擬膽堿藥和抗膽堿藥-抗膽堿藥（藥物化學(xué)課件）

M受體阻斷劑抗膽堿藥（AnticholinergicDrugs）：

是一類能與膽堿受體結(jié)合，但不興奮受體，即阻斷乙酰膽堿與受體的結(jié)合，而產(chǎn)生抗膽堿作用的膽堿受體阻斷劑?？鼓憠A藥的分類抗膽堿藥分類N1受體阻斷劑M受體阻斷劑N2受體阻斷劑顛茄生物堿類合成類能可逆性阻斷M受體，產(chǎn)生松弛（胃腸道、支氣管）平滑肌、抑制腺體（唾液腺、汗腺等）分泌、加快心率、擴(kuò)大瞳孔等作用。臨床主要用于解痙止痛和散瞳。一、顛茄生物堿類顛茄生物堿是一類從茄科植物顛茄、莨菪、東莨菪、唐古特莨菪和曼陀羅等植物中提取的生物堿。阿托品山莨菪堿東莨菪堿樟柳堿幾種生物堿中樞作用強(qiáng)弱順序阿托品山莨菪堿東莨菪堿樟柳堿>>>原因：

1、當(dāng)分子結(jié)構(gòu)中6，7位間有氧橋的存在（例如東莨菪堿和樟柳堿），使分子的親脂性增強(qiáng)，易透過(guò)血腦屏障，使中樞作用增強(qiáng)；2、當(dāng)6位或莨菪酸α位有羥基存在時(shí)（例如山莨菪堿和樟柳堿，使分子的親水性增強(qiáng)，中樞作用減弱。典型藥物-----硫酸阿托品化學(xué)名：α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物來(lái)源：茄科植物曼陀羅、顛茄及莨菪等提取的生物堿莨菪堿（左旋體）遇酸或堿發(fā)生消旋化轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀w即為阿托品。也可以采用全合成的方法得到。硫酸阿托品物理性質(zhì)：白色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，含一分子結(jié)晶水，無(wú)臭，味苦。本品極易溶于水，易溶于乙醇，難溶于乙醚、三氯甲烷和丙酮。熔點(diǎn)為190～194℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。硫酸阿托品1、叔胺2、酯鍵6、結(jié)晶水3、莨菪酸5、硫酸鹽4、莨菪醇硫酸阿托品的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征化學(xué)性質(zhì)硫酸阿托品叔胺1、阿托品堿性較強(qiáng)，可與酸成鹽，臨床上常使用其硫酸鹽，硫酸阿托品水溶液呈中性；2、阿托品亦能與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀試劑反應(yīng)；3、游離的阿托品堿性較強(qiáng)，可與氯化汞作用，析出黃色氧化汞沉淀。而堿性弱的東莨菪堿無(wú)此反應(yīng)，可用以區(qū)別。+++硫酸阿托品2、酯鍵4、易水解：堿性條件下易被水解生成莨菪醇（托品）和消旋莨菪酸（亦稱托品酸），其水溶液在弱酸性，近中性較穩(wěn)定，pH3.5～4.0最穩(wěn)定。阿托品莨菪醇+莨菪酸可發(fā)生Vitali反應(yīng)，是莨菪酸的專屬反應(yīng)提問(wèn)：根據(jù)阿托品的穩(wěn)定性，分析在制備硫酸阿托品注射液時(shí)應(yīng)采取哪些防水解的措施？防水解措施有:①調(diào)節(jié)最適宜pH3.5～4.0；②灌封于硬質(zhì)中性玻璃的安瓿中；

③用流通蒸氣(100℃)滅菌30min；

④加入適量的NaCl作穩(wěn)定劑。Vitali反應(yīng)：托烷生物堿類鑒別反應(yīng)含有莨菪酸結(jié)構(gòu)的阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿均可發(fā)生反應(yīng)過(guò)程及現(xiàn)象：用發(fā)煙硝酸加熱處理，然后加入乙醇液和一小粒固體氫氧化鉀，顯深紫色。硫酸阿托品結(jié)晶水硫酸鹽5、本品水溶液顯硫酸鹽的鑒別反應(yīng)6、含有結(jié)晶水，易風(fēng)化臨床常用于胃腸痙攣引起的絞痛、眼科診療、抗心律失常、抗休克，也可用于有機(jī)磷中毒的解救和手術(shù)前麻醉給藥等。臨床應(yīng)用二、合成類1．半合成的M受體阻斷劑溴甲阿托品丁溴東莨菪堿特點(diǎn)：解痙作用增強(qiáng)，中樞副作用降低1．全合成的M受體阻斷劑貝那替嗪苯海索哌侖西平3、設(shè)計(jì)得到的季銨類藥物主要有溴丙胺太林（又名普魯本辛）等。該藥物不易透過(guò)血腦屏障，中樞作用弱，對(duì)胃腸道解痙作用較強(qiáng)。

全合成類M受體阻斷劑的開(kāi)發(fā)思路1、分析顛茄類生物堿的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)中與乙酰膽堿相似的結(jié)構(gòu)部分是氨基醇酯，不同的是阿托品中的?；糠秩〈^大。根據(jù)?；糠质怯绊懣鼓憠A活性的主要因素來(lái)設(shè)計(jì)對(duì)阿托品進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。2、設(shè)計(jì)得到的具有叔胺結(jié)構(gòu)的藥物可進(jìn)入到中樞，具中樞抗膽堿作用，有貝那替嗪（又名胃復(fù)康）、哌侖西平、苯海索、丙環(huán)定等。苯海索、丙環(huán)定等因疏水性大，易進(jìn)入中樞，為中樞性抗膽堿藥，用于治療帕金森氏癥。創(chuàng)新思維的重要性創(chuàng)新是人類的希望！是民族的希望！是一個(gè)國(guó)家希望發(fā)達(dá)的動(dòng)力！是人們?cè)诠ぷ魃钅軌蛴垒嵘鷻C(jī)與活力的源泉！物理性質(zhì)：白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味極苦；易溶于水、乙醇或氯仿，不溶于乙醚。熔點(diǎn)為157～164℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。典型藥物---溴丙胺太林臨床應(yīng)用：本品為季銨化合物，不易透過(guò)血腦屏障，中樞副作用小，外周M膽堿受體阻斷作用與阿托品類似。臨床上主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。溴丙胺太林（又名普魯本辛）化學(xué)性質(zhì)：含有酯鍵，堿性條件易水解生成呫噸酸鈉。用酸中和生成呫噸酸白色沉淀。呫噸酸遇硫酸即顯亮黃色或橙黃色，并顯微綠色熒光。呫噸酸鈉溴丙胺太林呫噸酸N-受體阻斷劑抗膽堿藥（AnticholinergicDrugs）：

是一類能與膽堿受體結(jié)合，但不興奮受體，即阻斷乙酰膽堿與受體的結(jié)合，而產(chǎn)生抗膽堿作用的膽堿受體阻斷劑?？鼓憠A藥的分類抗膽堿藥分類N1受體阻斷劑N2受體阻斷劑顛茄生物堿類合成類N受體阻斷劑N1受體阻斷劑N2受體阻斷劑N1受體阻斷劑又稱神經(jīng)節(jié)阻斷劑，早期用于治療重癥高血壓，后因不良反應(yīng)多，現(xiàn)已少用。N2受體阻斷劑又稱神經(jīng)肌肉阻斷劑，可以使骨骼肌松弛，臨床作為肌松藥臨床上與全麻藥合用，用于輔助麻醉。非去極化型去極化型一、非去極化型肌松藥氯化筒箭毒堿作用機(jī)制：和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與N2受體結(jié)合，不激活受體，可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗乙酰膽堿與與N2受體結(jié)合，使骨骼肌松弛。泮庫(kù)溴銨是最早用于臨床的甾類合成肌松藥，其肌松作用強(qiáng)，起效快(4～6min)，持續(xù)久(120～180min)，治療劑量時(shí)對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小，現(xiàn)已作為大手術(shù)輔助藥的首選藥物。苯磺酸順阿曲庫(kù)銨屬四氫異喹啉類，肌松作用強(qiáng)，起效快(1～2min)，維持時(shí)間短，對(duì)心血管系統(tǒng)無(wú)影響，是比較安全的肌松藥。二、去極化型肌松藥作用機(jī)制：可與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使骨骼肌松弛。氯化琥珀膽堿化學(xué)名：二氯化2,2′-[(1,4-二氧-1,4-亞丁基)雙(氧)]雙[N,N,N-三甲基乙銨]二水合物在血漿中迅速被膽堿酯酶水解，起效快，持續(xù)時(shí)間短，易于控制，為全身麻醉的輔助藥，但不良反應(yīng)較多。氯化琥珀膽堿的物理性質(zhì)1、白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末；2、無(wú)臭，味咸，有引濕性；3、極易溶于水，微溶于乙醇和三氯甲烷，不溶于乙醚。4、熔點(diǎn)為157～163℃。

5、本品水溶液呈酸性，pH約為4。氯化琥珀膽堿1、堿性條件下易水解：因?yàn)橛袃蓚€(gè)酯鍵；氯化琥珀膽堿的化學(xué)性質(zhì)注射劑應(yīng)注意冷藏或制成粉針劑2、本品在酸性溶液中與硫氰酸