神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)

神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)第1頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月第二講神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)第一節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)的環(huán)路第三節(jié)免疫系統(tǒng)對神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)第二節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)第2頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月第二講神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)

自從1977年Besedovsky首次提出體內(nèi)存在神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的假說之后，機體調(diào)控機制研究的重大進展之一，就是明確了神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)彼此之間存在著雙向傳遞機制（圖16-1），這種相互作用是通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)共有的化學信號分子（如神經(jīng)遞質(zhì)／神經(jīng)肽、激素、細胞因子等）和受體共同實現(xiàn)的。免疫系統(tǒng)不僅具有神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素的受體，還能合成神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素并對其發(fā)生反應(yīng)。免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的細胞因子能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也能合成細胞因子，并存在其受體，對其發(fā)生反應(yīng)。由此構(gòu)成神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)（neuroendocrine－immunoregulatorynetwork）。第3頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月人體是一個統(tǒng)一的整體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主導控制下，通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫網(wǎng)絡(luò)的整合，協(xié)調(diào)有序地調(diào)控機體的功能，使機體對內(nèi)外環(huán)境的刺激產(chǎn)生統(tǒng)一的適應(yīng)性反應(yīng)，以維持穩(wěn)態(tài)。

第一節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)的環(huán)路神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)按作用的范圍分為兩種類型，一種為長軸神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，另一種為短軸神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，前者是指神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫三大系統(tǒng)所產(chǎn)生的神經(jīng)肽、激素、細胞因子等共同的化學信號分子，對遠處的效應(yīng)器或靶組織所產(chǎn)生的調(diào)節(jié)；第4頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月第5頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月后者是指神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫三大系統(tǒng)所產(chǎn)生的共同的化學信號分子，對其鄰近的組織或器官產(chǎn)生作用。在神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中均是由多重環(huán)路構(gòu)成的，這些環(huán)路的工作方式是反饋（正、負反饋和前饋），經(jīng)系統(tǒng)的級聯(lián)、放大、整合，從而產(chǎn)生精確的調(diào)節(jié)反應(yīng)。以下僅舉幾例典型的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)環(huán)路。

一、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)與M。／Mφ環(huán)路該環(huán)路是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸與活化的單核-巨噬細胞構(gòu)成的環(huán)路（HPA－M。／Mφ環(huán)路）。具體調(diào)節(jié)機制是：1．下丘腦CRH促進腺垂體釋放ACTH，ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素（GC），使血中GC濃度升高；繼之ACTH和GC可分別抑制單核-巨噬細胞功能，減少IL-l的生成和釋放（圖16-2）。第6頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月第7頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

2．活化的單核一巨噬細胞生成和釋放IL－l增多，則IL－1作用于下丘腦，促進CRH釋放，進而促進腺垂體釋放ACTH，繼而促進腎上腺皮質(zhì)釋放GC。

3．ACTH和GC可分別抑制IL－1的進一步生成和釋放。

4．ACTH的前體POMC裂解釋放的α－MSH可在中樞水平對抗IL－l刺激CRH分泌的效應(yīng)。

二、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)-胸腺環(huán)路該環(huán)路是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸與胸腺（thymusgland）構(gòu)成的環(huán)路（HPA-胸腺環(huán)路）。具體調(diào)節(jié)機制是：

1．HPA軸中的ACTH和GC均可抑制胸腺的功能，即抑制胸腺細胞的增殖和胸腺激素、細胞因子的釋放（圖16-3）。

第8頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月第9頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

3．胸腺含CRH受體，并可合成CRH，而CRH對胸腺的功能有刺激作用。

三、下丘腦-垂體-性腺-胸腺環(huán)路該環(huán)路的調(diào)節(jié)作用特點是：1．在下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸中，下丘腦GnRH促進腺垂體釋放LH／FSH，二者引起性腺分泌雄激素、雌激素及孕激素。2．性激素對胸腺的功能有較強的抑制性作用，如細胞數(shù)目減少，細胞免疫功能障礙等。（圖16－4）。3．胸腺上皮也可合成GnRH，卵巢中有胸腺素原存在。第10頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月第11頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)長期以來免疫系統(tǒng)都被認為是一個獨立存在的自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)內(nèi)存在完整而精細的調(diào)節(jié)機制，各種復(fù)雜的免疫應(yīng)答反應(yīng)均在免疫系統(tǒng)內(nèi)部發(fā)生、發(fā)展、消退。但近年來采用放射自顯影、放射受體分析法證明免疫細胞上有很多神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素的受體，包括類固醇受體、兒茶酚胺受體、組胺受體、阿片受體、胰島素受體、胰高血糖素受體、血管活性腸肽受體、促甲狀腺激素受體、生長激素受體、生長抑素受體、催乳素受體、P物質(zhì)受體等。第12頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月可以認為大多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素的受體都可以在免疫細胞上找到，幾乎所有的免疫細胞上都存在不同的神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)和激素的受體。與此同時也發(fā)現(xiàn)很多內(nèi)分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)都具有免疫調(diào)節(jié)的功能（表16-1）。而且，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)通過自分泌或旁分泌的方式由神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌細胞因子，并借此調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能。

一、神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的一個重要解剖學基礎(chǔ)就是幾乎所有免疫器官都有神經(jīng)纖維的分布，如交感神經(jīng)廣泛分布于胸腺，被膜下皮質(zhì)和皮髓質(zhì)交界區(qū)，第13頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月第14頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月。神經(jīng)纖維不僅分布在血管周圍，還深入到皮質(zhì)和髓質(zhì)的實質(zhì)細胞中，與胸腺細胞，T、B淋巴細胞，單核細胞形成接觸。用辣根過氧化酶標記法證實了胸腺的神經(jīng)纖維是來源于脊髓腹角和延髓的神經(jīng)核團。

（－）大腦皮質(zhì)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

大腦皮質(zhì)是中樞神經(jīng)的最高中樞，而且參與了許多免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，并且存在分區(qū)現(xiàn)象。實驗表明，切除小鼠的左側(cè)大腦皮質(zhì)，T淋巴細胞和NK細胞的活性，以及IL－2產(chǎn)生的能力受到抑制；而切除小鼠的右側(cè)大腦皮質(zhì)，產(chǎn)生T淋巴細胞和NK細胞活性增強等免疫促進作用。第15頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

條件反射是腦的高級功能的表現(xiàn)，主要涉及感知和行為的聯(lián)系。傳統(tǒng)的免疫學觀點看來，免疫反應(yīng)與感知和行為無關(guān)。但近來的研究表明，免疫反應(yīng)可以建立條件反射（條件性免疫反應(yīng)），這是大腦皮質(zhì)參與免疫調(diào)節(jié)的一個佐證。條件性免疫反應(yīng)（conditionedimmuneresponse）是指根據(jù)巴甫洛夫條件反射的模式，將某一中性刺激與一些能夠引起機體免疫反應(yīng)的刺激(非條件刺激）相結(jié)合并強化后，在非條件刺激完全不存在的情況下，單獨給予該中性刺激，仍然會引起近似于或大于單獨非條件刺激所致的免疫學效應(yīng)；而該中性刺激與少于先前強度的非條件刺激結(jié)合時，也可取得等于甚或優(yōu)于非條件刺激全量的免疫學效應(yīng)。整個反應(yīng)過程稱為條件性免疫反應(yīng)，而其中的中性刺激稱為條件刺激。第16頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月條件性免疫反應(yīng)最初是在臨床觀察到的,Mackeazie醫(yī)生（1896）發(fā)現(xiàn)，對玫瑰花粉過敏的支氣管哮喘病人，見到人造玫瑰花時也會發(fā)生哮喘。直至1975年美國學者Ader和Cohen在嚴格規(guī)范的實驗設(shè)計條件下，在大鼠上取得了明確的條件性免疫反應(yīng)實驗結(jié)果。他們使用糖精作為條件刺激，而以免疫抑制劑環(huán)磷酸胺作為非條件刺激，經(jīng)多次配對使用后，單獨使用糖精，也可引起免疫抑制反應(yīng)——抗體滴度降低；1985年，SPector應(yīng)用NK細胞激活劑—多聚肌苷酸多聚胞苷酸（polyl：C）作為非條件刺激，樟腦氣味作為條件刺激，成功地使NK細胞活性增高幾十倍。

第17頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月在條件免疫性反應(yīng)實驗中，要求條件刺激在前，非條件刺激在后，若順序顛倒則不再出現(xiàn)陽性反應(yīng)。而且，與條件反射一樣，一旦條件免疫性反應(yīng)建立，若只反復(fù)給予條件刺激，而無非條件刺激的強化，則條件免疫性反應(yīng)會逐漸減弱直至消退。（二）下丘腦對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

下丘腦不但在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中起重要作用，而且在免疫反應(yīng)中也起重要的調(diào)節(jié)作用。最近應(yīng)用跨神經(jīng)元追蹤技術(shù)結(jié)合免疫熒光雙標記技術(shù)，證實了下丘腦室旁核的精氨酸升壓素神經(jīng)元通過下行投射通路參與對脾臟免疫功能的調(diào)控。第18頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月為下丘腦對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)提供了有力的證據(jù)。

損毀（手術(shù)、電解、化學）和刺激下丘腦某些神經(jīng)核團或區(qū)域，可以產(chǎn)生免疫抑制或增強作用。許多研究表明，若損毀下丘腦前部，可引起循環(huán)抗體滴度降低、淋巴細胞對有絲分裂原反應(yīng)降低，NK細胞活性降低，胸腺、脾臟、淋巴結(jié)內(nèi)淋巴細胞數(shù)目減少，胸腺退化，速發(fā)型和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)減弱；而刺激下丘腦后部，可產(chǎn)生抗體滴度增高，吞噬作用增強，遲發(fā)型皮膚變態(tài)反應(yīng)增強等效應(yīng)。

第19頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

大多數(shù)的激素起免疫抑制作用（如ACTH、腎上腺皮質(zhì)激素、SS、雄激素、胰島素、前列腺素等），只有少數(shù)激素（如甲狀腺素、生長激素、OT和PRL等）可增強免疫應(yīng)答反應(yīng)，而雌激素這兩種作用均存在。

1．垂體激素切除垂體可導致淋巴器官萎縮和進行性全身免疫功能的破壞，包括影響抗體產(chǎn)生、淋巴細胞數(shù)目減少、機體對皮膚移植排斥反應(yīng)，以及體外的混合淋巴細胞反應(yīng)均減弱。根據(jù)垂體激素對免疫系統(tǒng)的作用，可將其分為兩大類：一類為免疫增強類激素包括GH、PRL、TSH、β-EP等，它們能夠促進淋巴細胞增生和抗體形成；二類為免疫抑制類激素，包括ACTH、GnRH、SS、β-EP等，

第20頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月它們能夠抑制免疫系統(tǒng)的功能。特別值得指出的是，生長激素幾乎對所有免疫細胞，包括淋巴細胞、巨噬細胞、NK細胞、中性粒細胞、胸腺細胞等都具有促進分化和加強功能的作用。因此，在體內(nèi)有廣泛的增強免疫功能的作用。2．糖皮質(zhì)激素（GC）GC幾乎對所有的免疫細胞都有抑制作用，包括淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和肥大細胞。在急性應(yīng)激時，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的作用，提高血中腎上腺糖皮質(zhì)激素的濃度，對免疫功能產(chǎn)生抑制作用。這是應(yīng)激抑制免疫的主要途徑之一。第21頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

糖皮質(zhì)激素對免疫系統(tǒng)有多種作用，即①可抑制淋巴細胞生成和遷移，抑制T淋巴細胞轉(zhuǎn)化。②促進淋巴細胞的凋亡，尤其是胸腺內(nèi)未成熟淋巴細胞的凋亡。③抑制巨噬細胞對抗原的吞噬及處理。④抑制IL－1和IL－2生成。③干擾體液免疫，使抗體生成減少。

3．生長抑素（SS）SS是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)中的重要介質(zhì)。SS可抑制人外周血中單核細胞產(chǎn)生干擾素，還可抑制自然殺傷細胞的活性。已知淋巴組織、脾臟和腸腺等部位有SS免疫活性物質(zhì)和免疫陽性細胞，提示淋巴組織可產(chǎn)生SS，通過旁分泌、自分泌影響該處的淋巴細胞。第22頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

4．性激素性激素使機體產(chǎn)生免疫功能的性別差異。通常雄激素、孕激素作用是抑制免疫反應(yīng)；而雌激素作用比較復(fù)雜，既可提高體液免疫力，又可抑制細胞免疫反應(yīng)。

胸腺功能易受性激素的影響，性成熟期胸腺開始退化。一般來說，雄激素的致胸腺退化作用比雌激素強。5．胰島素在體內(nèi)外都能促進T細胞和B細胞的功能。6．甲狀腺激素甲狀腺激素對免疫功能有正性調(diào)控作用，對體液免疫和細胞免疫均有增強作用，如能刺激胸腺細胞的成熟和分化。

第23頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

第三節(jié)免疫系統(tǒng)對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

免疫系統(tǒng)是在神經(jīng)系統(tǒng)控制之下的重要的防御系統(tǒng)，它具有重要的感覺功能，感知病毒、細菌、異體抗原和腫瘤等生物刺激,一方面，引起免疫細胞活化，對這些有害刺激物質(zhì)進行攻擊和清除；另一方面通過釋放多種細胞因子和神經(jīng)肽作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，引起全身的調(diào)節(jié)作用。

一、免疫系統(tǒng)的感覺功能在機體的整體整合調(diào)控中，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)起著核心作用。第24頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)外環(huán)境的各種變化所構(gòu)成的刺激，由機體各部位感受器感受到，通過傳入神經(jīng)，將信息傳到中樞，引起神經(jīng)、內(nèi)分泌功能變化，調(diào)節(jié)機體各系統(tǒng)、器官功能發(fā)生變化；但是，神經(jīng)系統(tǒng)對許多影響機體穩(wěn)態(tài)的生物刺激卻缺乏感知能力，如細菌、病毒、異體蛋白、腫瘤發(fā)生等，這些刺激是由免疫系統(tǒng)感知的。免疫系統(tǒng)對細菌、病毒、異體蛋白及自體變異細胞（腫瘤細胞）的感知功能稱為識別，免疫細胞可以識別上述非已物質(zhì)上所帶的異己抗原，并被激活，進而對異己成分作出反應(yīng)。第25頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月實際上，免疫系統(tǒng)對異己抗原的識別和反應(yīng)過程與神經(jīng)系統(tǒng)活動方式——神經(jīng)反射極為相似。神經(jīng)反射包括感覺傳入-中樞整合-效應(yīng)傳出等三個環(huán)節(jié)；而免疫系統(tǒng)對異己刺激包括抗原識別-免疫激活-清除異己三個環(huán)節(jié)。也正因為免疫系統(tǒng)可以獨立地完成從識別到效應(yīng)的反應(yīng)過程，因此，一直將其視為獨立的防御系統(tǒng)。

神經(jīng)免疫學的研究將這兩大系統(tǒng)聯(lián)系起來。已有許多實驗證明，受到抗原刺激時，免疫細胞釋放神經(jīng)肽和激素類物質(zhì)，引起神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。

二、免疫系統(tǒng)對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制（－）合成和釋放神經(jīng)肽和激素第26頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

現(xiàn)已證明這些由免疫細胞分泌的神經(jīng)肽和激素其結(jié)構(gòu)和功能與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)所產(chǎn)生的完全相同，氨基酸測序表明，淋巴細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的ACTH和β-EP與腺垂體產(chǎn)生的ACTH和β-EP完全相同，這種由淋巴細胞產(chǎn)生的ACTH能直接作用于腎上腺皮質(zhì)引起腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加,故有人稱之為“淋巴-腎上腺軸”，此外，免疫細胞分泌的其他肽類（如GH、GnRH）的氨基酸序列與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)所產(chǎn)生的也相同，為表示免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的神經(jīng)肽和激素與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)所產(chǎn)生的神經(jīng)肽和激素的區(qū)別，有人將免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的神經(jīng)肽和激素稱為免疫反應(yīng)性激素（immunoreactivehormone）。至今已證實由免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)性激素有20余種（表16-2）。

第27頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月第28頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

免疫細胞釋放激素和神經(jīng)遞質(zhì)的量往往遠低于正常情況下由神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的生理劑量，但免疫細胞的數(shù)量巨大，而且它們處于游動狀態(tài)，可以在靶細胞近旁產(chǎn)生作用（旁分泌），因此它們對相應(yīng)靶細胞的實際作用可能是很重要的。（二）合成細胞因子免疫細胞合成釋放多種細胞因子，一種免疫細胞可以分泌多種細胞因子，一種細胞因子也可作用于多種神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，產(chǎn)生不同的生物學活性。細胞因子作用在靶細胞特異性受體上而產(chǎn)生作用。第29頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

細胞因子和激素的作用方式是極其相似的。但因為細胞因子分泌量一般很少，分泌持續(xù)時間短，主要以自分泌和旁分泌形式發(fā)揮作用，因此，研究多側(cè)重于免疫細胞之間的調(diào)節(jié)作用，但近年來的研究表明，細胞因子具有多種神經(jīng)內(nèi)分泌生物活性，而且一些細胞因子也可由神經(jīng)內(nèi)分泌細胞合成、分泌?？梢?，細胞因子是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相互作用的重要的介導物質(zhì)。目前已發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)內(nèi)分泌細胞存在細胞因子受體，如在腦組織中存在IL－1α、IL－Iβ、IL-2、IL－4、IL-6、TNF－α、TFN－γ、巨噬細胞集落刺激因子（M－CSF）等細胞因子的受體或相應(yīng)的mRNA；第30頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

在腺垂體細胞上有IL－1α、β的受體、IL-2、IL-6受體；在甲狀腺、睪丸、胰島、卵