第一章緒論概論微生物藥物課件

章緒論概論微生物藥物一、微生物藥物的概念和分類1.微生物藥物的定義（microbialmedicines)是指微生物在其生命活動過程中產(chǎn)生的，在低微濃度下，能選擇性地影響他種生物機能的一類特異的天然有機化合物。2.微生物藥物的分類（1）基源于微生物的整體或部分實體的藥物自動免疫制品菌苗、疫苗、類毒素等被動免疫制品抗毒素、抗血清等診斷制劑以及治療用抗體制劑等菌液、血清、抗體、抗原等生物制品（2）來源于微生物初及代謝產(chǎn)物的藥物氨基酸、核苷酸等輔酶、酶的輔基、維生素等有機酸、醇類等化學(xué)藥物和生化藥物（3）來源于微生物次級代謝產(chǎn)物的藥物抗生素：是指由微生物或動植物產(chǎn)生，在較低濃度下可以抑制或殺死他種微生物或腫瘤細胞的次級代謝產(chǎn)物及其衍生物。

生物藥物素（Biopharmaceutin）酶抑制劑和誘導(dǎo)劑、免疫調(diào)節(jié)劑和細胞功能調(diào)節(jié)劑、受體拮抗劑和激動劑等。微生物藥物微生物藥物學(xué)：微生物藥物的生物合成途徑代謝調(diào)控原理作用機制產(chǎn)生菌的菌種選育尋找新藥的基本方法和途徑醫(yī)用微生物藥物具備的條件生物活性大有較大的差異毒力其他特性

2.微生物藥物的發(fā)展(一)抗生素的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展 微生物之間的拮抗現(xiàn)象(antagonism)

指兩種或兩種以上的微生物共同生長在一起，一種微生物產(chǎn)生的次生代謝物（如抗生素），抑制甚至殺死其它微生物的現(xiàn)象。在培養(yǎng)皿上表現(xiàn)為抑菌圈現(xiàn)象。1874年，W.Robert發(fā)現(xiàn)某種真菌能抑制細菌的生長，這是世界上最早報道的拮抗現(xiàn)象。其后，很多微生物學(xué)家相繼發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。1899年，R.Emmerich和O.Low報道，局部應(yīng)用假單胞菌的培養(yǎng)濾液治愈了皮膚感染癥，這是世界上首次利用拮抗現(xiàn)象治療感染癥的實例。(二)拮抗現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)與利用1、青霉素青霉素(penicillin)是人類發(fā)現(xiàn)的第一個實用抗生素(antibiotics)。它的發(fā)現(xiàn)被譽為人類壽命的第二次革命。早期叫盤尼西林(油劑)，現(xiàn)制成可溶性鈉、鉀鹽粉劑。(三)40年代-60年代：抗生素時代發(fā)現(xiàn)1928，英國學(xué)者A.Fleming在研究葡萄球菌的變異時，偶然發(fā)現(xiàn)一個培養(yǎng)皿污染了霉菌，這種霉菌后來鑒定為點青霉(Penicilliumnotatum)。在點青霉菌落周圍，出現(xiàn)了無葡萄球菌生長的透明圈。后來，利用點青霉培養(yǎng)濾液進行抗感染試驗，獲得成功。提純1938年，牛津大學(xué)生理學(xué)家H.W.Florey開展了抗生素的系統(tǒng)研究；在E.B.Chain等化學(xué)家的協(xié)助下，于1940成功獲得純凈的青霉素，用于對葡萄球菌和鏈球菌的治療，產(chǎn)生了驚人的效果。工業(yè)化生產(chǎn)由于當時英國正處于二戰(zhàn)前沿，青霉素的研究工作被迫轉(zhuǎn)移到美國。在美國，研究取得很大進展。后來，又篩選了被稱為產(chǎn)黃青霉(Penicilliumchrysogenum)的高產(chǎn)菌株，改良了培養(yǎng)方法，從此開展了大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。應(yīng)用與獲獎1941，青霉素開始用于救治二戰(zhàn)中的傷病員。1942，美國將青霉素大規(guī)模用于臨床試驗。1945，F(xiàn)leming、Florey和Chain三人因發(fā)現(xiàn)青霉素同獲諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎。FlemingFloreyChain2、鏈霉素1943年，S.A.Waksman由雞咽喉中分離到一株灰色鏈霉菌(Streptomycesgriseus)，該菌能產(chǎn)生鏈霉素(streptomycin)，對G+菌和G-菌都有效，特別是對結(jié)核桿菌有特效。應(yīng)用與獲獎由于當時結(jié)核?。ㄈ绶谓Y(jié)核?。θ祟惖耐{很大，因而鏈霉素的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用在社會上引起很大的反響。此后幾十年鏈霉素是治療肺結(jié)核病的重要藥物。因此，1952年，S.A.Waksman獲諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎。3、其他抗生素1947-1960年間，抗生素研究進入全盛時期，已發(fā)現(xiàn)的和實用化的分別達1000多種和40余種，例如：氯霉素(chloramphenicol,chloromycetin)：對眼結(jié)膜炎、角膜炎、砂眼和腸傷寒有特效。金霉素(chlortetracycline)和土霉素(oxytetracycline)：對當時流行的斑疹傷寒以及由痢疾桿菌引起的赤痢有顯著療效。紅霉素(erythromycin)和白霉素(leucomycin)：對青霉素耐藥菌有效。卡那霉素(kanamycin)：對鏈霉素耐藥菌有效。制霉菌素(nystatin)和兩性霉素B(amphotericinB)：抗真菌抗生素。頭孢霉素(cephamycin)

：抗菌譜廣、能抑制很多其它抗生素的耐藥菌。(四)半合成抗生素的時代1、天然抗生素時代的跌落進入1960’s以后，抗生素時代似乎從它的頂峰上跌落了下來，主要表現(xiàn)在：（1）大部分篩選工作都是重復(fù)過去已有的發(fā)現(xiàn)，尋找新抗生素變得越來越難。（2）已有的抗生素也由于日益增加的耐藥性問題和不斷顯現(xiàn)的副作用問題而困擾著醫(yī)藥衛(wèi)生界。2、半合成新抗生素的發(fā)展正當山窮水盡疑無路之時，化學(xué)家對已有抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有了進一步的了解，開始進入半合成新抗生素的發(fā)展時期。（1）抗生素活性母核的發(fā)現(xiàn)在這一時期，化學(xué)家先后發(fā)現(xiàn)了青霉素和頭孢霉素的活性母核（活性基團）。（2）半合成抗生素的人工合成化學(xué)家和制藥工作者用化學(xué)方法對這些抗菌素的活性母核重新裝配不同的側(cè)鏈，獲得了許許多多具有擴大抗生譜、增強抗菌活力、改善藥物代謝動力學(xué)、耐酸、耐酶、抑制耐藥菌等新特性的各種半合成青霉素和半合成頭孢霉素，從而使抗生素時代再現(xiàn)出柳暗花明又一村的新局面。（3）半合成抗生素的發(fā)展目前，半合成青霉素和半合成頭孢霉素的品種在70個以上，產(chǎn)量和銷售額占據(jù)了抗生素的半壁江山。(五)微生物藥物應(yīng)用范圍的擴大1、抗腫瘤藥物的篩選與應(yīng)用過去，微生物藥物主要限于抗感染抗生素的篩選與應(yīng)用。從1950‘s起，利用動物轉(zhuǎn)移實驗?zāi)[瘤和癌細胞組織培養(yǎng)技術(shù)，人們開始了對微生物產(chǎn)生的抗腫瘤藥物的探索，并取得較大進展。1951年以來，先后發(fā)現(xiàn)了以下抗癌抗生素，目前多數(shù)仍在臨床上應(yīng)用。嗜癌菌素(carzinophilin)放線菌素D(actinomycinD)肉瘤霉素(sarkomycin)絲裂霉素C(mitomycin)色霉素(chromomycin)道諾霉素(daunomycin)新制癌菌素(neocarzinostatin)博來霉素(bleomycin)阿霉素(adriamycin)等2、酶抑制劑的篩選與應(yīng)用自1960’s以來，由于認識到人體內(nèi)一些代謝酶的紊亂是引起各種非感染性疾?。ㄈ绺吣懝檀肌⒏哐獕?、高血脂、高血糖、肥胖癥等）的重要原因，因此，微生物產(chǎn)生的酶抑制劑的篩選研究越來越受到人們的重視。1987年至今，成功地開發(fā)了以下酶抑制劑：（1）烏苯美司(ubenminex)：細胞表面氨肽酶抑制劑。因其具有免疫調(diào)節(jié)作用而用于某些癌癥如非淋巴性白血病的輔助治療。（2）洛伐他丁(lovastatin)、普伐他丁(pravastatin)和辛伐他丁(simvastatin)：肝臟-羥基--甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。用于治療高膽固醇血癥。（3）阿卡糖(acarbose)、沃格里糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)：唾液腺和胰腺-葡萄糖苷酶抑制劑。用于治療糖尿病。（4）奧里司他(orlistat)：胰脂酶抑制劑。用于減肥和控制高血脂、高血糖。3、免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用環(huán)孢菌素A(cyclosporinA)、藤霉素(tacrolimus,FK-506)：原為抗真菌抗生素，但發(fā)現(xiàn)有免疫抑制作用。1980’s中期成功地應(yīng)用于防治器官移植后的免疫排異反應(yīng)，引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛矚目。4、免疫激活劑的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用1970’s-1990’s，微生物產(chǎn)生的各種免疫激活劑也受到人們的青睞。已在臨床上用來進行抗癌、抗病毒的輔助治療，或用于慢性支氣管炎及創(chuàng)傷性潰瘍的治療。如：（1）裂褶菌素(sizofilan)：由普通裂褶菌(Schizophyllumcommune)產(chǎn)生。普通裂褶菌（2）香菇多糖(lentinan)：從香菇(Lentinusedodes)中提取。（3）云芝多糖(krestin)：從云芝（彩絨革蓋菌）(Coriolusversicolor)中提取。（4）某些病原細菌的滅活細胞或細胞成分或細胞提取物。二、微生物藥物的分類（一）抗生素分類1、按產(chǎn)生來源分類真菌產(chǎn)生的抗生素放線菌產(chǎn)生的抗生素細菌產(chǎn)生的抗生素其他微生物產(chǎn)生的抗生素其他生物（動物、植物、海洋生物）產(chǎn)生的抗生素2、按用途分類抗感染抗生素抗腫瘤抗生素農(nóng)用抗生素畜用抗生素食品保藏用抗生素工農(nóng)業(yè)產(chǎn)品防霉防腐用抗生素實驗試劑專用抗生素3、按作用性質(zhì)分類繁殖期殺菌作用的抗生素：如青霉素、頭孢菌素等。靜止期殺菌作用的抗生素：如鏈霉素、多粘菌素等。速效殺菌作用的抗生素：如四環(huán)素、紅霉素等。慢效殺菌作用的抗生素：如環(huán)絲氨酸等。4、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類β-內(nèi)酰胺類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)類多肽類氯霉素類核苷類聚醚類甾體類脂環(huán)類蒽環(huán)類蒽醌類安莎類其他類5、按作用機制分類抑制或干擾細胞壁合成的抗生素抑制或干擾蛋白質(zhì)合成的抗生素抑制或干擾DNA、RNA合成的抗生素抑制或干擾細胞膜功能的抗生素作用于能量代謝系統(tǒng)的抗生素（二）生理活性物質(zhì)的分類2.維生素類藥物3.氨基酸類藥物4.核苷酸類藥物5酶與輔酶類藥物6.酶抑制劑7.免疫調(diào)節(jié)劑8.激素類藥物三、微生物藥物的研究方法與一般流程1、微生物藥物的產(chǎn)生菌2、有效菌株的篩選3、產(chǎn)生菌的保藏4、產(chǎn)生菌的選育5、發(fā)酵培養(yǎng)6、有效物質(zhì)的分離純化7、化學(xué)鑒別和結(jié)構(gòu)測定8、藥理與臨床評價9、工業(yè)化研究10、基礎(chǔ)研究四、微生物藥物的研究進展1、非抗生素類生物活性化合物的數(shù)量持續(xù)增加1965年以前，主要的研究目標是抗生素，此后，才開始其它活性化合物的研究。進入1980’s，其它活性化合物的研究有了突飛猛進的發(fā)展。這些非抗生素類生物活性物質(zhì)包括免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗炎劑、激素拮抗或激活劑、神經(jīng)突生長誘導(dǎo)劑、除草劑、驅(qū)蟲劑以及各種酶抑制劑等。2、抗微生物活性化合物的作用靶標由細菌擴大到其它微生物

傳統(tǒng)的抗細菌作用抗生素自1980’s中期以來很少有新的發(fā)現(xiàn)，加上抗生素的濫用造成細菌以外的病原菌頻繁出現(xiàn)，使篩選作用靶標開始向其它微生物如真菌、病毒、原蟲以及微生物以外的生物如寄生蠕蟲、昆蟲等轉(zhuǎn)移。3、發(fā)現(xiàn)的藥用微生物種類不斷擴大藥用微生物主要包括細菌、放線菌和真菌，其中以放線菌為主，而早期研究的放線菌大多是鏈霉菌。隨著微生物學(xué)研究的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了一些過去不常見的放線菌，稱之為稀有放線菌。例如，1960’s發(fā)現(xiàn)的小單孢菌屬(Micromonospora)是一種稀有放線菌，可產(chǎn)生慶大霉素(jentamycin)。1990’s，又發(fā)現(xiàn)了一類稀有細菌—粘細菌(Myxobacteria)，可產(chǎn)生各種藥理活性物質(zhì)特別是環(huán)氧噻酮類(epothilones)抗癌活性物質(zhì)。另外，對古細菌、動植物內(nèi)生菌、人工難培養(yǎng)菌和極端環(huán)境條件下生存的微生物產(chǎn)抗生素和藥理活性物質(zhì)的研究，也逐漸受到人們的重視。制藥工作者用紅豆杉(紫杉)的內(nèi)生真菌Taxomyces

andreanae

，生產(chǎn)出抗癌藥物紫杉醇。紅豆杉(紫杉)4、重組DNA技術(shù)的應(yīng)用使篩選模型更加多彩，藥用微生物來源更加豐富（1）通過基因克隆方法構(gòu)建基因工程菌，使其產(chǎn)生新的抗生素衍生物或雜合抗生素或有價值的抗生素中間體，或提高現(xiàn)有抗生素的產(chǎn)量，或在多組分代謝產(chǎn)物中選擇性地產(chǎn)生所需要的有效成分。（2）用基因重組方法構(gòu)建新的微生物或動植物細胞，使其表達與疾病相關(guān)的酶或受體蛋白，用于建立新生物活性物質(zhì)的篩選模型，或用來研究生物活性物質(zhì)的作用機制。5、老抗生素及其半合成衍生物不斷發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)活性，開發(fā)新應(yīng)用環(huán)孢菌素A(cyclosporinA)是老抗生素開發(fā)新用途的一個典型例子。已開發(fā)成為一個優(yōu)良的用于器官移植的免疫抑制劑。同樣，原先作為一般抗生素研究的布雷青霉素(bredinin)和雷帕霉素(rapamycin)，現(xiàn)也已成為臨床應(yīng)用的優(yōu)良免疫抑制劑。我國學(xué)者陶佩珍也發(fā)現(xiàn)，弱抗生素格爾德霉素(geldanamycin)具有很強的抗病毒活性。五、當前尋找新微生物藥