìn)入而被檢出六、注射劑的質(zhì)量檢查(一)可見異物檢查白點(diǎn)多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不當(dāng)所造成。(二)熱原檢查藥典法定的方法仍為家兔法。選用家兔作試驗(yàn)動(dòng)物，是因?yàn)榧彝脤?duì)熱原的反應(yīng)和人是相同的。鱟試驗(yàn)法：鑒于家兔法費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)，操作繁瑣，近年來發(fā)展了體外熱原試驗(yàn)法即鱟試驗(yàn)法。鱟試驗(yàn)法鱟試劑(一般0.1～0.2ml)供試品(一般0.1～0.2ml)37C水浴中培育60分鐘觀察結(jié)果原理是利用鱟的變形細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)。(三)無菌檢查任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量的樣品進(jìn)行無菌試驗(yàn)，以確保制品的滅菌質(zhì)量。具體檢查方法參看《中國(guó)藥典》。維生素C注射液(抗壞血酸)處方維生素C104g依地酸二鈉0.05g碳酸氫鈉49g亞硫酸氫鈉2g

注射用水加到1000ml七、注射劑的舉例制法在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳至飽和加維生素C溶解后，分次加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入依地酸二鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻調(diào)節(jié)藥液pH6.0～6.2，添加二氧化碳飽和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過，并在二氧化碳或氮?dú)饬飨鹿喾庾詈笥?00℃流通蒸氣15分鐘滅菌。經(jīng)常不斷地學(xué)習(xí),你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量StudyConstantly,And