鈉離子鉀離子通道阻滯劑課件

第三節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑

Sodium&PotassiumChannelsBlockers一、鈉通道阻滯劑鈉通道：選擇性允許鈉離子跨膜通過的離子通道，在維持細(xì)胞興奮性及正常生理功能上十分重要。鈉通道阻滯劑：是一類能夠抑制鈉離子內(nèi)流，從而抑制心肌細(xì)胞動作電位振幅及超射幅度，減慢傳導(dǎo)，延長有效不應(yīng)期的藥物，因而具有良好的抗心律失常作用。鈉通道阻滯劑(I類抗心律失常)分類Ia

類：為適度（30%）阻滯鈉通道，除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長所有心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，為廣譜抗心律失常藥。如：奎尼丁，普魯卡因胺，丙吡胺。Ib類：為輕度（10%以下）阻滯鈉通道，對鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，屬窄譜藥，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。Ic類：為重度（50%以上）阻滯鈉通道，抑制鈉通道能力最強(qiáng)，能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動形成異常方面均有作用，亦屬廣譜抗心律失常藥。如：普羅帕酮，氟卡尼。竇性心律人體右心房上有一個特殊的小結(jié)節(jié)，由特殊的細(xì)胞構(gòu)成，叫做竇房結(jié)。它可以自動地、有節(jié)律地產(chǎn)生電流，電流按傳導(dǎo)組織的順序傳送到心臟的各個部位，從而引起心肌細(xì)胞的收縮和舒張。人體正常的心跳就是從這里發(fā)出的，這就是“心臟起搏點”。竇房結(jié)每發(fā)生1次沖動，心臟就跳動1次，在醫(yī)學(xué)上稱為“竇性心律”。所以，心臟正常的跳動就應(yīng)該是竇性心律。竇性心律不齊呼吸性竇性心律不齊是竇性心律不齊中最常見的一種。多發(fā)生于兒童、青年及老年人，中年人較少見。竇房結(jié)的頻率每分鐘60～100次，但有25%的青年人心率為50～60次/分，6歲以前的兒童可超出100次/分，初生嬰兒則可達(dá)100～150次/分。非呼吸性竇性心律不齊較少見，具體原因還不十分清楚，有人認(rèn)為與生氣、情緒不穩(wěn)定、或使用某些藥物（如洋地黃，嗎啡等）有關(guān)。竇性心動過緩如心率不低于每分種50次，無癥狀者，無需治療。1.1Ia類鈉通道阻滯劑—硫酸奎尼丁4389

金雞鈉樹皮中含有的一種生物堿。構(gòu)型分別是3R，4S，8R，9S，為右旋體?？藟A環(huán)喹啉環(huán)羥甲基(9S)-6’-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇奎尼丁分子堿性較強(qiáng)，可制成各種鹽類。用于治療心房纖顫、陣發(fā)性心動過速和心房撲動，作用最強(qiáng)。缺點：1/3患者發(fā)生耳鳴、失聽、頭痛、偶有暈厥或猝死。

2-羥基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物奎尼丁的代謝反應(yīng)1.2Ib類鈉離子通道阻滯劑—鹽酸美西律1964年發(fā)現(xiàn)，原來為局部麻醉藥物和抗驚厥藥物，1972年發(fā)現(xiàn)其抗心律失常作用。對心肌梗死后的心律失常有效，不良反應(yīng)少。藥用外消旋體。用于各種室性心律失常（如早搏、心動過速，或洋地黃中毒、心肌梗死、心臟手術(shù)所引起者）美西律的合成路線同類藥物利多卡因妥卡胺鈉通道阻滯劑（Ib）

--治療各種室性心律失常局部麻醉藥

--作用機(jī)制相似、作用部位不同苯妥英洋地黃中毒而致心律失常的首選藥物

--抑制出現(xiàn)的觸發(fā)活動

--改善伴發(fā)的傳導(dǎo)阻滯抗癲癇藥物1.3Ic類鈉通道阻滯劑均能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動形成異常方面均有作用，亦屬廣譜抗心律失常藥。普羅帕酮

氟卡尼二、鉀通道阻滯劑鉀通道是選擇性允許鉀離子跨膜通過的離子通道。是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復(fù)雜的一類離子通道。廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細(xì)胞。存在于心肌細(xì)胞的電壓敏感性鉀通道被阻滯時，鉀離子外流速率減慢，使心律失常消失，恢復(fù)竇心律。鉀通道抑制劑很多無機(jī)物Cs+（銫），Ba2+，阻滯鉀通道后，能致人死亡動物毒素有強(qiáng)大的鉀通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒動物毒素動物毒素大多是有毒動物毒腺制造的并以毒液形式注入其他動物體內(nèi)的蛋白類化合物，如蛇毒、蜂毒、蝎毒、蜘蛛毒、蜈蚣毒、蟻毒、河豚毒、章魚毒、沙蠶毒等以及由海洋動物產(chǎn)生的扇貝毒素、石房蛤毒素、海兔毒素等。毒液中還會有多種酶。急求常識防止毒液擴(kuò)散：用布帶、繩子等扎緊傷口上方，注意止血帶不要松，但只能使用2小時，否則造成所扎緊部位遠(yuǎn)端缺血性壞死。也可每隔15－20分鐘松開l－2分鐘。除去毒液：可用清水或氨水徹底沖洗，也可用1：5000高錳酸鉀溶液沖洗。中和毒液：靜脈注射單價或多價抗蛇毒血清。局部對癥治療。冷敷，外用止痛藥；給予皮質(zhì)類固醇和血容量擴(kuò)充劑以治療中毒性休克。用抗菌素預(yù)防感染；注射破傷風(fēng)抗毒素以防破傷風(fēng)。鈉、鉀離子通道阻滯劑的對比鈉通道阻滯劑心律失常治療抑制Na+內(nèi)流抑制心肌細(xì)胞AP振幅和頻率減慢傳導(dǎo)延長有效不應(yīng)期I類鈉通道阻滯劑奎尼丁、利多卡因、普魯帕酮鉀通道阻滯劑心律失常治療抑制K+外流延長動作電位時程復(fù)極化抑制III類鉀通道阻滯劑鹽酸胺碘酮胺碘酮又名乙胺碘呋酮、胺碘達(dá)隆，為苯并呋喃類化合物；在改造擴(kuò)冠和解痙藥凱林時得到，作用持久，使用較安全；臨床上用于治療心絞痛,對其他治療失敗的復(fù)發(fā)性室顫有預(yù)防效果，對其他抗心律失常藥物治療無效的頑固性陣發(fā)性心動過速有效。鉀通道阻滯劑代表藥物胺碘酮的發(fā)現(xiàn)1960s，臨床上用于治療心絞痛發(fā)現(xiàn)它對鉀通道有阻滯作用對鈉、鈣通道有一定阻滯作用對α、β受體有非竟?fàn)幮宰铚饔?970s，作為抗心律失常藥正式用于臨床具有廣譜抗心律失常作用可用于其他藥物治療無效的嚴(yán)重心律失常吸收與代謝特點本品口服吸收慢，一周左右才起效半衰期長達(dá)9.33~44天分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦具有相似藥理活性。（Deethylamiodarone）。理化性質(zhì)穩(wěn)定性

--固體鹽酸鹽避光密閉貯藏，三年不分解

--水溶液發(fā)生降解

--有機(jī)溶液穩(wěn)定性比水溶液好鑒別反應(yīng)

--羰基反應(yīng)（成黃色的苯腙沉淀）

--加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生碘蒸氣同類藥物主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點藥物

--鹽酸美西律

--鹽酸胺碘酮鈉、鉀離子通道藥物的作用和分類第五節(jié)NO供體藥物

NODonorDrugs

簡介一氧化氮（NO）是一種重要的執(zhí)行信使作用的氣體分子。NO供體藥物是在體內(nèi)釋放得到外源性的NO分子，臨床上治療心絞痛的主要藥物。1992年被Science雜志評為當(dāng)年的明星分子1998年藥理學(xué)家FurchgottR.F.、IgnarroL.J.和MuradF.因發(fā)現(xiàn)NO是心血管系統(tǒng)的信使分子而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎NO重要性作用廣泛，在心血管、免疫、神經(jīng)等系統(tǒng)具有重要的生理功能；NO是第一個發(fā)現(xiàn)的氣體信使分子，對今后其它信使的發(fā)現(xiàn)有重大的啟示作用；NO調(diào)控劑在新藥研究方面具有潛在的價值和應(yīng)用前景（糖尿病、高血壓、癌癥、毒癮、中風(fēng)、腸炎、學(xué)習(xí)障礙、休克、曬傷、厭食…）。NO在體內(nèi)的合成及作用一氧化氮合酶存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中在一定條件下，如乙酰膽堿作用下，將L-精氨酸分解產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸。NO也稱為內(nèi)皮舒張因子（EDRF）有效擴(kuò)張血管（靜脈血管）降低血壓NO供體藥作用機(jī)制

NO即內(nèi)皮舒張因子，是一種活性很強(qiáng)的物質(zhì)，可以有效地擴(kuò)張血管（靜脈血管），降低血壓；NO供體藥物在一定條件下釋放得到外源性NO分子，為治療心絞痛的主要藥物。心絞痛的治療途徑心肌急劇的暫時性缺血、缺氧，是冠心病的常見癥狀。增加心肌供氧（主要）減少心肌缺氧擴(kuò)張冠狀動脈硝酸甘油的作用機(jī)制分解出NO擴(kuò)張氣管平滑肌推測

--許多內(nèi)源性物質(zhì)通過NO起作用硝酸甘油阿爾佛雷德?諾貝爾（AlfredBernhardNobel）生于1833年10月21，只讀過一年正規(guī)小學(xué)1850s諾貝爾為自己確定的課題是尋求一種安全的引爆裝置1864年他在瑞典第一次獲得了硝化甘油的引爆裝置－雷管的專利權(quán)，完成了他的第一項重大發(fā)明1867年他把產(chǎn)于德國北部的多孔的硅藻土與硝化甘油混合制成了兩種固體炸藥諾貝爾晚年患心臟病，又受風(fēng)濕病的折磨。好像命運故意跟這位大發(fā)明家開玩笑一樣，他經(jīng)常服用的擴(kuò)張血管的藥物，就是與他一生事業(yè)休戚相關(guān)的硝化甘油1.硝酸酯及亞硝酸酯類藥物

共同特點：經(jīng)口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心絞痛作用明顯。erythrityltetranitrate作用時間較長；isosorbidedinitrate為二硝酸酯，脂溶性大，易透過血腦屏障，有頭痛的不良作用。

硝酸甘油

硝酸異山梨酯

（消心痛）丁四硝酯nitroglycerinisosorbidedinitrateerythrityltetranitrate代表藥物：硝酸甘油A.理化性質(zhì)常溫下為油狀液體，低溫固化，有一定的揮發(fā)性和吸水性，過熱和光照都會分解----避光保存。在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定。在堿性條件下迅速水解，其產(chǎn)物分別為醇（親核取代）、烯類化合物（β消除）和醛（α-消除）。B.鑒別反應(yīng)加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體硝酸甘油的生物轉(zhuǎn)化和代謝臨床應(yīng)用及特點治療心絞痛。也能治療哮喘、胃腸道痙攣（不常用）。

–能引起偏頭痛藥物代謝動力學(xué)特點：肝臟首過效應(yīng)明顯，粘膜或舌下含服或靜脈注射給藥。

–吸收快，起效快(1-2min)，持續(xù)10-45min硝酸酯類藥物容易產(chǎn)生耐受性，但換藥后，再繼續(xù)服用該類藥物仍然有效。有機(jī)硝酸酯類經(jīng)典的血管擴(kuò)張劑

--包括有機(jī)硝酸酯類和有機(jī)亞硝酸酯類

--亞硝酸硫醇酯等早在1867年，亞硝酸異戊酯先引入臨床需吸入給藥，副作用較大其他的硝酸酯及亞硝酸酯類藥物硝酸異山梨酯口服生物利用度極低，僅為3%，大多數(shù)在胃腸道、肝臟破壞，故口服需大劑量，一般為舌下含服，10min起效，持效約1h。進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)后，很快代謝為2-和5-單硝酸異山梨酯，均有活性，且單硝酸異山梨酯無肝臟首過效應(yīng)，生物利用度達(dá)100%。可用于冠心病、心絞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的治療、預(yù)防與急救。硝酸異山梨酯isosorbidedinitrate單硝酸異山梨醇

isosorbidemononitrate硝酸酯類藥物的對比2.非硝酸酯類藥物嗎多明具擴(kuò)張血管作用；舌下給藥后2～4min即可起效，持續(xù)有效時間為6～7hr；療效可靠，首過效應(yīng)較低；比硝酸甘油作用優(yōu)越，無頭痛、眩暈等中樞副作用；還有抗血小板聚集的作用，可預(yù)防血栓