心血管系統(tǒng)藥物-降血脂藥（藥物化學課件）

苯氧烷酸類降血脂藥按作用機制分類：降血脂藥123苯氧乙酸類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑類其他類膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料

以乙酸為先導物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以達到降低膽固醇的目的善于發(fā)現(xiàn)善于思考苯氧乙酸類衍生物膽固醇三酰甘油苯氧乙酸類1結(jié)構(gòu)2構(gòu)效關(guān)系3氯貝丁酯的理化性質(zhì)1962年發(fā)現(xiàn)并用于臨床的第一個苯氧基烷酸類藥（乙酸衍生物），降三酰甘油（TG）氯貝丁酯其他藥物芐氯貝特非諾貝特吉非貝齊苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要條件脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一個烷基取代亦有活性氯貝丁酯分子的芳基部分保證了親脂性，并能與蛋白質(zhì)鏈某些部分互補。增加苯基數(shù)目，活性有增強的趨勢芐氯貝特非諾貝特苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系大部分有效藥物取代基在苯環(huán)對位，或者有氯。但若以其它基團置換，降脂活性并無改變。取代基也并非必須在對位。吉非貝齊苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系5.在氯貝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能顯著降低甘油三酯水平利貝特苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系6.以硫取代芳基與羧酸之間的氧可以提高降血脂作用普羅布考苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系典型藥物化學名為2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯。有名安妥明、降脂乙酯氯貝丁酯物理性質(zhì)氯貝丁酯性狀：本品為無色至黃色的澄清油狀液體，由特臭，味初辛辣后變甜；遇光色漸變深。溶解性：本品在乙醇、丙酮、三氯甲烷、乙醚或石油醚中易溶，在水中幾乎不溶。水解產(chǎn)物化學性質(zhì)水解反應(yīng)異羥肟酸鐵反應(yīng)合成原料生成酸酯化羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑血漿中的膽固醇來源1外源性----食物2內(nèi)源性----肝臟合成膽固醇的合成

乙酰輔酶A羥甲戊二酰輔酶A羥甲戊二酰輔酶A環(huán)原酶甲羥戊酸異戊烯基焦磷酸酯焦磷酸法呢酯鯊烯羊毛甾醇膽固醇常見的有：抑制膽固醇合成的藥物多數(shù)都是通過抑制HMG-CoA還原酶的活性來減少內(nèi)源性膽固醇。羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑又稱他汀類藥物現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物。美伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀1976年日本科學家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）即美伐他?。∕evastatin)抑制HMG－CoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇

最早發(fā)現(xiàn)美伐他汀默克公司開發(fā)的洛伐他汀，1987年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物洛伐他汀HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀美伐他汀洛伐他汀內(nèi)酯環(huán)β-羥基酸衍生物肝臟水解無活性體內(nèi)代謝洛伐他丁可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物

重排活性代謝物活性代謝物活性代謝物活性代謝物HMG-CoA還原酶抑制劑前體藥物半合成品洛伐他汀的甲基化衍生物降脂作用比洛伐他汀強一倍，長效，副作用小辛伐他汀HMG-CoA還原酶抑制劑非前體藥物美伐他汀的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥普伐他汀HMG-CoA還原酶抑制劑

全合成品非前體藥物氟伐他汀阿托伐他汀多取代吡洛衍生物新，全合成品，用其鈣鹽首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥HMG-CoA還原酶抑制劑

活性必需活性最強活性必需活性增強構(gòu)效關(guān)系部分為前體藥物作用特點內(nèi)酯環(huán)β-羥基酸肝臟水解部分藥物直接使用β-羥基酸結(jié)構(gòu)肌毒性特別是當與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解(肌球蛋白尿癥)的危險會增加扎實專業(yè)知識、技能提高職業(yè)素養(yǎng)煙酸類藥物概述Altscgul等在20世紀50年代發(fā)現(xiàn)大量的煙酸可降低人體膽固醇的水平，因此，很多煙酸的類似物被合成和研究。煙酸類藥物既可以抑制脂肪組織的脂解，也可以直接抑制肝臟中VLDL和膽固醇的生物合成煙酸煙酸(VB5或維生素PP)可降低血漿中的TG、V