液體制劑的生產(chǎn)技術(shù)與設(shè)備概述（藥物制劑課件）

《藥物制劑技術(shù)與設(shè)備》液體制劑的分類

含義液體制劑：將藥物以不同的分散方法和分散程度分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體分散體系。固體液體氣體溶解膠溶乳化混懸離子分子膠粒液滴微粒注意：液體制劑不包括注射劑和滴眼劑

液體制劑的分類原理1.按分散系統(tǒng)分類低分子溶液（<1nm)

均相高分子溶液（1-100nm)

溶膠劑(1～100nm)

非均相乳劑（>100nm）

混懸劑(>500nm)以分子或離子形式分散在液體分散介質(zhì)中，沒(méi)有相界面存在，均勻分散體系，澄明，穩(wěn)定體系。以微?；蛞旱涡问椒稚⒃谝后w分散介質(zhì)中，有相界面存在，不穩(wěn)定體系。膠體溶液

液體制劑的分類原理2.按給藥途徑分類

內(nèi)服：糖漿劑

皮膚：洗劑、搽劑外用

五官：洗耳劑、滴鼻劑、含漱劑等腔道：（直腸、陰道、尿道）灌腸劑等課堂拓展問(wèn)題請(qǐng)舉例說(shuō)明生活中你所知道的均相與非均相液體制劑有哪些？《藥物制劑技術(shù)與設(shè)備》液體制劑的溶劑和附加劑

含義液體制劑：將藥物以不同的分散方法和分散程度分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體分散體系。固體液體氣體溶解膠溶乳化混懸離子分子膠粒液滴微粒注意：液體制劑不包括注射劑和滴眼劑

溶劑重要性：溶劑對(duì)藥物的溶解和分散起重要作用。液體制劑的制備方法的確定、理化性質(zhì)和穩(wěn)定性及所產(chǎn)生的用藥效果，都與溶劑有關(guān)。優(yōu)良溶劑應(yīng)具備條件：對(duì)藥物具有較好溶解性和分散性；

化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；

不與主藥或附加劑發(fā)生反應(yīng)；

不影響藥效的發(fā)揮和含量測(cè)定；

毒性小、成本低、無(wú)臭味且具有防腐性；

……

液體制劑的常用溶劑有3類：1.極性溶劑：水、甘油、二甲基亞砜2.半極性溶劑：乙醇、丙二醇、聚乙二醇3.非極性溶劑：脂肪油、液體石蠟、油酸乙酯（一）液體制劑常用溶劑原理

對(duì)于溶液劑：溶劑溶膠劑、混懸劑、乳劑：分散劑極性溶劑：水（純化水）——最常用，能溶解大多數(shù)的無(wú)機(jī)鹽類和有機(jī)藥物甘油（丙三醇）——外用制劑應(yīng)用較多，含量30%以上有防腐作用DMSO——“萬(wàn)能溶劑”，溶解范圍廣（一）液體制劑常用溶劑原理注意：選用水作為溶劑時(shí)，要考慮藥物的穩(wěn)定性以及是否發(fā)生配伍禁忌

半極性溶劑：乙醇——除水以外最常用的有機(jī)溶劑，能溶解大部分有機(jī)物和藥材中

的有效成分，含量20％以上具有防腐作用。丙二醇（1,2-丙二醇）——有辛辣味，一般不用在口服制劑PEG300～400——對(duì)易水解藥物有穩(wěn)定作用，外用制劑中有柔潤(rùn)性，

保濕。（一）液體制劑常用溶劑原理

非極性溶劑：脂肪油：花生油、麻油、豆油、橄欖油等，多用于外用的液體制劑

（洗劑、搽劑等）液體石蠟：輕質(zhì)（外用液體制劑應(yīng)用）重質(zhì)（軟膏或糊劑）（一）液體制劑常用溶劑原理防腐劑1.防腐的重要性水性液體制劑，易染菌霉變防腐：預(yù)防危害，避免經(jīng)濟(jì)損失《中國(guó)藥典》對(duì)微生物標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定：每1ml不得檢出致病菌：口服：大腸埃希菌外用：銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌（鼻腔及呼

吸道給藥）不得出現(xiàn)霉變、長(zhǎng)螨（二）液體制劑常用附加劑原理防腐劑2.防腐措施（1）防止污染：加強(qiáng)衛(wèi)生管理①制劑車間環(huán)境②操作人員③操作過(guò)程：原、輔料（二）液體制劑常用附加劑原理防腐劑2.防腐措施（2）添加防腐劑①作用：抑制微生物的生長(zhǎng)繁殖②要求：用量小，有效；

安全，無(wú)特殊氣味；

性質(zhì)穩(wěn)定；（二）液體制劑常用附加劑原理防腐劑3.

常用的防腐劑（1）對(duì)羥基苯甲酸酯類（尼泊金類）：酸性、中性（2）苯甲酸與苯甲酸鈉：pH<4酸性，防發(fā)酵能力強(qiáng)（3）山梨酸：pH<4酸性效果最好（4）苯扎溴銨（新潔爾滅）：酸性、中性、堿性（5）其他（二）液體制劑常用附加劑原理通常：乙酯+丙酯、乙酯+丁酯合用，濃度為0.01%~0.25%矯味劑1.甜味劑天然：如蔗糖、單糖漿、甘油、甜菊苷等。合成：如糖精鈉、阿司帕坦等，后者常用于糖尿病、肥胖患者。2.芳香劑：包括香料、香精等。3.膠漿劑：膠漿劑具有粘稠緩和的性質(zhì)，可以干擾味覺(jué)而能矯味，多

用于矯正澀味。4.泡騰劑：有機(jī)酸+碳酸氫鈉，遇水產(chǎn)生大量二氧化碳，由于碳酸能麻

痹味蕾而起矯味的作用（二）液體制劑常用附加劑原理著色劑1.天然色素：植物性：紅色的有蘇木、甜菜堿、胭脂紅等；黃色的有姜黃、胡蘿卜素等；藍(lán)色的有松葉蘭、烏飯樹葉；綠色的有葉綠酸銅鈉鹽；棕色的有焦糖等。礦物性色素有氧化鐵等。（二）液體制劑常用附加劑原理著色劑2.

合成色素：特點(diǎn)是色澤鮮艷，價(jià)格低廉，但大多數(shù)毒性較大，用量不宜過(guò)多。如檸檬黃、胭脂紅、胭脂藍(lán)和日落黃，通常配成1%儲(chǔ)備液使用，用量不得超過(guò)萬(wàn)分之一。外用的有伊紅、品紅、美藍(lán)、蘇丹黃等。（二）液體制劑常用附加劑原理其他附加劑如抗氧劑、pH值調(diào)節(jié)劑、金屬離子絡(luò)合劑等?；貞浿爸v過(guò)的代表物（二）液體制劑常用附加劑原理課堂拓展問(wèn)題什么是防腐劑？常用的有哪些？常用的矯味矯嗅劑有哪些？《藥物制劑技術(shù)與設(shè)備》液體制劑的特點(diǎn)和質(zhì)量要求

含義液體制劑：將藥物以不同的分散方法和分散程度分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體分散體系。固體液體氣體溶解膠溶乳化混懸離子分子膠粒液滴微粒注意：液體制劑不包括注射劑和滴眼劑

（1）優(yōu)點(diǎn)

①分散度大、吸收快、作用迅速②給藥途徑廣：內(nèi)服、外用、腔道③便于分劑量，服用方便④有些固體藥物對(duì)胃腸道有刺激性，制成液體制劑后易控制濃度，

減小刺激⑤有些固體藥物制成液體制劑后，有利于提高生物利用度（2）缺點(diǎn)：穩(wěn)定性差、口感差、體積大，攜帶不方便

以水為溶劑易發(fā)生水解或霉敗，非水溶劑具有一定的藥理作用、成本高。（一）液體制劑的特點(diǎn)原理

（1）溶液型液體制劑應(yīng)澄明，乳濁液型或混懸液型制劑的粒子小而均勻，振搖時(shí)可均勻分散；（2）濃度準(zhǔn)確、穩(wěn)定；（3）口服的制劑應(yīng)外觀良好、口感適宜、外用制劑無(wú)刺激性；（4）制劑應(yīng)具有一定的防腐能力；（5）包裝容器大小適宜，方便患者攜帶和用藥。（二）液體制劑的質(zhì)量要求原理課堂拓展問(wèn)題生活中你曾服用過(guò)哪種類型的液體制劑？相比于其他劑型，該種液體制劑有什么優(yōu)點(diǎn)？《藥物制劑技術(shù)與設(shè)備》增加藥物溶解度的方法

藥物溶解度的重要性：

溶解度是實(shí)現(xiàn)藥物在全身循環(huán)中所需濃度的重要參數(shù)之一，以實(shí)現(xiàn)所需的藥理反應(yīng)。水溶性差的藥物通常需要高劑量才能在口服后達(dá)到治療血漿濃度。低水溶性是新化學(xué)實(shí)體制劑開發(fā)和仿制藥開發(fā)中遇到的主要問(wèn)題。任何被吸收的藥物必須以水溶液的形式存在于吸收部位。水是液體藥物制劑的首選溶劑。大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性，水溶性差。因此，增加藥物溶解度從而提高其口服生物利用度在藥物開發(fā)過(guò)程中就顯得格外重要了。

在學(xué)習(xí)如何增加藥物溶解度前，我們需了解一個(gè)重要的概念：表面活性劑定義具有很強(qiáng)表面活性，能使液體表面張力顯著降低的物質(zhì)。

增溶、乳化、潤(rùn)濕、去污、殺菌、消泡、起泡等作用。（一）表面活性劑原理作用于液體表面，使液體表面積縮小的力。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)表面活性劑分子非極性烴鏈（親油基）：8個(gè)碳原子以上烴鏈極性基團(tuán)（親水基）：羧酸、磺酸、硫酸、氨基或胺基及其鹽，也可是羥基、酰胺基、醚鍵等。例如：肥皂RCOO-（一）表面活性劑原理非極性烴鏈極性基團(tuán)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（一）表面活性劑原理

表面活性劑通常采用按化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)分類，分為離子型和非離子型兩大類，離子型中又可分為陽(yáng)離子型、陰離子型和兩性型表面活性劑。顯然陽(yáng)離子型和陰離子型的表面活性劑不能混用，否則可能會(huì)發(fā)生沉淀而失去活性作用。1.離子型2.非離子型陽(yáng)離子型陰離子型兩性型表面活性劑陰離子表面活性劑RCOONa

羧酸鹽R-OSO3Na

硫酸酯鹽R-SO3Na

磺酸鹽R-OPO3Na2

磷酸酯鹽原理陽(yáng)離子表面活性劑R-NH2·HCl

伯胺鹽

CH3|R-N-HCl仲胺鹽|H

CH3|R-N-HCl

叔胺鹽|

CH3

CH3|R-N+-CH3Cl-

季胺鹽|CH3兩性表面活性劑R-NHCH2-CH2COOH氨基酸型

CH3|R-N+-CH2COO-

甜菜堿型|CH3原理R-(C6H4)-O(C2H4O)nH

烷基酚聚氧乙烯醚非離子表面活性劑R2N-(C2H4O)nH

聚氧乙烯烷基胺R-CONH(C2H4O)nH

聚氧乙烯烷基酰胺R-COOCH2(CHOH)3H

多元醇型R-O-(CH2CH2O)nH

脂肪醇聚氧乙烯醚特性1.形成膠團(tuán)濃度較低時(shí)：?jiǎn)畏肿踊蛭皆谌芤罕砻?。濃度增加至溶液表面已飽和時(shí)，疏水基團(tuán)相互吸引，締合在一起，形成膠團(tuán)。表面活性劑形成締合體最低的濃度為臨界膠團(tuán)濃度。（CriticalMicellConcentration，CMC）（一）表面活性劑原理在CMC時(shí)，溶液的表面張力基本上到達(dá)最低值。原理原理原理特性2.親水親油平衡值（HLB值）

非離子型經(jīng)驗(yàn)值，規(guī)定無(wú)親水性的石蠟的HLB值為0

親水性強(qiáng)的聚乙二醇的HLB值為20

計(jì)算HLB（混合表面活性劑、加和性）：

HLBab=（HLBa?Wa+HLBb?Wb）/（Wa+Wb）

（一）表面活性劑原理石蠟聚乙二醇

020親水性逐漸增強(qiáng)HLB值HLB值應(yīng)用HLB值應(yīng)用1~3消泡劑8~18O/W型乳化劑3~8W/O型乳化劑13~16去污劑7~9潤(rùn)濕劑13~18增溶劑原理應(yīng)用1.增溶劑（一）表面活性劑實(shí)際應(yīng)用

非極性有機(jī)物如苯在水中溶解度很小，加入油酸鈉等表面活性劑后，苯在水中的溶解度大大增加，這稱為增溶作用。

增溶作用與普通的溶解概念是不同的，增溶的苯不是均勻分散在水中，而是分散在油酸根分子形成的膠束中。應(yīng)用2.潤(rùn)濕劑（一）表面活性劑實(shí)際應(yīng)用

表面活性劑可以降低液體表面張力，改變接觸角的大小，從而達(dá)到所需的目的。

例如，要想讓農(nóng)藥潤(rùn)濕帶蠟的植物表面，要在農(nóng)藥中加表面活性劑；

如果要制造防水材料，就要在表面涂親油的表面活性劑，使接觸角大于90°。應(yīng)用3.乳化劑HLB值3~8、8~18（一）表面活性劑實(shí)際應(yīng)用

一種或幾種液體以大于10-7m直徑的液珠分散在另一不相混溶的液體之中形成的粗分散體系稱為乳狀液。

要使它穩(wěn)定存在必須加乳化劑。根據(jù)乳化劑結(jié)構(gòu)的不同可以形成以水為連續(xù)相的水包油乳狀液(O/W)，或以油為連續(xù)相的油包水乳狀液(W/O)。應(yīng)用4.起泡劑和消泡劑（一）表面活性劑實(shí)際應(yīng)用

“泡”就是由液體薄膜包圍著氣體。有的表面活性劑和水可以形成一定強(qiáng)度的薄膜，包圍著空氣而形成泡沫，用于浮游選礦、泡沫滅火和洗滌去污等，這種活性劑稱為起泡劑。

也有時(shí)要使用消泡劑，在制糖、制中藥過(guò)程中泡沫太多，要加入適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┙档捅∧?qiáng)度，消除氣泡，防止事故。實(shí)際應(yīng)用應(yīng)用5.去污劑（一）表面活性劑實(shí)際應(yīng)用

洗滌劑中通常要加入多種輔助成分，增加對(duì)被清洗物體的潤(rùn)濕作用，又要有起泡、增白、占領(lǐng)清潔表面不被再次污染等功能。洗衣粉的主要成分是陰離子表面活性劑：烷基苯磺酸鈉，少量非離子表面活性劑，再加一些助劑，磷酸鹽、硅酸鹽、元明粉、熒光劑、酶等；洗衣液的主要成分是非離子型表面活性劑。B.加入表面活性劑后，親油基團(tuán)朝向織物表面和吸附在污垢上，使污垢逐步脫離表面。C.污垢懸在水中或隨泡沫浮到水面后被去除，潔凈表面被活性劑分子占領(lǐng)。A.水的表面張力大，對(duì)油污潤(rùn)濕性能差，不容易把油污洗掉。實(shí)際應(yīng)用制成鹽類弱酸→鈉鹽、鉀鹽弱堿性→鹽酸鹽、硫酸鹽（二）增加藥物溶解度的方法原理水楊酸溶解度1:500水楊酸鈉溶解度1:1選用混合溶劑（潛溶劑）

水+乙醇