靶向制劑概述-課件

第十二章靶向制劑

Target-orientedPreparations藥劑教研室張娜1ppt課件本章要求掌握靶向制劑的基本概念和設(shè)計(jì)基礎(chǔ)學(xué)習(xí)靶向制劑的分類掌握脂質(zhì)體的基本概念、原理與制備方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，了解脂質(zhì)體制劑的發(fā)展方向。掌握微球、微囊、微粒、納米粒、納米球、納米囊及乳劑、微乳的基本概念、原理與制備方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，了解微粒給藥系統(tǒng)的發(fā)展方向。主動(dòng)靶向和被動(dòng)靶向的區(qū)別，各有何種靶向手段2ppt課件MainContents第一節(jié)Introduction第二節(jié)靶向制劑設(shè)計(jì)的生物學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié)Liposomes第四節(jié)Nanoparticles第五節(jié)Emulsionandmicroemulsion第六節(jié)Microspheres第七節(jié)Activetarget-orientedpreparations第八節(jié)physi-chemicaltarget-orientedpreparations3ppt課件Introduction

靶向給藥系統(tǒng)(target-orienteddrugdeliverysystem,簡稱TODDS)又稱靶向制劑

是借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。4ppt課件target-orienteddrug

deliverysystem是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門課題；是一種安全高效的藥物傳遞途徑和技術(shù)；是促進(jìn)藥物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵,已取得了可喜的成果。5ppt課件

TODDS誕生于20世紀(jì)70年代，早期TODDS主要是針對(duì)癌癥的治療藥物，

但隨著研究的深入,TODDS已被引申到“運(yùn)載”多種藥品，一誕生就受到了各國藥學(xué)家的重視。TODDS6ppt課件1995年美國靶向制劑的產(chǎn)值已達(dá)到數(shù)億美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。1984年日本成功研制出TODDS藥物，現(xiàn)已上市。TODDS7ppt課件我國于20世紀(jì)80年代開始TODDS的研究

在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定性、藥效等方面有深入研究，而且在世界上首創(chuàng)了中草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)上市。我國TODDS的研究方向TODDS8ppt課件藥物-糖蛋白受體結(jié)合物藥物-抗體結(jié)合物白蛋白微球明膠微球乙基纖維素微球白蛋白納米粒聚乳酸納米粒等9ppt課件

一、TODDS的分類

1.從藥物到達(dá)的部位講，TDDS可分為三級(jí)：⑴第一級(jí)指到達(dá)特定的器官或組織；⑵第二級(jí)指到達(dá)器官或組織內(nèi)的特定的細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞而不是正常細(xì)胞，肝細(xì)胞而不是Kupffer細(xì)胞）；⑶第三級(jí)指到達(dá)靶細(xì)胞內(nèi)的特定的細(xì)胞器（例如溶酶體）。

10ppt課件2.從靶向傳遞機(jī)理分類，TDDS大體可分為三類：⑴被動(dòng)靶向制劑；⑵主動(dòng)靶向制劑；⑶物理化學(xué)靶向制劑。TODDS11ppt課件靶向制劑的設(shè)計(jì)1被動(dòng)靶向即自然靶向，藥物以微粒給藥系統(tǒng)為載體(microparticlesdrugdeliverysystems)通過正常的生理過程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官；12ppt課件靶向制劑的設(shè)計(jì)2主動(dòng)靶向是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，不被單核吞噬系統(tǒng)識(shí)別PEG化13ppt課件靶向制劑的設(shè)計(jì)2主動(dòng)靶向是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，其上連接有特殊的配體，使其能夠與靶細(xì)胞的受體結(jié)合；14ppt課件CellMicro-particles主動(dòng)靶向制劑與靶細(xì)胞受體的結(jié)合15ppt課件主動(dòng)靶向制劑與細(xì)胞膜受體的結(jié)合16ppt課件靶向制劑的設(shè)計(jì)3物理化學(xué)靶向是用某些物理化學(xué)方法將藥物傳輸?shù)教囟ú课欢_(dá)到靶向；磁溫度pH17ppt課件靶向制劑的載體大分子連接物(macromolecularconjugates)

Microparticlessystemsliposomespolymericnanoparticleblockcopolymermicelledendrimer（樹突體）18ppt課件大分子連接物大分子連接物(macromolecularconjugates)是指藥物與大分子載體共價(jià)連接。常用的大分子載體包括合成聚合物及內(nèi)源性蛋白如人血清白蛋白、單抗等。藥物與大分子載體的共價(jià)連接應(yīng)能控制藥物釋放。19ppt課件Macromolecularconjugates20ppt課件Microparticlesdrugdelieveysystems微粒給藥系統(tǒng)為分子組裝體，藥物分子包裹在載體內(nèi)，通常在微粒核心。和大分子連接物相比，微粒給藥系統(tǒng)可使藥物與周圍環(huán)境分離，保護(hù)藥物避免酶的降解。由于不需共價(jià)連接，因此一種藥物載體可裝載不同種類的藥物，并且較大分子連接物有更高的載藥量。

21ppt課件22ppt課件

脂質(zhì)體脂質(zhì)體（liposomes）是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型泡囊。

23ppt課件

聚合物納米粒聚合物納米粒（polymericnanoparticle）由各種生物相容性聚合物（biocompatiblepolymers）制成，粒徑在10－1000nm。藥物被包裹在載體膜內(nèi)稱為納米囊，藥物分散在載體基質(zhì)中稱為納米球。24ppt課件

嵌段共聚物膠團(tuán)嵌段共聚物膠團(tuán)（blockcopolymermicelle）是球形、納米化的兩親性共聚物的超分子裝載體，粒徑10－100nm。膠團(tuán)中心可包裹疏水藥物，其親水性外殼可使膠團(tuán)分散于水中。25ppt課件

樹突體樹突體（Dendrimer）是一類新興的微粒給藥系統(tǒng)，是合成的多分枝的單分散性大分子。當(dāng)其分子量增加到一定程度時(shí)可形成球狀，其中心空穴可包裹藥物，其外殼的多分枝可作為主動(dòng)靶向因子的連接點(diǎn)。26ppt課件樹突體

樹突體外殼的多分枝部位可作為與藥物分子共價(jià)連接的位點(diǎn)，這樣，樹突體還可作為大分子連接物應(yīng)用。

27ppt課件

⑴被動(dòng)靶向制劑；⑵主動(dòng)靶向制劑；⑶物理化學(xué)靶向制劑。TODDS分類介紹28ppt課件是采用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等作為載體材料，將藥物包裹或嵌入其中制成各種類型的、可被不同器官(組織、細(xì)胞)阻留或攝取的膠體或混懸微粒制劑。（一）被動(dòng)靶向制劑TODDS分類介紹29ppt課件

（一）被動(dòng)靶向制劑迄今，研究最多的被動(dòng)靶向給藥制劑是

LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticlesTODDS分類介紹30ppt課件31ppt課件32ppt課件33ppt課件34ppt課件

表1臨床試驗(yàn)的部分抗癌藥被動(dòng)靶向給藥制劑及其載體藥

物

載

體

靶

部

位

阿霉素脂質(zhì)體

肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直腸癌或多發(fā)性骨髓淀粉微球直腸和肝癌聚甲基丙烯酸酯納米球肝細(xì)胞瘤平陽霉素W／O乳劑乳腺癌、頸部水囊瘤脂質(zhì)體大腦神經(jīng)蝕質(zhì)瘤順鉑白蛋白微球肝肉瘤氟尿嘧啶EC微囊上顎骨竇癌、鱗狀癌肝癌淀粉微球

肝癌絲裂霉素淀粉微球

直腸癌、肝癌白蛋白微球肝癌EC微囊乳腺癌,宮頸癌,胃癌、肝癌

35ppt課件

被動(dòng)靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于微粒的粒徑大小。通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；小于7μm時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝??；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過的方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。

被動(dòng)靶向制劑的體內(nèi)靶向性TODDS分類介紹36ppt課件

被動(dòng)靶向制劑的體內(nèi)靶向性

除粒徑外，微粒表面的性質(zhì)如荷電性疏水性表面張力等對(duì)藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。一般而言，表面帶負(fù)電荷的微粒已被肝臟攝?。槐砻鎺д姾傻奈⒘Ｒ驯环螖z取。

TODDS分類介紹37ppt課件

（二）主動(dòng)靶向制劑

是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑。主動(dòng)靶向制劑包括：

修飾的藥物載體制劑前體藥物制劑ModifiedliposomesModified

micropaticlesModified

nanoparticlesTODDS分類介紹38ppt課件

修飾的藥物載體制劑

修飾用配體

受體的配體；單克隆抗體；高分子物質(zhì)（對(duì)某些化學(xué)物質(zhì)敏感）

TODDS分類介紹39ppt課件粒徑小于4μm的被動(dòng)靶向載藥微粒表面經(jīng)受體的配體、單克隆抗體或其他化學(xué)物質(zhì)修飾后，能避免巨噬細(xì)胞的攝取而到達(dá)特定的靶部位TODDS分類介紹40ppt課件41ppt課件前體藥物(Prodrugs)將藥物修飾成前體藥物，也能通過在體內(nèi)特定靶區(qū)激活而發(fā)揮作用。TODDS分類介紹42ppt課件（三）物理化學(xué)靶向制劑

采用某些物理和化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的制劑。物理化學(xué)靶向制劑包括TODDS分類介紹磁性靶向制劑栓塞靶向制劑熱敏靶向制劑pH敏感的靶向制劑43ppt課件

二、TODDS的作用特點(diǎn)

TODDS可提高藥品的

安全性可靠性有效性患者順從性44ppt課件

二、TODDS的作用特點(diǎn)TODDS可解決藥物在其它制劑給藥時(shí)可能遇到的問題：藥劑學(xué)方面的穩(wěn)定性低或溶解度??；生物藥劑學(xué)方面的低吸收或生物學(xué)不穩(wěn)定性(酶、pH值等)；藥物動(dòng)力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性；臨床方面的治療指數(shù)低和存在解剖屏障或者細(xì)胞屏障等。

45ppt課件二、TODDS的作用特點(diǎn)

為何靶向制劑具有這些特點(diǎn)？46ppt課件大多數(shù)藥物以常規(guī)的劑型給藥后，通常被細(xì)胞、組織或器官攝取，自由地分布于體內(nèi)，而不是定向分布于其藥理學(xué)的受體。這主要是由于體內(nèi)對(duì)藥物存在巨大屏障。原因分析二、TODDS的作用特點(diǎn)47ppt課件口服給藥要受到兩種效應(yīng)的影響，即胃腸道上皮細(xì)胞中酶系的降解、代謝及肝中各酶系的生物代謝。許多藥物很大一部分因首過效應(yīng)而代謝失活，如多肽、蛋白類藥物、β-受體阻滯劑等。為獲得良好的治療效果，通常不得不將口服給藥改為注射等其它途徑給藥。原因分析二、TODDS的作用特點(diǎn)48ppt課件由于通過注射途徑的非靶向藥物可無特異性地分布在全身循環(huán)中，在到達(dá)靶部位之前，要經(jīng)過同蛋白結(jié)合、排泄、代謝、分解等步驟。通常，只有少量藥物才能達(dá)到靶組織、靶器官、靶細(xì)胞。二、TODDS的作用特點(diǎn)原因分析49ppt課件要提高靶區(qū)的藥物濃度就必須提高全身循環(huán)系統(tǒng)的藥物濃度，這就必須增加劑量但同時(shí)也增大了藥物的毒副作用。特別是對(duì)于抗癌藥物，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)也殺滅大量正常細(xì)胞，因此毒副作用大，病人的順從性也差。

二、TODDS的作用特點(diǎn)原因分析50ppt課件因此，將藥物制成TODDS，即能特異性的到達(dá)靶區(qū)提高藥效降低毒副作用二、TODDS的作用特點(diǎn)原因分析51ppt課件

最突出的特點(diǎn)是能將治療藥物最大限度地運(yùn)送到靶區(qū)，使治療藥物在靶區(qū)濃度超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，治療效果明顯提高。TODDS優(yōu)點(diǎn)52ppt課件其次,由于藥物的正常組織分布量較傳統(tǒng)制劑減少，所以藥物的毒副作用和不良反應(yīng)會(huì)明顯減輕，達(dá)到高效低毒的治療效果。TODDS優(yōu)點(diǎn)53ppt課件

TODDS多為微粒物。由于人體內(nèi)物理和生理作用能將這些微粒分散體系有選擇地聚集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒載體不僅能保護(hù)藥物免遭破壞，而且能將所載藥品集中傳送到這些部位釋放而發(fā)揮療效。

TODDS優(yōu)點(diǎn)54ppt課件理想的TODDS應(yīng)具備

定位濃集靶向作用緩釋效果安全可靠控制釋藥載體無毒且可生物降解55ppt課件三、靶向制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)

靶性給藥系統(tǒng)的靶向性可由以下三個(gè)參數(shù)評(píng)價(jià):1.相對(duì)攝取率（re

）2.靶向效率（te

）3.峰濃度比（Ce

）56ppt課件1．相對(duì)攝取率(re)

re=(AUCi)p／(AUCi)s

式中：AUCi是由濃度-時(shí)間曲線求得的第i個(gè)器官或組織的藥時(shí)曲線下面積，腳標(biāo)p和s分別表示藥物制劑及藥物溶液。re大于1表示藥物制劑在該器官或組織有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示無靶向性。

57ppt課件2．靶向效率(te)

te=(AUC)靶／(AUC)非靶式中：te值表示藥物制劑或藥物溶液對(duì)靶器官的選擇性。te值大于1表示藥物制劑對(duì)靶器官比某非靶器官有選擇性；te值愈大，選擇性愈強(qiáng)；藥物制劑te值與藥物溶液的te值相比，說明藥物制劑靶向性增強(qiáng)的倍數(shù)。58ppt課件3．峰濃度比(Ce)

Ce=(Cmax)p／(Cmax)s

式中：Cmax為峰濃度，每個(gè)組織或器官中的Ce值表明藥物制劑改變藥物分布的效果

Ce值愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。

59ppt課件

四、靶向制劑的發(fā)展趨勢TDDS的研究是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門領(lǐng)域。將藥物通過與單克隆抗體交聯(lián)對(duì)藥物進(jìn)行不影響療效的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，制成具有靶向作用的前體藥物是目前TDDS的重要研究思路。TODDS60ppt課件四、靶向制劑的發(fā)展趨勢基因治療（genetherapy）是近年來發(fā)展起來的一種補(bǔ)充人體缺失基因或關(guān)閉異?；虻男炉煼?，對(duì)于惡性腫瘤、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治療具有重大價(jià)值。研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀(jì)初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。TODDS61ppt課件目前：TDDS正在由器官水平向細(xì)胞水平和分子水平發(fā)展；由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展；由TDDS的構(gòu)建研究向功能研究、機(jī)理研究和體內(nèi)過程研究發(fā)展；由基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究向應(yīng)用開發(fā)研究發(fā)展。

TODDS62ppt課件目前：如肝靶向納米粒、單克隆抗體介導(dǎo)前體藥物、腦靶向前體藥物、腎靶向前體藥物、肝靶向前體藥物和肺靶向前體藥物的功能、靶向機(jī)理和體內(nèi)分布代謝的研究正日益增多。

在不久的將來，靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)一定會(huì)在世界上大部分國家內(nèi)廣泛應(yīng)用并占主導(dǎo)地位。TODDS63ppt課件第二節(jié)靶向制劑設(shè)計(jì)的

生物學(xué)基礎(chǔ)1。細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞攝取通過上皮屏障外遷淋巴攝取2。藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ)64ppt課件IntroductionTODDS的概念是Ehrlich·P在1906年提出的。近100年來，由于長期對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的局限和未能在細(xì)胞水平和分子水平上了解藥物的作用機(jī)理，以及TODDS的載體材料和制備方面的困難，直到分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和材料科學(xué)等方面的飛速發(fā)展，才使TODDS的發(fā)展開辟了新天地。65ppt課件自20世紀(jì)80年代初以來，人們開始比較全面地研究TODDS，包括其制法、性質(zhì)、體內(nèi)分布、靶向性評(píng)價(jià)以及藥效與毒性。1993年Florence·AT創(chuàng)辦了《JorunalofDrugTargeting》，專門刊載TODDS的研究論文，促進(jìn)了醫(yī)藥界對(duì)TODDS的重視和深入研究。66ppt課件一、細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)

藥物的靶向傳遞一般有三個(gè)途徑。一是應(yīng)用生物活性劑(如單克隆抗體)選擇性地將藥物帶到體內(nèi)特定部位(主動(dòng)靶向途徑)；二是將活性藥物設(shè)計(jì)成藥理惰性的形式，當(dāng)其到達(dá)病變部位后，在化學(xué)或酶反應(yīng)的作用下藥物被活化而起效(前藥途經(jīng))；三是利用生物惰性的大分子載體系統(tǒng)，直接將藥物帶到體內(nèi)特定部位積累、釋放并發(fā)揮作用(被動(dòng)靶向途徑)。

67ppt課件不管采用哪種途徑，TODDS的治療效果都取決于：藥物本身的藥理活性在靶位的積累量在靶位的滯留時(shí)間如何提高靶位的積累量和滯留時(shí)間？68ppt課件微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)

微粒系統(tǒng)給藥后在血液中分布與血液中單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞體內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞的吞噬有關(guān)物質(zhì)血漿蛋白的結(jié)合酶的降解粒徑的大小發(fā)生相互作用，根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)到靶部位。

表面性質(zhì)等

69ppt課件藥物到達(dá)靶位的

解剖學(xué)和藥理學(xué)途徑靶位血細(xì)胞（細(xì)胞外的細(xì)胞）血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間隙（血管外/細(xì)胞外）組織細(xì)胞內(nèi)（血管外/細(xì)胞內(nèi)）給藥部位細(xì)胞（上皮）血管內(nèi)靶位血管外靶位70ppt課件靶位：給藥部位細(xì)胞到達(dá)靶位途徑給藥部位滯留在局部通過給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)被動(dòng)擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)71ppt課件到達(dá)靶位途徑滯留在給藥部位局部主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)擴(kuò)散Microparticles粘附內(nèi)吞釋放游離藥物內(nèi)吞主動(dòng)識(shí)別藥物釋放72ppt課件靶位：血管內(nèi)靶位

到達(dá)靶位途徑通過給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)滯留在血管中血細(xì)胞（細(xì)胞外的細(xì)胞）血管內(nèi)皮細(xì)胞隨血液循環(huán)進(jìn)行組織分布73ppt課件靶位：血管內(nèi)靶位

到達(dá)靶位途徑滯留在血管中靶向制劑血細(xì)胞（細(xì)胞外的細(xì)胞）血管內(nèi)皮細(xì)胞主動(dòng)細(xì)胞識(shí)別被動(dòng)擴(kuò)散內(nèi)吞藥物釋放藥物釋放74ppt課件主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)擴(kuò)散Microparticles粘附內(nèi)吞釋放游離藥物選擇靶向因子確定靶點(diǎn)到達(dá)靶位途徑血管內(nèi)皮細(xì)胞藥物釋放內(nèi)吞特殊內(nèi)皮細(xì)胞受體病變內(nèi)皮細(xì)胞受體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)受體75ppt課件到達(dá)靶位途徑靶位：血管外靶位

通過給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)隨血液循環(huán)進(jìn)行組織分布組織細(xì)胞內(nèi)（血管外/細(xì)胞內(nèi)）細(xì)胞間隙（血管外/細(xì)胞外）穿過血管上皮76ppt課件靶位：細(xì)胞間隙

（血管外/細(xì)胞外）到達(dá)靶位途徑穿過血管上皮到達(dá)組織間隙主動(dòng)識(shí)別滯留在組織中藥物釋放藥物釋放77ppt課件靶位：細(xì)胞細(xì)胞

（血管外/細(xì)胞內(nèi)）到達(dá)靶位途徑穿過細(xì)胞上皮主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)擴(kuò)散Microparticles粘附內(nèi)吞釋放游離藥物藥物釋放內(nèi)吞78ppt課件總結(jié)通過主動(dòng)或被動(dòng)方式藥物能選擇性地接近其藥理學(xué)受體并與之發(fā)生作用。通過細(xì)胞受體對(duì)配體或抗體的識(shí)別作用而接近體內(nèi)的特定細(xì)胞、組織或器官的方式為主動(dòng)途徑。被動(dòng)過程有賴于藥物-載體系統(tǒng)在體內(nèi)的正常分布模式到達(dá)靶位途徑79ppt課件TODDS的體內(nèi)分布微粒給藥系統(tǒng)如各種微球、脂質(zhì)體、納米粒、乳劑等的粒徑可以從數(shù)十個(gè)納米至數(shù)十個(gè)微米不等。由于微粒粒徑很小，以及所使用的載體材料的特性，導(dǎo)致微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)分布有其特殊性，或者說微粒給藥系統(tǒng)改變了藥物原有的體內(nèi)分布特性。

被動(dòng)靶向性80ppt課件分類討論細(xì)胞攝取通過上皮屏障外遷淋巴攝取決定藥物靶向傳遞的各種生物學(xué)過程和因素81ppt課件一細(xì)胞攝取

低分子量藥物通過簡單擴(kuò)散進(jìn)入或通過各種細(xì)胞。TODDS通常由大分子集合體組成，不能通過簡單擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，而是通過內(nèi)吞作用進(jìn)入胞內(nèi)。內(nèi)吞作用分為吞噬作用和吞飲作用吞噬作用指捕獲顆粒狀物質(zhì)，而吞飲作用適用于液體的捕獲。

決定靶向的生物學(xué)因素82ppt課件細(xì)胞對(duì)藥物的吞噬和吞飲攝取

83ppt課件吞噬作用吞噬作用由單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)的吞噬細(xì)胞來完成。這一過程由細(xì)胞吸附的血液中的特殊物質(zhì)(如免疫球蛋白IgG和補(bǔ)體C3b，這些成分又稱為調(diào)理素)和巨噬細(xì)胞上的相關(guān)受體介導(dǎo)。決定靶向的生物學(xué)因素84ppt課件吞噬作用微粒的大小和表面特征決定了微粒被調(diào)理化的程度及被何種血漿蛋白調(diào)理化而微粒被調(diào)理化的程度及被何種血漿蛋白調(diào)理化又決定了粒子以何種方式被內(nèi)吞例如，用N-乙基馬來酰亞胺處理過的紅細(xì)胞可被補(bǔ)體C3b因子調(diào)理，一旦調(diào)理化的紅細(xì)胞與膜受體接觸就被吞噬。決定靶向的生物學(xué)因素85ppt課件吞噬作用微粒的大小和表面特征決定了微粒被調(diào)理化的程度及被何種血漿蛋白調(diào)理化親水性強(qiáng)的微粒調(diào)理化程度比疏水性粒子的調(diào)理化程度更低，因而被吞噬攝取的量也更少PEG化決定靶向的生物學(xué)因素86ppt課件吞飲作用與吞噬作用相比，吞飲作用更普遍，幾乎存在于所有細(xì)胞中(包括吞噬細(xì)胞)。另外，吞噬需要血清調(diào)理素介導(dǎo)，而吞飲不需要任何外部刺激。

吞飲是大分子通過吸附結(jié)合到細(xì)胞膜表面被內(nèi)化的過程。

決定靶向的生物學(xué)因素87ppt課件吞飲作用大分子附著到普通細(xì)胞表面的任意位點(diǎn)而內(nèi)化的過程，稱為簡單的非特異性吞飲作用；如果結(jié)合到細(xì)胞表面特異性受體而內(nèi)化的過程，則稱為受體介導(dǎo)的吞飲作用。

決定靶向的生物學(xué)因素88ppt課件吞飲作用非特異性的吞飲攝取取決于被吞飲物質(zhì)的粒子大小(分子量和構(gòu)型)、電荷、疏水性。對(duì)聚陽離子大分子的吞飲攝取量高于對(duì)中性大分子或陰離子大分子的攝取量。細(xì)胞的吞飲攝取速率隨被吞飲物質(zhì)的疏水性的增加而增高。被吞飲物質(zhì)的分子體積愈大愈不利于其跨膜轉(zhuǎn)移。決定靶向的生物學(xué)因素89ppt課件吞飲作用受體介導(dǎo)的內(nèi)吞攝取是由多種生理配體對(duì)受體的識(shí)別作用來實(shí)現(xiàn)的這些配體包括代謝物、激素、免疫球蛋白和病原體(如病毒、細(xì)菌和植物毒素)等。決定靶向的生物學(xué)因素90ppt課件通過上皮屏障藥物跨越上皮障礙的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑有被動(dòng)擴(kuò)散、主動(dòng)吸收、易化擴(kuò)散、選擇性和非選擇性細(xì)胞內(nèi)吞作用。此外，極性物質(zhì)還能經(jīng)擴(kuò)散通過上皮細(xì)胞間的緊密連接(細(xì)胞旁路途徑)。有證據(jù)表明大分子物質(zhì)(微粒狀的和可溶性的)，包括肽類和蛋白質(zhì)，給藥后同樣能通過以上途徑，進(jìn)入全身循環(huán)。

決定靶向的生物學(xué)因素生物藥劑學(xué)91ppt課件外遷藥物透過血管的轉(zhuǎn)運(yùn)過程稱為“外遷”(亦稱外滲)，外遷受控于毛細(xì)血管壁的透過