美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作課件

美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士2023/7/27美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士講座內(nèi)容建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室CGMP實(shí)驗(yàn)室的SOP原始數(shù)據(jù)的記錄和管理標(biāo)樣的建立,要求和管理質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定和要求測(cè)試分析方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的程序和實(shí)施美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士講座內(nèi)容分析測(cè)試儀器的校準(zhǔn)和管理如何處理超標(biāo)/低標(biāo)的測(cè)試結(jié)果FDA對(duì)實(shí)驗(yàn)室CGMP現(xiàn)場(chǎng)檢查和注意事項(xiàng)介紹FDA的<QbR>和<QbD>問(wèn)題和答議介紹超效液相分析色譜儀<UPLC>美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室實(shí)施CGMP的重要性實(shí)驗(yàn)室合理的組織機(jī)制實(shí)驗(yàn)室必需的SOP實(shí)驗(yàn)室的有效管理美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室實(shí)施CGMP的重要性實(shí)驗(yàn)室是整個(gè)藥物生產(chǎn)過(guò)程中一個(gè)不可缺少的重要部門原材料和藥物的定性和定量都是依靠實(shí)驗(yàn)室的測(cè)試原材料和藥物的質(zhì)量和產(chǎn)品的發(fā)放都是依據(jù)測(cè)試的結(jié)果和數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試數(shù)據(jù)的質(zhì)量是直接關(guān)系到消費(fèi)者的身體健康美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室測(cè)試數(shù)據(jù)的可靠性/可信度是和公司的生產(chǎn)進(jìn)度,名譽(yù)與生存直接相聯(lián)美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)標(biāo)題21CFR.第210和211部分對(duì)分析實(shí)驗(yàn)室制定了明確要求和規(guī)范分析實(shí)驗(yàn)室是FDA在CGMP現(xiàn)場(chǎng)檢查中的一個(gè)重要部門美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室1/2004年至3/2005年，在FDA發(fā)出的總數(shù)為1974份<483>報(bào)告中,371項(xiàng)是針對(duì)實(shí)驗(yàn)室(19%)設(shè)施和機(jī)器設(shè)備 8%實(shí)驗(yàn)室19%原材料6%其他9%生產(chǎn)部門11%質(zhì)量方面47%美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室FDA<483>報(bào)告實(shí)例介紹:實(shí)例1.企業(yè)的實(shí)驗(yàn)記錄中并沒(méi)有將所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如實(shí)記錄下來(lái)以證明測(cè)試的產(chǎn)品是符合標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)格。正確的做法:必須有完整的實(shí)驗(yàn)記錄.產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告單上所有的數(shù)據(jù)都要有完整的實(shí)驗(yàn)記錄做為依據(jù)。美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室FDA<483>報(bào)告實(shí)例介紹:實(shí)例2.企業(yè)并沒(méi)有對(duì)原料藥中雜質(zhì)M增長(zhǎng)的原因進(jìn)行調(diào)查,就將測(cè)定規(guī)格的雜質(zhì)定量從X%增加為Y%。正確的做法:必須要有相應(yīng)的調(diào)查報(bào)告,列出原因(始起和目前要設(shè)定的).通過(guò)改變程序,由相關(guān)部門批準(zhǔn)并備案(法規(guī)和質(zhì)保)。美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室國(guó)內(nèi)也有許多例案：例1.5月/2006年齊齊哈爾第二制藥廠的偽劣抗菌素針劑造成11人死亡。例2.7月/2006年安徽華源制藥廠生產(chǎn)的<欣弗>抗菌素針劑造成6人死亡。這兩例都牽涉到實(shí)驗(yàn)室的測(cè)試結(jié)果和管理。因此實(shí)驗(yàn)室是檢驗(yàn)和確保產(chǎn)品質(zhì)量的重要部門美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一個(gè)成功的企業(yè):選擇好的產(chǎn)品建立合理的機(jī)制優(yōu)秀的員工美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室管理實(shí)驗(yàn)室：1).合理和有效的組織結(jié)構(gòu)2).一套全面和適用的SOP3).培訓(xùn)，執(zhí)行和完善SOP美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室合理和有效的組織結(jié)構(gòu):實(shí)驗(yàn)室經(jīng)理/總監(jiān)，領(lǐng)班或組長(zhǎng)(按其功能而分)科學(xué)家/科技專家/化學(xué)家/分析家/化驗(yàn)員/實(shí)驗(yàn)員/審核員協(xié)助人員(樣品助理,采購(gòu)，清潔,安全設(shè)施)美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室經(jīng)理領(lǐng)班#1領(lǐng)班#2領(lǐng)班#3領(lǐng)班#4化學(xué)家分析員審核員化學(xué)家分析家審核員化學(xué)家分析家審核員化學(xué)家分析家審核員實(shí)驗(yàn)室助理美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室經(jīng)理應(yīng)和領(lǐng)班有定期的會(huì)議領(lǐng)班應(yīng)有定期的小組會(huì)議此外應(yīng)有員工職業(yè)考核制度員工表現(xiàn)的年度評(píng)審對(duì)員工進(jìn)行業(yè)務(wù)培訓(xùn)對(duì)各級(jí)管理人員進(jìn)行定期360度的意見(jiàn)調(diào)查對(duì)員工進(jìn)行不定期的意見(jiàn)調(diào)查總結(jié)和綜合調(diào)查的意見(jiàn),制定改進(jìn)的措施美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室建立一套全面和適用的SOP為什么需要標(biāo)準(zhǔn)操作程序?確保實(shí)驗(yàn)室的操作符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范產(chǎn)生高質(zhì)量的測(cè)試結(jié)果為確保產(chǎn)品質(zhì)量提供可依據(jù)的有效實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室建立一套全面和適用地SOP全面地:SOP應(yīng)概括整個(gè)實(shí)驗(yàn)室的工作流程,不允許遺漏某一或一些環(huán)節(jié)。但也不要將范圍無(wú)限擴(kuò)大,將次環(huán)節(jié)范圍也包括在內(nèi)。適用地:SOP必須符合實(shí)際，不是僅仃留在書面上應(yīng)付檢查。SOP需要由專業(yè)人員起草,清楚簡(jiǎn)明。不要太詳細(xì),捆住了手腳而無(wú)法執(zhí)行。在使用SOP時(shí),還應(yīng)不斷地改進(jìn)和完善這些SOP。美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室建立一套全面和適用地SOPSOP的格式和內(nèi)容質(zhì)保部門應(yīng)頒布其SOP規(guī)定該公司的SOP格式,編號(hào)的定義,內(nèi)容中各段節(jié)的排列及SOP審核和批準(zhǔn)的責(zé)任。通常SOP含有:標(biāo)題,所涉及的部門,序號(hào),編號(hào),應(yīng)用范圍,責(zé)任部門管理人,程序,有效之日,頁(yè)數(shù),審核人簽名和審批人簽名.必須有專欄列出修改SOP的原因。美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室建立一套全面和適用地SOP所有的SOP都必須由質(zhì)保部門審核,并需征求相關(guān)部門的意見(jiàn),最后由質(zhì)保部門批準(zhǔn)。SOP在啟用之前,必須有一SOP培訓(xùn)時(shí)間.保證有關(guān)部門和員工在這一期間對(duì)其SOP進(jìn)行了相應(yīng)的培訓(xùn)和訓(xùn)練.SOP的培訓(xùn)必須要有記錄。這是FDA檢查官員要檢查的內(nèi)容之一。SOP培訓(xùn)記錄的日期必須是在其SOP生效日之前。SOP是需要不斷地改進(jìn)和完善的。當(dāng)發(fā)現(xiàn)某一SOP需要修改,應(yīng)立即通過(guò)控制改變的程序進(jìn)行修訂,避免下次再發(fā)生無(wú)法遵守這一”SOP”的情況。美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室的工作流程:接受分析項(xiàng)目操作儀器進(jìn)行樣品分析準(zhǔn)備分析樣品和相關(guān)儀器獲得和報(bào)告分析結(jié)果美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOP通常應(yīng)包括下列方面的標(biāo)準(zhǔn)操作程序:SOP-1.使用和管理化學(xué)試劑和樣品制定程序,規(guī)范標(biāo)簽(收到日期和有效期),存放條件,試劑數(shù)據(jù)庫(kù)的管理,確保所有被使用的試劑都在有效期之內(nèi)。SOP-2.使用和管理標(biāo)樣制定建立標(biāo)樣的程序,對(duì)USP,EP,BP,JPandCP標(biāo)樣的管理,標(biāo)簽的要求,標(biāo)樣的使用,存放條件和標(biāo)樣的檔案。這是非常重要的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)操作程序.關(guān)于建立標(biāo)樣的程序,將專題討論。美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOPSOP-3.記錄和使用實(shí)驗(yàn)筆記本制定發(fā)放實(shí)驗(yàn)筆記本或已印好編號(hào)實(shí)驗(yàn)記錄紙的程序、注明編號(hào)規(guī)定、建立存檔和領(lǐng)取記錄本規(guī)定。實(shí)驗(yàn)筆記本是原始的文件,用于原始數(shù)據(jù)的記錄,必須嚴(yán)格管理。制定記錄實(shí)驗(yàn)的規(guī)章,規(guī)定如何記錄…等.FDA對(duì)原始數(shù)據(jù)的記錄有專門的規(guī)定.這一內(nèi)容將專題介紹。美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOPSOP-4.使用天平和記錄稱樣程序稱樣是測(cè)試樣品的重要環(huán)節(jié),記錄的稱樣重量是重要的原始數(shù)據(jù)。應(yīng)有規(guī)定的使用天平的程序、校準(zhǔn)有效期與限量的標(biāo)簽、統(tǒng)一稱樣的記錄格式,有效數(shù)字的要求,天平有效數(shù)字的顯示.樣品的稱重記錄必須要真實(shí)性和正確性,必須當(dāng)場(chǎng)記錄。美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOPSOP-5.計(jì)算實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的有效數(shù)字和報(bào)告實(shí)驗(yàn)結(jié)果列出各實(shí)驗(yàn)測(cè)試所需的有效數(shù)字和報(bào)告結(jié)果規(guī)定。通常是實(shí)驗(yàn)記錄本(原始數(shù)據(jù))應(yīng)比標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定報(bào)告單上多一位數(shù)。例如,某一雜質(zhì),規(guī)格為不超過(guò)0.10%,報(bào)告單上應(yīng)有兩位數(shù),0.09%,記錄本上應(yīng)有0.091%為原始數(shù)據(jù),并注明報(bào)告為0.09%。這是ICH的要求。對(duì)殘余有機(jī)溶劑,應(yīng)用ppm,通常不帶小數(shù)。但應(yīng)在SOP中列出規(guī)定。原則是:所有在報(bào)告單上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果都應(yīng)在所索引的原始數(shù)據(jù)記錄中找到。美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOPSOP-6.審核實(shí)驗(yàn)室的分析數(shù)據(jù)和報(bào)告GMP規(guī)定,報(bào)告的數(shù)據(jù)應(yīng)經(jīng)第二人員的核實(shí).SOP列出審核員的責(zé)任,制定審核實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的程序.審核員必須在審核后簽名并寫明日期.制定審核員在審核中有異議時(shí)的程序…等.例如審核后,分析員做了修改,應(yīng)如何操作.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOP

SOP-7.使用和管理測(cè)試儀器的使用記錄本如果實(shí)驗(yàn)室中的儀器沒(méi)有連接計(jì)算機(jī),沒(méi)有電子使用登記錄.應(yīng)設(shè)定使用者記錄的規(guī)定,闡明使用者的責(zé)任,列出管理使用登記本人員的責(zé)任.這一程序是為了確認(rèn)實(shí)驗(yàn)的真實(shí)性.這使用登記本也為儀器校準(zhǔn)的OOS提供了追蹤所測(cè)試產(chǎn)品的重要記錄美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOPSOP-8.分析方法的建立，批準(zhǔn)和管理使用正確的分析方法才能獲得真實(shí)可信的測(cè)試結(jié)果.因此各公司都應(yīng)制定對(duì)分析方法進(jìn)行管理的規(guī)定.定出方法文件的格式,列出編號(hào)和序號(hào)的規(guī)定.規(guī)定分析方法的產(chǎn)生過(guò)程,正式使用的程序和進(jìn)行修改的手續(xù)以確保所用的分析方法都是經(jīng)過(guò)審核并符合規(guī)定的.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOPSOP-9.標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的建立，批準(zhǔn)和管理產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是保證產(chǎn)品質(zhì)量的證書.必須建立制定原材料,原料藥和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的程序.列出建立USP,EP,BP和CP標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的程序和要求,尤其是對(duì)建立本廠產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,要對(duì)這一程序有明確的規(guī)定并列出詳細(xì)的要求.對(duì)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的格式和編號(hào)也應(yīng)規(guī)格化.制定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定正式化的過(guò)程,正式啟用的要求,進(jìn)行修訂的程序和文件管理的規(guī)定.這樣才能保證產(chǎn)品的測(cè)試項(xiàng)目的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不會(huì)因人為的意愿而改變.在研發(fā)階段的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是允許定為<報(bào)告結(jié)果>或?qū)⒅笜?biāo)范圍定得很寬,留有余地.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOP

SOP-10.處理分析結(jié)果低標(biāo)/超標(biāo)(OOS)的程序分析的結(jié)果不符合產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,并不表示產(chǎn)品就不合格.所有的低標(biāo)或超標(biāo)的結(jié)果都必須通過(guò)調(diào)查,經(jīng)核實(shí)后,既在排除實(shí)驗(yàn)中有可能的所有錯(cuò)誤之后,才能正式確認(rèn)產(chǎn)品的此項(xiàng)測(cè)試不合格.因此必須建立對(duì)低標(biāo)或超標(biāo)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行調(diào)查研究的程序、列出在各情況下的處理方法,立案存檔的規(guī)定和文件管理的要求.如何進(jìn)行對(duì)低標(biāo)或超標(biāo)的結(jié)果進(jìn)行調(diào)查研究?這一內(nèi)容將列為專題討論.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOPSOP-11.驗(yàn)證分析方法的程序,批準(zhǔn)和管理測(cè)試GMP產(chǎn)品的分析方法必須是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的.FDA是要求按照ICH的指導(dǎo)文件來(lái)進(jìn)行分析方法的驗(yàn)證.因此應(yīng)對(duì)其過(guò)程制定標(biāo)準(zhǔn)操作程序.建立方法驗(yàn)證方案的程序、針對(duì)各類分析方法,列出對(duì)各項(xiàng)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的要求,制定驗(yàn)證報(bào)告的格式,修訂驗(yàn)證報(bào)告的要求和文件管理的規(guī)定.這一內(nèi)容將專題介紹.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOPSOP-12.分析方法的轉(zhuǎn)讓隨著制藥企業(yè)走向全球化,分析方法轉(zhuǎn)讓已越來(lái)越普及.通常是公司的總部或某一分部完成方法的全面驗(yàn)證,然后對(duì)各分公司(不同的地區(qū)或國(guó)度)進(jìn)行該產(chǎn)品的方法轉(zhuǎn)讓.因此必須對(duì)分析方法的轉(zhuǎn)讓建立程序,制定對(duì)各類分析方法轉(zhuǎn)讓的規(guī)定和要求,規(guī)定方法轉(zhuǎn)讓文件的產(chǎn)生,格式,批準(zhǔn)過(guò)程,存檔和管理.SOP-13.產(chǎn)品規(guī)格報(bào)告(CofA)的產(chǎn)生和發(fā)放公司必須建立如何產(chǎn)生產(chǎn)品批規(guī)格報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)操作程序.產(chǎn)品批規(guī)格報(bào)告的審核,批準(zhǔn)和發(fā)放程序都應(yīng)有文件指導(dǎo).列出各部門的職責(zé)和要求.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOPSOP-14.實(shí)驗(yàn)方法中允許的偏離這一標(biāo)準(zhǔn)操作程序是用來(lái)描述通常在分析方法中沒(méi)有列出的細(xì)節(jié).注意特定分析方法的程序是必須執(zhí)行的,只有在其分析方法中沒(méi)有時(shí)才遵守這一SOP.列出允許偏離的前提,程序和要求.內(nèi)容包括產(chǎn)品均勻性測(cè)試的兩個(gè)階段;液相溶劑的標(biāo)簽和有效期的規(guī)定;測(cè)試樣品的數(shù)量和進(jìn)樣次數(shù)的規(guī)定;原料藥含量測(cè)試中標(biāo)樣-1和標(biāo)樣-2吻合度的要求;含量和雜質(zhì)測(cè)試過(guò)程中對(duì)標(biāo)樣的要求…等.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOPSOP-15.使用和管理控制藥品的程序如實(shí)驗(yàn)室要分析受控制管理的藥物時(shí),必須有這一SOP.建立使用這類原料藥和藥物的程序,明確管理人員的責(zé)任和使用者的責(zé)任,并列出文件存檔的要求細(xì)節(jié).這也是國(guó)家藥管局的要求.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOP

SOP-16.保存和管理分析儀器的原始電子數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在都使用相應(yīng)的色譜儀軟件,如Empower,Millenium,Chemstation,來(lái)收取,計(jì)算和儲(chǔ)存電子數(shù)據(jù).這是實(shí)驗(yàn)室的原始數(shù)據(jù)需要建立進(jìn)行管理的標(biāo)準(zhǔn)操作程序.范圍包括HPLC,IC,GC,滴定儀…等.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOP

SOP-17.校準(zhǔn)和管理實(shí)驗(yàn)室的稱量天平稱重的準(zhǔn)確與否是直接影響到分析結(jié)果的正確.企業(yè)必須保證天平處于良好的狀態(tài).這一SOP制定如何校準(zhǔn)天平的規(guī)定,每天的校準(zhǔn)項(xiàng)目和要求,全面校準(zhǔn)的間隔和要求以及校準(zhǔn)文件的管理.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOPSOP-18.校準(zhǔn)和管理測(cè)試分析儀器對(duì)所有的分析儀器也應(yīng)建立定期的校準(zhǔn)規(guī)定和要求.列出校準(zhǔn)的項(xiàng)目,定出各項(xiàng)的校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定.建立儀器檔案和校準(zhǔn)記錄.對(duì)HPLC和GC的校準(zhǔn)間隔如要延長(zhǎng)需要有數(shù)據(jù)來(lái)支持.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOP

SOP-19.監(jiān)測(cè),校準(zhǔn)和管理穩(wěn)定性試驗(yàn)恒溫箱產(chǎn)品的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)是需要在不同的溫度和濕度下進(jìn)行的,因此建立管理穩(wěn)定性試驗(yàn)恒溫箱的程序是保證穩(wěn)定性數(shù)據(jù)正確性的首要環(huán)節(jié).必須制定監(jiān)控制度,24小時(shí)的記錄,設(shè)定警告系統(tǒng),失控報(bào)告和分析失控情況報(bào)告,校準(zhǔn)文件的管理美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室一套全面和適用的SOPSOP-20.處理不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的校準(zhǔn)結(jié)果制定的各項(xiàng)校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定在校準(zhǔn)操作中也會(huì)出現(xiàn)不符合規(guī)定的情況,需要列出在這類情況下的處理程序.所有的OOS校準(zhǔn)結(jié)果都應(yīng)經(jīng)過(guò)調(diào)查核實(shí)后才能定為不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的校準(zhǔn)結(jié)果.在調(diào)查中可采用更換新零件來(lái)排除儀器故障.應(yīng)做好相關(guān)文件的管理.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室培訓(xùn)，執(zhí)行和完善SOPSOP在生效之前必須有一段培訓(xùn)時(shí)間,因此該SOP必須在其生效之日前完成培訓(xùn).培訓(xùn)記錄日期也必須在生效日之前.否則是違反GMP.培訓(xùn)方法和效果因各公司情況和其SOP內(nèi)容而定.可由專人進(jìn)行講授,或舉行小組討論,或采取自我培訓(xùn).對(duì)重要的SOP培訓(xùn),進(jìn)行測(cè)試可獲得較好的效果.必須建立有效的培訓(xùn)記錄管理制度所有的SOP培訓(xùn)必須要有記錄.不論是書面記錄或使用電子軟件來(lái)記錄,都應(yīng)指定專人管理,并定期抽查.這也包括對(duì)有關(guān)技術(shù)或使用特定儀器培訓(xùn)的記錄.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室在日常工作中嚴(yán)格遵守和執(zhí)行SOP標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)不是書面的程序,重要的是SOP必須在日常工作中使用和執(zhí)行,才能保證產(chǎn)品的質(zhì)量.這就需要教育員工,讓分析員和審核員明確其責(zé)任,組長(zhǎng)的督促責(zé)任,建立再培訓(xùn)制度.在實(shí)際操作中不斷地完善SOPSOP不是一份永不改變的文件.相反地SOP應(yīng)當(dāng)在實(shí)際應(yīng)用中不斷地進(jìn)行完善.在應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)不足,進(jìn)行修訂并擴(kuò)大范圍完善其程序美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立和管理CGMP的分析實(shí)驗(yàn)室FDA<483>中實(shí)例:質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室工作人員沒(méi)有定期受到SOP培訓(xùn)，雖企業(yè)制定了如何處理未達(dá)標(biāo)測(cè)試結(jié)果和進(jìn)行偏離調(diào)查的標(biāo)準(zhǔn)操作程序.由于廠家忽視對(duì)員工的培訓(xùn)，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室出現(xiàn)了對(duì)未達(dá)標(biāo)的結(jié)果不報(bào)告。如何回復(fù)這<483>?美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理記錄原始數(shù)據(jù)重要性記錄原始數(shù)據(jù)要求原始數(shù)據(jù)記錄管理原始數(shù)據(jù)電子記錄和電子簽名美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理如果沒(méi)有文件記錄、那未任何事情都未曾發(fā)生過(guò)“Ifitisnotdocumented,ithasneverhappened.”CGMP對(duì)記錄原始數(shù)據(jù)要求1.永久性:必須用黑色或藍(lán)色墨水園珠筆.不允許用鉛筆和涂改液.對(duì)儀器熱敏紙記錄原始數(shù)據(jù)的要求.2.清楚易讀：記錄的內(nèi)容必須清楚明了,不可模梭兩可.若發(fā)現(xiàn)了書寫錯(cuò)誤(包括錯(cuò)別字),應(yīng)用單線劃掉,改正,寫上原因,簽名縮寫和日期.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理如果沒(méi)有文件記錄、那未任何事情都未曾發(fā)生過(guò)“Ifitisnotdocumented,ithasneverhappened.”CGMP對(duì)記錄原始數(shù)據(jù)要求3.及時(shí)性記錄：所有的記錄都必須是當(dāng)場(chǎng)的及時(shí)記錄,不允許事后追加.文件分為數(shù)據(jù)和信息兩類.第一類數(shù)據(jù)是由分析員和儀器產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù),這類數(shù)據(jù)是不可以補(bǔ)記的.第二類數(shù)據(jù)與信息是在第一類數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上獲得的.比如從原始數(shù)據(jù)上得出的計(jì)算結(jié)果和結(jié)論,這些信息不是原始數(shù)據(jù),可以補(bǔ)記,但應(yīng)注明所引用的原始數(shù)據(jù)的出處.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理4.完整性：記錄的內(nèi)容不僅要清楚,而且必須完整.應(yīng)做到第二者能夠理解,甚至重復(fù)其程序.注意附加的信息要有完整的出處,空頁(yè)和空白行數(shù)的處理.5.時(shí)間順序性:原始數(shù)據(jù)記錄的日期順序應(yīng)與記錄本的頁(yè)數(shù)相吻合.這要求與文件記錄的及時(shí)性是一致的.這一規(guī)定也是防止補(bǔ)加新的信息.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理6.真實(shí)性：所有的原始記錄都必須是真實(shí)的.這不僅是要求使用按SOP發(fā)放的實(shí)驗(yàn)記錄本,要求化學(xué)家如實(shí)和及時(shí)地記錄天平稱樣的重量,液相溶劑的pH值,溶出度溶液的溫度…等,而且這些記錄的內(nèi)容必須經(jīng)第二位人員的核實(shí)其真實(shí)性和準(zhǔn)確性.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)例:測(cè)試項(xiàng)目原始數(shù)據(jù)報(bào)道數(shù)據(jù)片劑含量均勻度RSD：8.3%RSD：5.5%溶出度D6=30.9%D6=102.8%活性物含量89.6%99.5%美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理核實(shí)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的要求所有的CGMP測(cè)試數(shù)據(jù)和計(jì)算結(jié)果都應(yīng)由另–位合格的人員進(jìn)行審核,確認(rèn)后才能有效審核員必須按SOP要求來(lái)進(jìn)行審核，履行職責(zé).審核員應(yīng)注意的事項(xiàng)審核記錄的數(shù)據(jù)和信息,

盡量避免與記錄者掛鉤書面審核和手跡簽名電子數(shù)據(jù)審核和電子簽名更改，修訂與簽名美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理FDA<483>實(shí)例實(shí)驗(yàn)的記錄并沒(méi)有第二位人員的簽名和日期以證明這記錄的正確性和完整性以及符合SOP的標(biāo)準(zhǔn)已被核實(shí).如何回答這<483>?美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理FDA<483>實(shí)例企業(yè)的實(shí)驗(yàn)記錄中并沒(méi)有將所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如實(shí)記錄下來(lái)以證明分析的產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)格.質(zhì)控實(shí)驗(yàn)記錄本和文件檔案缺乏完整的測(cè)試分析數(shù)據(jù),沒(méi)有列出未達(dá)標(biāo)的結(jié)果,有關(guān)的色譜圖,樣品的重量及數(shù)據(jù)的處理方法.企業(yè)的工作人員用達(dá)標(biāo)的數(shù)據(jù)去取代未達(dá)標(biāo)的結(jié)果.取代的方法包括更換色譜圖標(biāo)題,更換樣品瓶,更改樣品的重量及數(shù)據(jù)的處理方法.這是嚴(yán)重地違反CGMP.如何回答這<483>?美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)例：企業(yè)的實(shí)驗(yàn)記錄中并沒(méi)有將所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如實(shí)地記錄下來(lái)以證明分析的產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。工作人員并沒(méi)有檢查分析樣品所用的高壓液相色譜儀是否處于良好工作狀態(tài),也沒(méi)有核實(shí)樣品的進(jìn)量,數(shù)據(jù)處理方法以及樣品的重量來(lái)保證測(cè)試的中間產(chǎn)品,最終產(chǎn)品以及穩(wěn)定性產(chǎn)品數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。如何回答?美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理建立SOP來(lái)管理原始數(shù)據(jù)的文件制定標(biāo)準(zhǔn)操作程序,包括如何使用實(shí)驗(yàn)筆記本和記錄測(cè)試的過(guò)程,產(chǎn)生電子色譜圖的檔案編號(hào),原始數(shù)據(jù)的存放和調(diào)取以及歸檔.還包括其它儀器的打印報(bào)告,例如熱量紙記錄的情況.

指定管理人員,專人負(fù)責(zé),定期檢查原始數(shù)據(jù)文件應(yīng)分類存檔,做好調(diào)用與保存的規(guī)定,每月應(yīng)檢查尚未還的文件.一旦遺失,這些原始數(shù)據(jù)的文件是無(wú)法取代的。比如產(chǎn)品批的記錄.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理隨著計(jì)算機(jī)和電子軟件走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室,原始數(shù)據(jù)的范圍也包括由軟件所產(chǎn)生的電子數(shù)據(jù),分析家和核實(shí)人員的簽名也使用電子簽名.如何管理原始的電子數(shù)據(jù)?如何控制改變電子數(shù)據(jù)的可能性?如果必須要對(duì)電子數(shù)據(jù)進(jìn)行修改,如何追蹤這些修改和核實(shí)?美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理FDA擬有專門CFRPart21Chapter11下列電子文件和電子簽名必須服從這法規(guī):1.以電子形式取代紙張形式來(lái)記錄其他法規(guī)下必須保留的文件2.同時(shí)以電子形式和紙張形式來(lái)記載其他法規(guī)下必須保留的文件,但依賴于電子文件進(jìn)行監(jiān)管有關(guān)工作3.以電子形式并在其他法規(guī)規(guī)定下必須上報(bào)FDA的文件4.電子簽名與其他法規(guī)規(guī)定的手跡簽名有等同的效用,用于批準(zhǔn),審閱及驗(yàn)證美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士聯(lián)邦法規(guī)標(biāo)題21第11部分適用性

判斷流程圖文件/記錄是否以電子文件形式？是否是原始的文件/記錄？是否受其它法規(guī)的約束？必須遵守聯(lián)邦法規(guī)標(biāo)題21第11部分無(wú)須遵守聯(lián)邦法規(guī)標(biāo)題21第11部分是否否否是是是美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理遵守聯(lián)邦法規(guī)標(biāo)題21第11部分的要求1.計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證Empower,Millennium,Chemstation,實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)(LIMS)2.審核蹤跡(AuditTrail)所有涉及到建立,修改,或取消電子記錄操作的蹤跡,蹤跡信息應(yīng)由計(jì)算機(jī)留存,特定人員不允許取消蹤跡信息3.電子簽名建立電子簽名前使用者必經(jīng)核實(shí),使用者密碼必須經(jīng)常更換，電子簽名的過(guò)程也必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證.這樣電子簽名和手跡簽名有同等的法律效果.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理FDA<483>報(bào)告實(shí)例1.公司的高效液相色譜體系具有審核蹤跡的功能,但沒(méi)啟動(dòng)工作;而有些高效液相色譜體系雖然審核蹤跡軟件是在運(yùn)行,但實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)部門從未對(duì)審核蹤跡的記錄和使用情況進(jìn)行檢查.2.企業(yè)的計(jì)算機(jī)體系只需使用者在登錄時(shí)電子簽名,所選密碼則永不過(guò)期.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理FDA<483>報(bào)告實(shí)例3.廠家對(duì)XX程序缺乏書面形式的具體步驟,例如計(jì)算機(jī)體系的驗(yàn)證,軟件和硬件的修改控制,安全性,災(zāi)難后復(fù)原,病毒檢測(cè),復(fù)制備案及審核蹤跡備案.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士實(shí)驗(yàn)室中原始數(shù)據(jù)的記錄和管理FDA<483>報(bào)告實(shí)例4.計(jì)算機(jī)體系管理人員的責(zé)任不明確,對(duì)原始電子記錄缺乏適當(dāng)?shù)陌踩芾泶胧?例如可通過(guò)每天晚上的復(fù)制備案來(lái)保存原始電子記錄.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理標(biāo)樣的建立標(biāo)樣的測(cè)試規(guī)格標(biāo)樣的有效期標(biāo)樣的再測(cè)試和有效期的延長(zhǎng)標(biāo)樣的管理美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理建立標(biāo)樣的目的首先標(biāo)樣必須符合其標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,具有高純度和高含量.建立標(biāo)樣標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,使用統(tǒng)一的標(biāo)樣,降低分析誤差.利于對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性趨向的分析和對(duì)超標(biāo)或未達(dá)標(biāo)測(cè)試結(jié)果的調(diào)查.建立標(biāo)樣標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,不用經(jīng)常使用昂貴的藥典標(biāo)樣,節(jié)省開(kāi)支標(biāo)樣的種類:原料藥標(biāo)樣輔助劑標(biāo)樣雜質(zhì)標(biāo)樣美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理來(lái)源于USP標(biāo)樣:如未標(biāo)明,含量為100%.有效期列于USP標(biāo)樣網(wǎng)頁(yè)建立本公司的第二標(biāo)樣:必須完全符合USP標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,含量測(cè)試必須用HPLC.增加有機(jī)溶劑和其他雜質(zhì)等測(cè)試,設(shè)立有效期來(lái)源于EP/BP標(biāo)樣:購(gòu)買時(shí)附有COA.但有的標(biāo)樣僅用于鑒定的標(biāo)樣,有效期列于測(cè)定報(bào)告單建立本公司的第二標(biāo)樣:必須完全符合EP/BP標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,含量測(cè)試必須用HPLC.增加有機(jī)溶劑和其他雜質(zhì)等測(cè)試,設(shè)立有效期美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理如何建立本公司的第一標(biāo)準(zhǔn)樣品應(yīng)選高純度的樣品.可采取重結(jié)晶來(lái)提高純度,進(jìn)行全面鑒定和分析保證其特征,效力,純度和含量標(biāo)樣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和測(cè)試外觀描述(Description):白色至淡黃色的結(jié)晶狀粉未.化學(xué)結(jié)構(gòu)的全面鑒定(Identification):1H

/13CNMR,質(zhì)譜,元素分析,紅外和紫外光譜.有必要時(shí),X-光粉未衍射光譜美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理如何建立本公司的第一標(biāo)準(zhǔn)樣品純度測(cè)試(Purity):有機(jī)雜質(zhì)(HPLC),無(wú)機(jī)雜質(zhì)(燃燒殘留,重金屬殘留),殘留有機(jī)溶劑(GC)其他測(cè)試:水份含量及其它揮發(fā)性物質(zhì)(WC/LOD),旋光度,溶解度,酸堿度,熔點(diǎn)…等此樣品必須符合所有測(cè)試項(xiàng)目的規(guī)定含量/效力(Potency):質(zhì)量守恆計(jì)算,含量%=100%-水份含量%-全部雜質(zhì)%-(燃燒殘留%-殘留溶劑%)含量%:不低于99.0%.

含量不能依靠滴定法,缺乏專一性美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理輔助劑標(biāo)樣列于USPNF,必須符合其測(cè)試標(biāo)準(zhǔn).建立本廠的第一輔助劑標(biāo)樣,要求與原料藥第一標(biāo)樣類似,結(jié)構(gòu)鑒定項(xiàng)目可減少,但物理結(jié)構(gòu)的檢測(cè)則是很重要,尤其對(duì)固體藥物產(chǎn)品和懸浮藥劑的生產(chǎn).例如顆粒分布率,晶體結(jié)構(gòu)(X-光粉未衍射光譜),密度(Density),粘度(Vicosity)雜質(zhì)標(biāo)樣選擇和測(cè)定程序類似于原料藥第一標(biāo)樣,但著重于結(jié)構(gòu)鑒定和含量?jī)身?xiàng).結(jié)構(gòu)必須正確,用氫/碳譜和高分辨質(zhì)譜來(lái)確定.含量采用(HPLC)峰面積的百分比來(lái)確定.其它測(cè)試可免,水分含量視各雜質(zhì)情況而定含量:應(yīng)不低于90%.還應(yīng)有其他10%雜質(zhì)的信息.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理標(biāo)樣的有效期和延長(zhǎng)原料藥和輔助劑的有效期不能超過(guò)生產(chǎn)廠家的有效期.注意使用30天之限的規(guī)定.原料藥標(biāo)樣的有效期需要實(shí)驗(yàn)室建立的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(1年至2年)雜質(zhì)標(biāo)樣在建立了計(jì)算參數(shù)(RRF)后,僅用于定性鑒定.雜質(zhì)標(biāo)樣定性鑒定樣品的制備,管理和使用美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理標(biāo)樣的再檢測(cè)原料藥標(biāo)樣的再檢測(cè)項(xiàng)目:外觀描述,水分含量,有機(jī)雜質(zhì)和含量輔助劑標(biāo)樣的再檢測(cè)項(xiàng)目類似標(biāo)樣有效期的延長(zhǎng)應(yīng)有SOP來(lái)控制.通常為1年.只有在有實(shí)驗(yàn)室建立的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)時(shí),可一次設(shè)為2年.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士標(biāo)準(zhǔn)樣品的建立和管理標(biāo)樣的管理(建立SOP)制定標(biāo)樣的標(biāo)簽格式和內(nèi)容各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有專人負(fù)責(zé),研發(fā)標(biāo)樣應(yīng)與質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)樣分開(kāi)管理管理人員的責(zé)任制定標(biāo)樣的檔案(電子檔案),質(zhì)量檢測(cè)報(bào)告(CofA),定期檢查,確保所有使用中的標(biāo)樣均在有效期,保質(zhì)保量.負(fù)責(zé)進(jìn)行再檢測(cè)和有效期的延長(zhǎng)標(biāo)樣的管理制度也是FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查內(nèi)容之一美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立測(cè)試質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料藥如果其原料藥已列入U(xiǎn)SP,按照USP制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).但應(yīng)增加殘留有機(jī)溶劑的測(cè)試,各有機(jī)溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按照ICH的指導(dǎo)文件(Class1,Class2andClass3).如果其原料藥是用于生產(chǎn)注射劑和眼藥,還應(yīng)增加微生物的測(cè)試.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立測(cè)試質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)ICH殘留有機(jī)溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):Class1:CCl4,Benzene,1,2-Dichloroethane…etc.只要用了這些溶劑就必須測(cè)試Class2:Acetonitrile,Methanol,Toluene…etc,必須測(cè)試,尤其是用于后幾步合成中.Class3:Ethanol,Acetone,Ether…etc.可在提供足夠數(shù)據(jù)后免去測(cè)試,但必須測(cè)試最后用于重結(jié)晶的溶劑美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立測(cè)試質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立原料藥Specification:如果其原料藥尚未列入U(xiǎn)SP,但已列入EP/BP,按照EP/BP制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).應(yīng)增加殘留有機(jī)溶劑的測(cè)試,各有機(jī)溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按照ICH的指導(dǎo)文件(Class1,Class2andClass3).如果其原料藥是用于生產(chǎn)注射劑和眼藥,雖EP/BP并沒(méi)列出,企業(yè)應(yīng)增加微生物的測(cè)試.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立測(cè)試質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如果原料藥尚未列入U(xiǎn)SP和EP/BP,應(yīng)根據(jù)其原料藥的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)來(lái)建立各項(xiàng)測(cè)試,其目的是達(dá)到:正確的鑒定產(chǎn)品(Identification),產(chǎn)品的強(qiáng)度(Strength),質(zhì)量(Quality)和純度(Purity).物理性質(zhì)的測(cè)試:樣品性狀描述,定性鑒定(UV,IR),溶解度,含水量,特征離子的定性鑒定(比如,氯化物),顆粒分布,密度…等美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立測(cè)試質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)特征的測(cè)試:旋光度,水分含量(結(jié)晶水),異構(gòu)體含量(定量),熔點(diǎn)(視情形)…等雜質(zhì)的特征測(cè)試:重金屬殘留量,殘留有機(jī)溶劑,已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的含量.如何制定已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?按照ICH指導(dǎo)文件:美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士ICH對(duì)雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常的規(guī)定:單一的未知雜質(zhì)不超過(guò)0.10%雜質(zhì)的總和量不超過(guò)1.0%(已知和未知雜質(zhì))已知雜質(zhì):按USP/EP/BP已知雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如果未列于USP/EP/BP的已知雜質(zhì)按每天所允許的最大劑量來(lái)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士ICH對(duì)原料藥雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)DrugSubstance:NMT2g/dayReportingThreshold:0.05%IdentificationThreshold:0.1%or1.0mg/dayintake(Whicheverislower)QualificationThreshold:0.15%or1.0mg/dayintake(Whicheverislower)美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士ICH對(duì)原料藥雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)DrugSubstance:MT2g/dayReportingThreshold:0.03%IdentificationThreshold:0.05%QualificationThreshold:0.05%Higherreportingthresholdshouldbescientificallyjustified.Lowerreporting/identification/qualificationthresholdcanbeappropriateiftheimpurityisunusuallytoxic.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士ICH對(duì)成品藥雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)ICHHarmonizedTripartiteGuidelineImpuritiesinNewDrugProductsQ3B(R2)June2,2006美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士ThresholdforDegradationProducts

inNewDrugProductsIdentificationThreshold:ALimitabove(>)whichadegradationproductshouldbeidentified.MaximumDailyDoseThreshold<1mg1.0%or5μgTDI,whicheverislower1mg-10mg0.5%or20μgTDI,whicheverislower>10mg-2g0.2%or2μgTDI,whicheverislower>2g0.10%IdentifiedDegradationProduct:Adegradationproductforwhichastructuralcharacterizationhasbeenachieved.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士ThresholdforDegradationProducts

inNewDrugProductsQualificationThreshold:ALimitabove(>)whichadegradationproductshouldbeidentified.MaximumDailyDoseThreshold<10mg1.0%or50μgTDI,whicheverislower10mg-100mg0.5%or200μgTDI,whicheverislower>100mg-2g0.2%or3mgTDI,whicheverislower>2g0.15%Qualification:Theprocessofacquiringandevaluationdatathatestablishesthebiologicalsafetyofanindividualdegradationproductoragivendegradationprofileatthelevel

(s)specified.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士建立測(cè)試質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量的測(cè)試:原料藥:99.0%to101.0%成品藥:90.0%to110.0%當(dāng)其原料藥列入U(xiǎn)SP.PF時(shí),企業(yè)應(yīng)審核本廠制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合USP.PF的要求.當(dāng)其原料藥列入U(xiǎn)SP后,應(yīng)制定與USP標(biāo)準(zhǔn)一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證各藥典及本公司的測(cè)試方法驗(yàn)證測(cè)試方法的要求制定測(cè)試方法的驗(yàn)證方案驗(yàn)證測(cè)試方法的實(shí)例討論測(cè)試方法的追加驗(yàn)證美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證藥典上的測(cè)試方法USP,EP和BP上的測(cè)試方法是法規(guī)的方法,只需進(jìn)行核實(shí),不需驗(yàn)證.但如果用這藥典上的測(cè)試方法來(lái)分析方法中未列出的已知雜質(zhì)時(shí),必須對(duì)這些藥典上未列出的雜質(zhì)進(jìn)行全面的方法驗(yàn)證.當(dāng)這一藥物同列在USP,EP和BP上,FDA只承認(rèn)USP的測(cè)試方法,即美國(guó)的法規(guī)測(cè)試方法.如果藥典上的測(cè)試方法不能或不適合用來(lái)測(cè)試方法中未列出的那些已知雜質(zhì),經(jīng)過(guò)修改的藥典方法,視修改的條件,必須進(jìn)行部分或全面的方法驗(yàn)證美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證如沒(méi)有USP,只有EP或BP的測(cè)試方法時(shí),FDA也承認(rèn)EP或BP藥典上的分析方法,但需要全面的驗(yàn)證.當(dāng)某藥物不在USP,EP和BP上,公司需要產(chǎn)生本廠的測(cè)試方法,這些方法必須進(jìn)行全面的驗(yàn)證.這些方法的產(chǎn)生可基于參考文獻(xiàn),類似藥物的測(cè)試方法和參考供應(yīng)商的分析方法.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證驗(yàn)證測(cè)試方法的目的:證實(shí)方法的準(zhǔn)確性,重復(fù)性,特定性,精確度和是否具備了穩(wěn)定性指示的能力如何進(jìn)行測(cè)試方法的驗(yàn)證？建立SOP,按照ICH的指導(dǎo)文件列出各測(cè)試方法的驗(yàn)證項(xiàng)目和要求.FDA已正式取消其驗(yàn)證測(cè)試方法的指導(dǎo)文件,要求按ICH來(lái)進(jìn)行分析方法的驗(yàn)證.在進(jìn)行驗(yàn)證前,必須制定相應(yīng)的方法驗(yàn)證方案需經(jīng)過(guò)核實(shí),批準(zhǔn)并存檔.但不屬于藥物申報(bào)的文件.可在驗(yàn)證中進(jìn)行修改,但需遵守程序方法驗(yàn)證后,產(chǎn)生驗(yàn)證報(bào)告,列出報(bào)告存檔和管理的規(guī)定,測(cè)試的方法和方法的驗(yàn)證報(bào)告都是CGMP文件,是用于申報(bào)的.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證ICH指導(dǎo)文件測(cè)試方法驗(yàn)證項(xiàng)目的要求:1.特征鑒定:僅特定性(Specificity)2.特別測(cè)定方法:(旋光性,紅外光譜定量,顆粒分布)特定性(Specificity)容納性能(Robustness)準(zhǔn)確性(Accuracy)重復(fù)性(Repeatability)中間者重復(fù)性(IntermediatePrecision)美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證3.含量測(cè)定:重復(fù)性(Repeatability)中間者重復(fù)性(IntermediatePrecision)準(zhǔn)確性(Accuracy)特定性(Specificity):包括穩(wěn)定性指示的能力線性關(guān)系(Linearity)范圍(Range)容納性能(Robustness)樣品溶液穩(wěn)定性(SampleStability)美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的產(chǎn)生和驗(yàn)證4.雜質(zhì)含量測(cè)定:重復(fù)性(Repeatability)中間者重復(fù)性(IntermediatePrecision)準(zhǔn)確性(Accuracy)特定性(Specificity)線性關(guān)系(Linearity)定量限度(LimitofQuantitation,LOQ/QL)檢測(cè)限度(LimitofDetection)容納性能(Robustness)樣品溶液穩(wěn)定性(SampleStability)美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證驗(yàn)證特征性的鑒定方法:

僅特定性(Specificity)證明沒(méi)有干擾.產(chǎn)品的輔助劑驗(yàn)證特別地測(cè)定方法:(旋光性)特定性(Specificity),沒(méi)有干擾容納性能(Robustness),特意改變條件,溫度樣品溶液穩(wěn)定性(SampleStability)準(zhǔn)確性(Accuracy),溶劑與測(cè)定物重復(fù)性(Repeatability),3至6次樣品中間者重復(fù)性(IntermediatePrecision),視方法而定,不同的儀器和不同的分析人員

美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證驗(yàn)證含量測(cè)定:高效液相色譜方法<HPLC>1.測(cè)定體系適合性(SST:SystemSuitabilityTest)標(biāo)樣進(jìn)樣5次的RSD%要求:原料藥:1.0%,成品藥:2.0%.傾斜度(T),分析柱有效常數(shù)(N),分離度(R).原料藥含量的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定:99.0%-101.0%,要求制備標(biāo)樣1和標(biāo)樣2,其吻合度必須在99.0%至101.0%之內(nèi).確保制備標(biāo)樣溶液的正確和準(zhǔn)確,避免OOS.成品藥含量的測(cè)定:沒(méi)有標(biāo)樣1和標(biāo)樣2的要求,標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為90.0%-110.0%.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證驗(yàn)證含量測(cè)定:高效液相色譜方法<HPLC>2.重復(fù)性(Repeatability),驗(yàn)證一位分析員在同樣的條件下的重復(fù)性.制備6次樣品(100%)RDS%要求;原料藥為1.0%,成品藥為2.0%也可制備3X3樣品(80%,100%,120%)RSD%要求:原料藥為1.0%,成品藥為2.0%有的公司要求在不同的工作日進(jìn)行這一項(xiàng)目而取得兩組數(shù)據(jù),視制定的SOP.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證驗(yàn)證含量測(cè)定:高效液相色譜方法<HPLC>3.中間者重復(fù)性(IntermediatePrecision),重復(fù)<Repeatability>的測(cè)試,任在不同的時(shí)間,使用不同的分析員和儀器.比較兩組或叁組的數(shù)據(jù),計(jì)算出絕對(duì)含量的差別(12或18樣品).原料藥不大于1.0%,成品藥不大于1.5%或2.0%美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證驗(yàn)證含量測(cè)定:高效液相色譜方法<HPLC>4.準(zhǔn)確性(Accuracy)對(duì)成品藥而言,對(duì)原料藥和添加劑的混合物進(jìn)行測(cè)定制備3X3樣品(50%,100%,150%)或(80%,100%,120%)恢復(fù)度<Recovery>應(yīng)在98.0%至102.0%美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證驗(yàn)證含量測(cè)定:高效液相色譜方法<HPLC>5.線性關(guān)系(Linearity)證明檢測(cè)物的濃度和檢測(cè)器(Detection)反饋成線性關(guān)系.必須制備不少于5種濃度,包括50%,100%,150%,R2應(yīng)不低于0.998.6.范圍(Range)不需另做測(cè)試.按ICH定義寫出結(jié)論:通過(guò)對(duì)最低和最高濃度的準(zhǔn)確性,重復(fù)性和線性關(guān)系的驗(yàn)證及符合規(guī)范的結(jié)果,檢測(cè)物的范圍巳經(jīng)核實(shí).美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證驗(yàn)證含量測(cè)定:高效液相色譜方法<HPLC>7.容納性能(Robustness)這一測(cè)試是在特意改變?nèi)舾身?xiàng)分析方法的條件參數(shù),檢驗(yàn)其方法的可容性.比如,pH,分離柱溫,液相溶劑比例的改變…等.將結(jié)果列表,并定出可允許改變方法的條件范圍.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證驗(yàn)證含量測(cè)定:高效液相色譜方法<HPLC>8.特定性(Specificity)驗(yàn)證目的:1.專一性:證實(shí)沒(méi)有干擾(Selectivity);2.具有穩(wěn)定性的指示能力 (Stability-indicating)專一性/選擇性:樣品溶劑,液相溶劑,添加劑,過(guò)濾用具美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證驗(yàn)證含量測(cè)定:高效液相色譜方法<HPLC>強(qiáng)化分解試驗(yàn)(StressStudy):條件和所需的降解度調(diào)節(jié)強(qiáng)化條件,達(dá)到5%-10%分解無(wú)需檢測(cè)物在各種強(qiáng)化條件下都達(dá)到5%-10%的分解至少應(yīng)有在一種強(qiáng)化條件下的分解美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證強(qiáng)化分解試驗(yàn)(StressStudy):加熱:視各原料藥的熔點(diǎn),不應(yīng)超過(guò)100°C.多選用40°C.和60°C.加熱時(shí)間不少于24小時(shí).加熱和濕度:常用條件:60°C/75%RH,40°C/75%RH.強(qiáng)化時(shí)間不少于7天.光照:按ICH光照條件的要求,視光照箱輻射能力而定時(shí)間.達(dá)到1.2X106Lux小時(shí)或紫外光200瓦小時(shí)/平方米的條件美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證強(qiáng)化分解試驗(yàn)(StressStudy):

氧化:采用1%-3%H2O2,在30°C,1-24小時(shí)酸性水解:可用0.01N-0.1NHCl,在30°C,時(shí)間視分解程度而異.堿性水解:可用0.01N-0.1NNaOH,在30°C,時(shí)間視分解程度而異.經(jīng)過(guò)酸性或堿性水解后的樣品,需經(jīng)過(guò)中和后再進(jìn)行色譜分析.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證分析強(qiáng)化分解的樣品用測(cè)試含量和雜質(zhì)的方法分析同一條件下的分解樣品.檢驗(yàn)其方法的選擇性,準(zhǔn)確性和精確性,計(jì)算含量的降低與所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物量是否收支平衡(Massbalance)列表來(lái)總結(jié)這些分解樣品的測(cè)試結(jié)果可接受的收支平衡范圍,如果未能達(dá)到,如何進(jìn)行研究和討論美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證分析強(qiáng)化分解樣品的純度(Purity)證實(shí)原料藥的峰不含其他雜質(zhì)必須使用光電子二極管陣列監(jiān)測(cè)器(PDA,PhotodiodeArrayDetector)分析含量和雜質(zhì)圖譜中的原料藥峰使用光譜特定的軟件來(lái)計(jì)算,ChemstationusingPurityandmatchfactorEmpower,useafactor將數(shù)據(jù)列表,歸納并作出結(jié)論美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證標(biāo)樣和樣品溶液穩(wěn)定性(SampleStability)為在測(cè)試方法中的信息提供證據(jù)標(biāo)樣溶液穩(wěn)定性第一天,第二天….第N天,可接受的標(biāo)準(zhǔn):99.0%-101.0%樣品溶液穩(wěn)定性第一天,第二天….第N天,可接受的標(biāo)準(zhǔn):原料藥為99.0%-101.0%成品藥為98.0%-102.0%將數(shù)據(jù)列表,歸納并作出結(jié)論.這結(jié)論也寫入分析方法中.注意室溫的定義與所在地區(qū)的聯(lián)系應(yīng)充分利用HPLC樣盤上的制冷裝置美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證雜質(zhì)檢測(cè)方法的驗(yàn)證除了需驗(yàn)證含量檢測(cè)方法的所有項(xiàng)目外,定量限度(LimitofQuantitation)在其最低濃度時(shí),檢測(cè)物可被準(zhǔn)確的,重復(fù)的和定量的檢測(cè)到.原料藥:0.05%,RSD;NMT10%成品藥:0.08%-0.10%,RSD;NMT10%現(xiàn)多用必須報(bào)告的限度(ReportingThreshold)美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證如何計(jì)算必須報(bào)告的限度(ReportingThreshold)?按ICH指導(dǎo)文件,如果此藥每天最大劑量中的原料藥低于或等于1克時(shí),其必須報(bào)告的限度(ReportingThreshold)是0.1%.任何雜質(zhì)的含量在0.1%和超過(guò)0.1%都必須列出并計(jì)入雜質(zhì)總和.如果此藥每天最大劑量中的原料藥超過(guò)1克時(shí),其必須報(bào)告的限度(ReportingThreshold)是0.05%.(注意必須報(bào)告至小數(shù)點(diǎn)后兩位數(shù))通常是在分析方法中列出此藥必須報(bào)告的限度(ReportingThreshold),但驗(yàn)證方法的定量限度(LOQ)時(shí),其濃度應(yīng)低于必須報(bào)告的限度濃度.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證雜質(zhì)檢測(cè)方法的驗(yàn)證檢測(cè)限度(LimitofDetection)在其最低濃度時(shí),檢測(cè)物可被重復(fù)的檢測(cè)到.但其含量是不準(zhǔn)確的.按定量限度定義:信號(hào)/躁音(S/N)=10:1檢測(cè)限度的定義:

信號(hào)/躁音(S/N)=3:1,即檢測(cè)限度=定量限度/3如果定量限度是0.05%,那么其檢測(cè)限度:0.05%/3=0.017%美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證雜質(zhì)檢測(cè)方法的驗(yàn)證建立已知雜質(zhì)的計(jì)算參數(shù)RRF:RelativeResponseFactor或RF:ResponseFactor免去每次測(cè)試時(shí)使用已知雜質(zhì)的標(biāo)樣.這些已知雜質(zhì)的計(jì)算參數(shù)是通過(guò)其雜質(zhì)線性關(guān)糸的斜率和原料藥線性關(guān)糸的斜率來(lái)建立,但需要核實(shí).通常是通過(guò)中間者重復(fù)性項(xiàng)目來(lái)驗(yàn)證.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證完成驗(yàn)證項(xiàng)目后,寫出其分析方法的驗(yàn)證報(bào)告前言/目的列出各個(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目的數(shù)據(jù)和結(jié)論附上所需的圖譜(選擇性驗(yàn)證,強(qiáng)化分解樣品,準(zhǔn)確性驗(yàn)證)做出總結(jié),重申通過(guò)驗(yàn)證其分析方法是具有重復(fù)性,準(zhǔn)確性,容納性,特定性,線型性和穩(wěn)定性指示能力,因此該方法是適合于這一檢測(cè).驗(yàn)證報(bào)告是申報(bào)材料之–,應(yīng)有管理程序美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證測(cè)試方法的追加驗(yàn)證追加驗(yàn)證的原因:1.原料藥生產(chǎn)廠家改進(jìn)合成路線,引進(jìn)新的雜質(zhì)2.改換原料藥的生產(chǎn)廠家,不同的生產(chǎn)過(guò)程含有不同的雜質(zhì)3.原料藥的穩(wěn)定性會(huì)因生產(chǎn)過(guò)程的不同而有區(qū)別,但降解產(chǎn)物是相同的美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證測(cè)試方法的追加驗(yàn)證

追加驗(yàn)證的項(xiàng)目:新雜質(zhì)的準(zhǔn)確性,線性關(guān)系,定量限度,檢測(cè)限度,如有多于一種新的雜質(zhì),需要做重復(fù)性成品藥雜質(zhì)的測(cè)試方法追加驗(yàn)證項(xiàng)目包括選擇性,對(duì)新的降解雜質(zhì),需要進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證.比如產(chǎn)生與添加劑或包裝容器反應(yīng)的雜質(zhì)美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證FDA<483>報(bào)告實(shí)例:公司采用的測(cè)試方法尚未進(jìn)行準(zhǔn)確性,選擇性,特定性和重復(fù)性的驗(yàn)證,工作人員不能提供文件和數(shù)據(jù)來(lái)證明這些項(xiàng)目巳被驗(yàn)證過(guò)企業(yè)沒(méi)有完整的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)所使用的分析方法是具有穩(wěn)定性的指示性能美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證FDA<483>報(bào)告實(shí)例:你們的答復(fù)沒(méi)有說(shuō)服力.在現(xiàn)場(chǎng)檢查中和其提供的答復(fù)中,你們沒(méi)能提供證據(jù)來(lái)證明所用的分析方法是具有穩(wěn)定性的指示性能.你們引用USP,但并不是所有的USP分析方法都具有穩(wěn)定性的指示性能.你們必須分析本廠特定產(chǎn)品的雜質(zhì)和降解雜質(zhì)來(lái)驗(yàn)證分析方法的穩(wěn)定性指示性能.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士測(cè)試方法的驗(yàn)證FDA<483>報(bào)告實(shí)例:分析方法驗(yàn)證的數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確.原始數(shù)據(jù)與驗(yàn)證報(bào)告中的數(shù)據(jù)不吻合.并不是所有重復(fù)性實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)都列入驗(yàn)證報(bào)告中分析方法的驗(yàn)證沒(méi)有包括產(chǎn)品各階段的準(zhǔn)確性當(dāng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果沒(méi)能達(dá)到方法驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn),其標(biāo)準(zhǔn)就從方法驗(yàn)證的方案中刪去分析方法驗(yàn)證報(bào)告沒(méi)有批準(zhǔn)的日期美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士驗(yàn)證分析方法,如果:已制定方法的驗(yàn)證方案(按ICH)已制定驗(yàn)證中所應(yīng)進(jìn)行的各項(xiàng)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)已制定了各項(xiàng)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)應(yīng)達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)方法的驗(yàn)證方案已經(jīng)審閱和批準(zhǔn)在驗(yàn)證過(guò)程中,沒(méi)有顯然的改變?cè)隍?yàn)證過(guò)程中,使用的儀器均符合要求所用的樣品和試劑都是真實(shí)的和符合要求美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求和實(shí)施穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和實(shí)施方案原料藥和成品藥建立和管理穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的檔案文件和電子數(shù)據(jù)檔案產(chǎn)品穩(wěn)定性測(cè)試的實(shí)例討論不符合趨勢(shì)(OOT)結(jié)果的處理美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求和實(shí)施穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的:了解產(chǎn)品的物理和化學(xué)穩(wěn)定性,用數(shù)據(jù)來(lái)制定其有效期制定穩(wěn)定性試驗(yàn)的方案所有產(chǎn)品應(yīng)置于其擬定的包裝容器中.原料藥的外包裝和內(nèi)包裝,成品藥的外包裝和內(nèi)包裝.方案上應(yīng)列有包裝容器的詳細(xì)信息和編號(hào)生產(chǎn)日期,包裝日期和開(kāi)始穩(wěn)定性試驗(yàn)的日期列出穩(wěn)定性試驗(yàn)的各種條件和測(cè)試時(shí)間按ICH/國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)的指導(dǎo)文件,針對(duì)申報(bào)所在地的氣候區(qū)域(ZoneI,II,III&IV)來(lái)制定.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求和實(shí)施制定穩(wěn)定性試驗(yàn)的方案加速儲(chǔ)存條件(Accelerated):40±2oC/75±5%相對(duì)濕度測(cè)試時(shí)間:0,1,(2),3,6(FDA只需3個(gè)月)中間期儲(chǔ)存條件(Intermediate):30±2oC/65±5%相對(duì)濕度測(cè)試時(shí)間:0,1,3,6,12.(視產(chǎn)品而定).對(duì)三類和四類氣候區(qū):中間期儲(chǔ)存條件是長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件(至24月)長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件(Shelf-life):25±2oC/65±5%相對(duì)濕度測(cè)試時(shí)間:0,1,3,6,9,12,18,24,36(有選擇性)美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求和實(shí)施冷藏產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)長(zhǎng)期為5±3oC,加速為:25±2oC/60±5%相對(duì)濕度光照穩(wěn)定性的試驗(yàn)可見(jiàn)光及紫外光需總和為1.2X106Lux小時(shí);冷白及近紫外光也需總和為1.2X106Lux小時(shí);失水的試驗(yàn)(LDPE容器)加速:40±2oC/25±5%相對(duì)濕度,取樣(月):0,1,3,6中間期:30±2oC/35±5%相對(duì)濕度,取樣(月):0,1,3,6,12長(zhǎng)期:25±2oC/40±5%相對(duì)濕度,取樣(月):0,1,3,6,12,18,24美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求和實(shí)施不同劑型的產(chǎn)品需有不同條件的穩(wěn)定性試驗(yàn)原料藥,藥片/膠丸,藥片/膠丸和干燥劑,液體藥的不同放置角度,急冷和急熱的循環(huán),使用期的穩(wěn)定性試驗(yàn)…等美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求和實(shí)施產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的測(cè)試項(xiàng)目通常其測(cè)試項(xiàng)目與成品藥的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定測(cè)試項(xiàng)目相似,可免去產(chǎn)品均勻性的測(cè)試(ContentUniformityTest)對(duì)藥片和膠丸增加水分的測(cè)試對(duì)液狀藥劑增加失水的測(cè)試增加滲透物的測(cè)試(包裝容器的添加劑,標(biāo)簽上使用的印漆和粘膠)美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求和實(shí)施詳見(jiàn)ICH指導(dǎo)文件:ICH:StabilityTestingforNewDrugSubstancesandProductsICH:PhotostabilityTestingforNewDrugsubstancesandproductsICH:StabilityTestingforNewDosageFormsICH:BracketingandMatrixingDesignsforStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProductsICH:StabilityDataPackageforRigstrationApplicationsinClimaticZonesIIIandIVICH:EvaluationforStabilityDataICHwebsite:美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求和實(shí)施建立和管理穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的檔案穩(wěn)定性測(cè)試的時(shí)間間隔必須遵守CGMP應(yīng)有明確的時(shí)間規(guī)定,從包裝至開(kāi)始穩(wěn)定性試驗(yàn),各種穩(wěn)定性試驗(yàn)條件下樣品的測(cè)試的時(shí)間穩(wěn)定性測(cè)試必須遵守CGMP,穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是必須申報(bào).如何將穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的測(cè)試數(shù)據(jù)盡快地列出?如何管理大量的穩(wěn)定性測(cè)試數(shù)據(jù)?美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求和實(shí)施建立完整的SOP來(lái)控制建立穩(wěn)定性數(shù)據(jù)報(bào)告的格式,規(guī)定所需的各項(xiàng)信息數(shù)據(jù)報(bào)告在審核后,需經(jīng)理批示,由專人管理,數(shù)據(jù)報(bào)告不可隨意修改,必須遵照SOP對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)報(bào)告的修訂需通過(guò)改變程序如何處理不符合趨勢(shì)的結(jié)果OOT:OutofTrend建立SOP,進(jìn)行有步驟地調(diào)查來(lái)排除人為的錯(cuò)誤,一旦確定是OOT,通知質(zhì)檢部門共同處理美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求和實(shí)施產(chǎn)品穩(wěn)定性測(cè)試的實(shí)例討論例如測(cè)試時(shí)間穩(wěn)定性試驗(yàn)開(kāi)始1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月雜質(zhì)A不大于0.1%LTLOQ(0.05%)0.05%0.07%0.09%雜質(zhì)B不大于0.2%0.05%0.11%0.18%0.08%0.10%美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求和實(shí)施FDA<483>報(bào)告實(shí)例企業(yè)沒(méi)有建立專門的SOP來(lái)控制和管理產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的方案某產(chǎn)品批水分超標(biāo),但減短有效期后發(fā)放到市場(chǎng)穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品遺失,所有的穩(wěn)定性樣品不能全數(shù)歸位廠家在沒(méi)有任何調(diào)查報(bào)告的存在下就將雜質(zhì)測(cè)試的結(jié)果由0.15%改為0.05%美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求和實(shí)施FDA<483>報(bào)告實(shí)例公司在未建立產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的方案之前就已開(kāi)始了其穩(wěn)定性的試驗(yàn)公司沒(méi)有制定SOP來(lái)規(guī)定穩(wěn)定性的樣品從取樣至測(cè)試的合理時(shí)間美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求FDA<483>報(bào)告實(shí)例:企業(yè)沒(méi)有做出產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)報(bào)告,也沒(méi)有對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行趨向分析.原始的產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告與申報(bào)的報(bào)告不一致產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)是在不同的容器下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)的溫度沒(méi)有包括產(chǎn)品標(biāo)簽上最低的溫度美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士檢查穩(wěn)定性試驗(yàn)的清單產(chǎn)品的穩(wěn)定性測(cè)試間隔是否合理？產(chǎn)品儲(chǔ)存的濕度和溫度是否跟蹤記錄？是否使用已驗(yàn)證的分析方法？已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合ICH？穩(wěn)定性試驗(yàn)的產(chǎn)品是否置于正確的容器中?是否測(cè)試穩(wěn)定性產(chǎn)品的防腐劑含量?美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士檢查穩(wěn)定性試驗(yàn)的清單產(chǎn)品的Sterility是否測(cè)試了?當(dāng)OOS發(fā)生后,是否進(jìn)行了調(diào)查?不正常的數(shù)據(jù)是否有合理的解釋?使用的電子軟件是否有安全性和改變追蹤?產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)報(bào)告是否符合規(guī)定?美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士分析測(cè)試儀器的校準(zhǔn)和管理分析測(cè)試儀器安裝/運(yùn)轉(zhuǎn)的質(zhì)量檢查(IQ/OQ)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有SOP來(lái)控制所有的分析測(cè)試儀器(用于產(chǎn)生CGMP數(shù)據(jù))要經(jīng)過(guò)IQ/OQ每一臺(tái)儀器都應(yīng)建立有編號(hào)的檔案購(gòu)買日期,安裝/運(yùn)轉(zhuǎn)的質(zhì)量檢查報(bào)告,保養(yǎng)維修記錄,校準(zhǔn)記錄…通常測(cè)試儀器安裝/運(yùn)轉(zhuǎn)的質(zhì)量檢查是由儀器公司承擔(dān)操作美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士分析測(cè)試儀器的校準(zhǔn)和管理測(cè)試儀器的校準(zhǔn)每一組儀器都應(yīng)制定校準(zhǔn)的SOP提供詳細(xì)地操作程序,校準(zhǔn)間隔和校準(zhǔn)規(guī)格每一儀器都有校準(zhǔn)標(biāo)簽,編號(hào)和有效日期比如:稱重天平,必須每天做校準(zhǔn)檢查,每3個(gè)月做全面校準(zhǔn)和保養(yǎng)檢查.保留記錄高效液相色譜,可在半年或一年做全面校準(zhǔn),需儀器的以往校準(zhǔn)記錄來(lái)證實(shí)pH測(cè)定儀,K-F滴定儀,紅外和紫外光譜儀…等美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士分析測(cè)試儀器的校準(zhǔn)和管理如何處理校準(zhǔn)儀器時(shí)產(chǎn)生的超標(biāo)結(jié)果?按照所制定的SOP,以排除法方式找出造成超標(biāo)測(cè)試結(jié)果的原因人為的原因,儀器的部件也會(huì)出問(wèn)題.除更換零件和讓專業(yè)技師修理外,還應(yīng)追蹤在這一期間進(jìn)行的CGMP測(cè)試.根據(jù)使用記錄冊(cè)或HPLC使用登陸記錄若是使用標(biāo)樣的測(cè)試,比如HPLC,可以提供合理解釋若是依靠?jī)x器測(cè)試獲得結(jié)果,比如溶出度實(shí)驗(yàn),有些測(cè)試就需重做.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士分析測(cè)試儀器的校準(zhǔn)和管理管理測(cè)試儀器的檔案每臺(tái)儀器都應(yīng)有編號(hào)并建立檔案(IQ/OQ,使用日期,校準(zhǔn),維修至停止使用)每臺(tái)穩(wěn)定性試驗(yàn)的恒溫/保濕箱也必須建立檔案和配有24小時(shí)的記錄器.如沒(méi)有人定期檢查,可連接上電子警報(bào)系統(tǒng)查看測(cè)試儀器的校準(zhǔn)檔案也是FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查內(nèi)容之一美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士分析測(cè)試儀器的校準(zhǔn)和管理FDA警告信實(shí)例:直到2006年9月15日，企業(yè)仍沒(méi)有建立對(duì)大約XX臺(tái)穩(wěn)定性試驗(yàn)恒溫箱,保濕恒溫箱,冷箱和凍箱的保養(yǎng)維修程序.IssuedonMarch,2007.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士如何處理超標(biāo)的測(cè)試結(jié)果建立完整的SOP在質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室中的每一項(xiàng)超標(biāo)/低標(biāo)測(cè)試結(jié)果(OOS)都要有其登記編號(hào)采用排除法,找出超標(biāo)/低標(biāo)結(jié)果的原因.所有的調(diào)查工作都要有記錄,調(diào)查完畢應(yīng)寫出其登記編號(hào)的報(bào)告.報(bào)告應(yīng)包括調(diào)查過(guò)程,結(jié)論和防止措施大多數(shù)超標(biāo)/低標(biāo)的測(cè)試結(jié)果是由于人為的因素,取樣,樣品儲(chǔ)存,稱重,稀釋,儀器,計(jì)算…等超標(biāo)/低標(biāo)的測(cè)試結(jié)果必是有原因的美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士如何處理超標(biāo)的測(cè)試結(jié)果超標(biāo)結(jié)果(OOS)的調(diào)查報(bào)告應(yīng)建立SOP來(lái)管理定期進(jìn)行歸類存檔或?qū)懗黾径葓?bào)告每年至少進(jìn)行一次全面的審閱,做出統(tǒng)計(jì)報(bào)告以助改進(jìn),關(guān)鍵是如何防止同樣的情形再發(fā)生例如,若干次的OOS測(cè)試結(jié)果都是因某一儀器或同類的分析方法或某工作人員的失誤而造成,這工作人員經(jīng)多次SOP再培訓(xùn)仍犯錯(cuò),結(jié)果…通過(guò)這統(tǒng)計(jì)報(bào)告可發(fā)現(xiàn)需改進(jìn)的地方這OOS年度報(bào)告也是FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查的內(nèi)容之一美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士如何處理超標(biāo)的測(cè)試結(jié)果處理超標(biāo)測(cè)試結(jié)果SOP的基本內(nèi)容:1.得出OOS測(cè)試結(jié)果必須馬上報(bào)告2.領(lǐng)班需立案取得OOS調(diào)查編號(hào)3.進(jìn)行初步調(diào)查,比如:-分析員是否經(jīng)過(guò)培訓(xùn)-分析儀器是否運(yùn)做正常-所用的試劑是否符合規(guī)定-分析方法是否正確-樣品的有效性,存放的條件,取樣的正確-分析員的操作是否正確,樣品的制備,稀釋,鑒定和計(jì)算這初步調(diào)查必須在3-5天之內(nèi)完成,以確定其OOS.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士如何處理超標(biāo)的測(cè)試結(jié)果處理超標(biāo)測(cè)試結(jié)果SOP的基本內(nèi)容4.如果超標(biāo)的測(cè)試結(jié)果是因?yàn)樯鲜鲈?領(lǐng)班必須讓分析員重新測(cè)試,視情況而定,有時(shí)需要另一位分析員平行測(cè)試來(lái)證明這超標(biāo)測(cè)試結(jié)果的原因.當(dāng)證實(shí)后,領(lǐng)班可以完成OOS的調(diào)查報(bào)告.但需要列出超標(biāo)結(jié)果的原因,制定防止措施.調(diào)查報(bào)告必須要有QC經(jīng)理的簽名.防止措施是需要付之于實(shí)施.美國(guó)藥品分析實(shí)驗(yàn)室CGMP的實(shí)施和操作蔣婉博士如何處理超標(biāo)的測(cè)試結(jié)果處理超標(biāo)測(cè)試結(jié)果SOP的基本內(nèi)容5.如果初步調(diào)查的結(jié)果證實(shí)超標(biāo)的原因不是因?qū)嶒?yàn)室的操作,質(zhì)控(QC)經(jīng)理應(yīng)通知質(zhì)保(QA)部門.由質(zhì)保部門出面