第三章-放射性核素發(fā)生器剖析課件

第三章放射性核素發(fā)生器第一節(jié)概述一.放射性核素發(fā)生器的原理及特性1.放射性核素發(fā)生器的基本原理

放射性核素發(fā)生器(radionuclidegenerator)是一種能從較長半衰期的放射性母體核素中分離出由它衰變而產(chǎn)生的較短半衰期的放射性子體核素的一種裝置(母牛:COW)放射性衰變平衡的建立:假定t=0時,核素2可以從核素1中定量地分離出來,N2.0=0

(1)長期平衡(secularequilibrium)當(dāng)母體的半衰期比子體的半衰期長很多時,即λ2>>λ1,因此在放射性平衡情況下,有λ1N1=λ2N2，達(dá)到長期平衡時，子體和母體的活度相同。如:113Sn-113Inm發(fā)生器就屬此種平衡。113Sn的T1/2=115d,113Inm的T1/2=99.5min

A2=A1(1-e-λ1t)A2=A1式中A1為母體在t時刻的放射性活度(2)暫時平衡(transientequilibrium)在暫時平衡中,母體半衰期較子體半衰期長,但又不算太長,即λ2>λ1臨床上常用的99Mo-99Tcm發(fā)生器就屬這種平衡。當(dāng)t足夠大時,即1-e-(λ2-λ1)t=1,達(dá)到放射性平衡。

N2/N1=λ1/(λ2-λ1)=T1/2.2/(T1/2.1-T1/2.2)

當(dāng)達(dá)到暫時平衡后，子體和母體二者的活度比保持不變，子體的活度就以此比值隨母體活度的降低而降低。(3)非平衡(noequilibrium),當(dāng)母體的半衰期小于子體的半衰期時,即λ1>λ2,母子體之間沒有放射性平衡可以達(dá)到.從反應(yīng)堆生產(chǎn)的131Te(T1/2=1.3d)中制備131I(T1/2=8.04d)即屬于此類,這種情形通常不用于發(fā)生器.發(fā)生器中的母子體通常不是同位素,因此可以選擇合適的化學(xué)分離方法,如:離子交換,色譜法,萃取或升華法等,使母體留在發(fā)生器中,而子體被分離出來,從而達(dá)到無載體的子體核素.

母體繼續(xù)衰變,生長子體,周期性地重復(fù)分離,在母體衰變完以前可不斷得到子體核素.

子體核素的放射性達(dá)到最大值時所需要的時間tm可表示如下:2.淋洗效率和淋洗曲線定義:淋洗效率(elutionefficiency)是指淋洗下來的子體核素活度(A2)占淋洗開始時發(fā)生器中該核素總活度(A2.0)的百分?jǐn)?shù)影響淋洗效率的因素:

淋洗劑淋洗流速發(fā)生器柱內(nèi)的吸附及裝柱高度3.放射性核素發(fā)生器的特點(diǎn)

(1)有放射性核素發(fā)生器生產(chǎn)的核素大多是短壽命的核素,其射線能量適中(幾十到幾百kev),受診者所受到的輻射劑量小,使用安全,其廢物處理簡單,對環(huán)境污染小;(2)化學(xué)分離簡便,快速,醫(yī)務(wù)人員操作時所受到的輻射劑量小;(3)產(chǎn)品無載體,純度高,可避免或減少有害化學(xué)物質(zhì)引入受診者體內(nèi);(4)可獲得反應(yīng)堆和加速器難于生產(chǎn)而在核醫(yī)學(xué)中又有重要用途的放射性核素,如99Tcm和113Inm等(5)從放射性核素發(fā)生器中可反復(fù)多次提取子體核素,使用方便,價格便宜.二.放射性核素發(fā)生器的種類柱色譜發(fā)生器：是根據(jù)母子體核素在某種吸附劑或離子交換樹脂上的分配系數(shù)有明顯差異的原理制成的。色譜發(fā)生器的吸附劑，必須具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性和輻照穩(wěn)定性，而且要求有比較大的吸附容量，母子體分離良好。一般采用無機(jī)吸附劑：99Mo-99Tcm發(fā)生器采用色譜氧化鋁為吸附劑。113Sn-113Inm發(fā)生器采用水合氧化鋯作吸附劑。評價一個色譜發(fā)生器的優(yōu)劣，主要看子體核素的洗脫效率，洗脫速度，洗脫曲線的形狀，洗脫液的放射性純度，放射化學(xué)純度，化學(xué)純度以及比較放射性活度和放射性濃度。溶劑萃取發(fā)生器：以99Mo-99Tcm發(fā)生器為例來說明.原理：七價锝和六價鉬在堿性溶液中與甲乙酮或吡啶之間的分配系數(shù)存在著極大的差異。因此可以溶劑萃取發(fā)生法將Tc(Ⅶ)從Mo(Ⅵ)的堿性溶液中分離出來。優(yōu)點(diǎn)：可以利用中子注量率較低的反應(yīng)堆和天然的MoO3靶生產(chǎn)出高純度，高濃度的99Tcm,一次生產(chǎn)量大，成本低。缺點(diǎn)是要求除去殘留的有機(jī)萃取液，99Tcm需進(jìn)一步純化，操作不方便，設(shè)備比較復(fù)雜，運(yùn)輸困難，要求操作人員有熟悉的操作技術(shù)。升華發(fā)生器：以99Mo-99Tcm發(fā)生器為例來說明原理：鉬與锝的氧化物升華溫度相差很大，因而可以通過控制升華溫度將鉬與锝分離。優(yōu)點(diǎn)：放射性濃度高。缺點(diǎn)：分離效率比較低，設(shè)備復(fù)雜，成本高，只適宜在某一固定的地點(diǎn)使用，目前應(yīng)用不多。鉬酸鋯凝膠發(fā)生器：原理：Zr(NO3)2或ZrOCl2與鉬酸鋯凝膠，99Mo通過化學(xué)結(jié)合進(jìn)入凝膠結(jié)構(gòu)中。這種凝膠是一種具有開放結(jié)構(gòu)的陽離子交換劑，TcO4-很容易擴(kuò)散出來，用少量的洗脫劑淋洗，就可以得到很高的產(chǎn)額。優(yōu)點(diǎn)：能用低比活度的99Mo制備高活度的發(fā)生器，克服了因吸附劑吸附容量小而不能制成高活度發(fā)生器的缺點(diǎn)。缺點(diǎn)：淋洗峰較寬，淋洗效率不夠高且難穩(wěn)定。三.醫(yī)用放射性核素發(fā)生器的基本要求1.得到的子體核素,必須具有高的放化純度和放射性核素純度,以確保放射性藥品的質(zhì)量.2.得到的子體核素必須具有合適的半衰期,輻射類型和能量.3.產(chǎn)品必須是無菌和無熱源,且能方便地制成臨床適用的放射性藥物.4.母體核素易于從工業(yè)源獲得,便于運(yùn)輸和應(yīng)用;5.醫(yī)用放射性核素發(fā)生器應(yīng)設(shè)計合理,緊湊,操作簡便,使用安全;6.醫(yī)用放射性核素發(fā)生器應(yīng)設(shè)計屏蔽體,屏蔽厚度應(yīng)符合規(guī)定的要求,使用現(xiàn)場應(yīng)另設(shè)附加屏蔽,以確保工作人員的安全.4.母體核素易于從工業(yè)源獲得,便于運(yùn)輸和應(yīng)用;5.醫(yī)用放射性核素發(fā)生器應(yīng)設(shè)計合理,緊湊,操作簡便,使用安全;6.醫(yī)用放射性核素發(fā)生器應(yīng)設(shè)計屏蔽體,屏蔽厚度應(yīng)符合規(guī)定的要求,使用現(xiàn)場應(yīng)另設(shè)附加屏蔽,以確保工作人員的安全.作業(yè):1.何為放射性核素發(fā)生器?簡述放射性核素發(fā)生器的基本原理和特點(diǎn)?2.簡述99Mo-99Tcm的主要性能和用途.3.一個裝載14.8GBq99Mo的發(fā)生器,在上午10:00淋洗后柱上還剩3GBq的99Tcm,試計算:(1)這個發(fā)生器的淋洗效率是多少?(2)14:00時第二次淋洗,在同樣淋洗效率的條件下可淋洗出多少99Tcm第四章醫(yī)用放射性標(biāo)記化合物

標(biāo)記化合物(labelledcompound)是指化合物中某一個或多個原子或基團(tuán),被其易辨認(rèn)的同位素或其他易辨認(rèn)的核素,或其基團(tuán)所取代而得到的產(chǎn)物。第一節(jié)概述一.標(biāo)記化合物的命名:1.無機(jī)化合物：通常在化合物的名稱前面注明標(biāo)記核素的符號即可。131I-NaI,99Tcm-NaTcO4.也可在分子式中直接注明標(biāo)記核素，如：Na131I，Na99TcmO42.有機(jī)化合物:通常采用前置括號命名法，即在標(biāo)記化合物名稱中表示標(biāo)記核素所處部位之前，加一方括號，在其中標(biāo)明核素標(biāo)記的位置與數(shù)目，希臘字母或詞頭以及標(biāo)記核素的符號。如：

[1-14C]-CH3COOH二.標(biāo)記化合物的分類:按標(biāo)記物種的不同來分類:1.無機(jī)標(biāo)記物2.有機(jī)標(biāo)記物3.生物標(biāo)記物按核素種類的不同來分類:1.同位素標(biāo)記物和非同位素標(biāo)記物2.金屬標(biāo)記物和非金屬標(biāo)記物按標(biāo)記物狀態(tài)的不同分為:1.液體標(biāo)記物2.膠體標(biāo)記物3.固體標(biāo)記物三.標(biāo)記化合物的若干基本概念1.同位素標(biāo)記(isotopiclabelling)與非同位素標(biāo)記(non-isotopiclabelling)同位素標(biāo)記:化合物中的原子被其同位素的原子。非同位素標(biāo)記：用組成以外的原子進(jìn)行標(biāo)記稱為非同位素標(biāo)記。2.定位標(biāo)記(specificlabelling)與名義定位標(biāo)記(nominallabelling)3.全標(biāo)記(generallabelling)與均勻標(biāo)記(uniformlabelling)4.雙標(biāo)記(double是labelling)與多標(biāo)記(multiplelabelling)四.放射性核素的選擇原則(1)能否得到所需的標(biāo)記化合物(2)用這種標(biāo)記化合物能否得到預(yù)期的研究結(jié)果或診斷,治療效果.(3)核素的物理化學(xué)性質(zhì)以及生產(chǎn)方式,產(chǎn)品純度是否合適.(4)標(biāo)記,測量,鑒定的方法是否容易.(5)實(shí)驗(yàn)周期的長短,核素本身和雜質(zhì)的毒性以及價格等.此外還考慮標(biāo)記物的比活度.五.醫(yī)用放射性標(biāo)記化合物的特點(diǎn)與制備的要求特點(diǎn):1.放射性

2.不穩(wěn)定性要求:1.要求標(biāo)記率高,回收率高.2.盡量減少放射性核素的稀釋,避免引入不必要的載體.3.要求標(biāo)記流程步驟少,時間短,并要求在標(biāo)記的最后階段引入放射性核素,以減少其損失和副反應(yīng)的發(fā)生以及防護(hù)的困難.4.應(yīng)把放射性核素引入到化合物的穩(wěn)定位置或制定位置上,并進(jìn)行充分的純化和精制,以提高標(biāo)記化合物的穩(wěn)定性和放化純度.第二節(jié)放射性標(biāo)記化合物的制備方法一.化學(xué)合成法（chemicalsynthesismethod)

優(yōu)點(diǎn)：放射性核素的種類，標(biāo)記位置，標(biāo)記數(shù)量和比活度均預(yù)先設(shè)計；反應(yīng)易于控制，有較好的重現(xiàn)性；放射性核素的收率，產(chǎn)品的比活度，化學(xué)純度和放化純度均高，因此是目前制備放射性標(biāo)記化合物最重要和最常用的一種方法。

缺點(diǎn)：再制備復(fù)雜的放射性標(biāo)記物時，步驟多，流程長，副反應(yīng)多，純化困難，這使其應(yīng)用受到限制。主要是C-14標(biāo)記的有機(jī)化合物。

化學(xué)合成法是制備14C和3H標(biāo)記化合物常用的方法,這類標(biāo)記化合物已廣泛用于藥理,代謝和分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)等方面的研究.思考題:將下列化合物用3H標(biāo)記.三.同位素交換法有機(jī)化合物中某個或某些原子與相應(yīng)的放射性原子(標(biāo)記原子)之間發(fā)生的交換反應(yīng).這種交換可以是同一元素之間互相替代,也可以是不同元素之間互相替代.

交換法是制備3H標(biāo)記化合物的常用方法.它操作簡單,一般實(shí)驗(yàn)室均有條件進(jìn)行標(biāo)記,但是不易達(dá)到定位標(biāo)記.標(biāo)記是要在高溫,特定的pH和催化劑等條件下進(jìn)行的.產(chǎn)品純化一般比較容易,也能獲得高比度的標(biāo)記化合物.四.生物合成法原理:是利用植物,微生物或動物作為化學(xué)工廠加工出符合要求的標(biāo)記化合物的方法.對一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜,而用化學(xué)合成法難以制備的有機(jī)化合物的標(biāo)記物.如:14C均勻標(biāo)記糖,氨基酸,和核酸.采用生物合成法比常規(guī)的化學(xué)合成法容易得多,并且能夠從自然界直接獲得有生物活性的異構(gòu)體,因此它是制備核素標(biāo)記化合物的很好方法之一.缺點(diǎn):是不能定位標(biāo)記,比活度低,原料消耗大,生物合成過程產(chǎn)生一些結(jié)構(gòu)和性質(zhì)相似的標(biāo)記物,帶來標(biāo)記分離和提純的難度.分類:全生物合成法和酶催合成法.如:生物合成糖,氨基酸,和核酸均為全生物合成法.用3H,32P,35S等核素標(biāo)記的核苷酸屬于酶催合成法.第三節(jié)蛋白質(zhì),多肽的放射性碘標(biāo)記技術(shù)放射性碘(125I,131I)標(biāo)記化合物已廣泛用于醫(yī)學(xué)診斷和治療,成為核醫(yī)學(xué)的重要放射性核素.125I:因射線能量低,不能用于顯像.131I:仍然是碘標(biāo)記常用的放射性核素,其半衰期較長(8d),標(biāo)記藥品適于靶組織緩慢攝取.它的高能射線(364KeV),不適于相機(jī)顯像診斷,其射線,對病人輻射劑量教高,但可供治療用.反應(yīng)原理:用放射性碘進(jìn)行標(biāo)記稱為放射性碘化,它主要由碘的氧化態(tài)控制.氧化態(tài)碘能強(qiáng)烈地與多種分子相結(jié)合,而還原態(tài)的碘不與任何分子反應(yīng).因此,采用氧化劑將主要以碘化鈉形式存在的放射性碘由碘陰離子(I-)氧化成碘分子(I2).在水溶液中,游歷的分子碘呈I+,I-.在任何情況下,均無游離離子I+形式存在,而是以水合碘離子H2OI+形式存在:放射性水合離子被認(rèn)為是產(chǎn)生碘化的反應(yīng)粒子,它與待標(biāo)記的含穩(wěn)定碘的化合物(大多數(shù)為含碘有機(jī)化合物,以RI表示)可以發(fā)生同位素交換反應(yīng);或與其他有機(jī)化合物(RH)發(fā)生以放射性水合碘離子取代其氫的親電子取代反應(yīng).(一)同位素交換反應(yīng)（二）化學(xué)取代反應(yīng)蛋白質(zhì)和多肽是由不同種類,不同數(shù)量的氨基酸通過肽鍵連接而成的。這類生物物質(zhì)的碘標(biāo)記主要采用親電子取代反應(yīng)(即放射性碘化).多肽,蛋白質(zhì)暴露的氨基酸的苯環(huán),還有組氨酸的咪唑環(huán)或色氨酸的吲哚環(huán)是碘化的主要部位.其氫原子被取代所生成的碘化蛋白質(zhì)以氨基酸殘基表示.碘化反應(yīng)最適宜的pH為7－9。反應(yīng)溫度和時間決定于所采用的碘化方法和待標(biāo)記分子的類型。碘化程度影響蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的完整性，通常希望每個蛋白質(zhì)分子上被取代的碘原子僅有一個。三.常用的標(biāo)記方法：氯胺T法：N-氯代甲苯磺酰鈉鹽（ch-T)原理：1963年建立的，機(jī)理不是很清楚，大概如下：當(dāng)氯胺T溶于水后釋放出次氯酸，將*I-離子氧化成I2,,I+,在pH為7.0－8.0條件下與蛋白質(zhì)酪氨酸殘基上的鄰位氫原子發(fā)生置換反應(yīng)，形成放射性碘標(biāo)記化合物，用偏重亞硫酸鈉中止氧化反應(yīng)，經(jīng)過分離純化，獲得純的標(biāo)記化合物。優(yōu)點(diǎn)：試劑價廉，操作簡便，重復(fù)性較好，標(biāo)記產(chǎn)率很高，可制備比活度較高的標(biāo)記產(chǎn)品。缺點(diǎn)：為強(qiáng)氧化劑，對蛋白質(zhì)的活性有損傷，不過通過控制反應(yīng)條件可減少這種損傷，對一般蛋白質(zhì)的碘標(biāo)記來說，還是可以接受的；但對生物活性不夠穩(wěn)定的激素，受體和抗體等對蛋白質(zhì)的碘標(biāo)記來說不太合適，因此碘標(biāo)記時改用亞硝酸鈉，次氯酸鈉或其他比較溫和的氧化劑來代替氯胺T.LPO（過氧化氫酶）法：此法是利用LPO促進(jìn)微量過氧化氫氧化I*-而生成I2*，進(jìn)行蛋白質(zhì)碘化反應(yīng)。優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)條件溫和，因而通常標(biāo)記化合物能保持原有的生物和免疫活性。缺點(diǎn)：標(biāo)記率較低。Bolton-Hunter法：將3-（對-羥基苯）丙酸-N-琥泊亞胺酯?；瘎˙olton-Hunter試劑）碘化，然后用此?；噭┡c蛋白質(zhì)分子中的游離氨基縮合而引入蛋白質(zhì)分子中。Iodogen法：

Iodogen即1，3，4，6-四氯-3，6-二苯-甘脲，為白色粉末，其在水中的溶解度很小，故可做成固相氧化劑。由于它是固相氧化，反應(yīng)體系中無過量氧化劑存在，故對蛋白質(zhì)的損傷小。產(chǎn)物分離純化較簡單。其標(biāo)記過程:(1)涂管:通常將Iodogen溶于二氯甲烷,然后吸取此溶液加到每支反應(yīng)管底部,室溫下用氮?dú)獯蹈?于管壁形成一層的薄膜.涂官在-20℃下保存,6個月內(nèi)不影響標(biāo)記效果;(2)碘化。向涂好的管內(nèi)加磷酸鹽或硼酸鹽緩沖溶液，欲標(biāo)記的蛋白質(zhì)和NaI*終止反應(yīng)不需加還原劑，可直接將反應(yīng)液從反應(yīng)管中傾倒出來，再按常規(guī)方法進(jìn)行分離純化。Iodogen法標(biāo)記效率高，與ch-T法接近，但由于它是古相氧化，反應(yīng)體系中無過量氧化劑存在，故對蛋白質(zhì)損傷小，這一點(diǎn)可與LPO法媲美，而它的產(chǎn)物分離純化較LPO法簡單。ch-T與Iodogen的改進(jìn)-碘珠法（Iodo-bend):由于Iodogen法需事先涂管，而涂管操作不一致，往往會造成各次標(biāo)記結(jié)果重復(fù)性不好。為了克服這些缺點(diǎn)，使用無機(jī)聚苯乙烯小球，與ch-T衍生物N-氯代苯磺酰胺鈉鹽相連，結(jié)構(gòu)如下：商品名為：Iodo-bead.具有使用，儲存方便，儲存期長等優(yōu)點(diǎn)。它的化學(xué)本質(zhì)與ch-T相同，卻有許多與Iodogen法近似的優(yōu)點(diǎn)，如標(biāo)記條件不嚴(yán)格，反應(yīng)時間，溫度，PH范圍較寬；去垢劑，尿素，高濃度鹽的存在對碘化無影響；可以通過控制每次標(biāo)記所用的Iodo-bead的數(shù)目控制反應(yīng)條件即可方便地得到所需比活性的產(chǎn)物。用于腫瘤免疫顯像和治療的碘標(biāo)記單克隆抗體放射免疫顯像和放射免疫治療是以適當(dāng)?shù)姆派湫院怂貥?biāo)記抗腫瘤極其相關(guān)抗原的抗體作為腫瘤的陽性顯像劑及放射性治療劑。123I是可用于RII及與SPECT配套使用的最合適的放射性核素之一。由于它難以獲得及價貴，因此目前仍以131I應(yīng)用為多。先以抗人肺癌ＭcAb的RII為例作一介紹：抗人肺癌ＭcAb的碘標(biāo)記：（1）Iodogen法標(biāo)記：（2）分離方法：SephadexG-50柱分離，用pH7.40.25mol/L的PB洗脫，收集的第一個峰為125I-抗人肺癌McAb.可用10%三氯醋酸沉淀法測定碘標(biāo)記率，一般可達(dá)40-60%。碘標(biāo)記抗人肺癌ＭcAb的免疫活性的鑒定：（1）體外細(xì)胞結(jié)合分析：取人肺癌細(xì)胞懸浮于含10%小牛血清的1640培養(yǎng)液中，取每管細(xì)胞數(shù)為1×106，加入125I-抗人肺癌McAb15000cpm,在37℃下連續(xù)振蕩反應(yīng)2h,400g下離心，去上清液，洗滌二次后，測量放射性，結(jié)合率30%，非特異結(jié)合低于5%。（2）親和常數(shù)的測定：親和常數(shù)是估計抗體活性的重要參數(shù)。用Scatchard法計算親和常數(shù)。（3）免疫活性分?jǐn)?shù)測定：免疫活性分?jǐn)?shù)是評定標(biāo)記抗體損傷程度的定量指標(biāo)。免疫活性如果小于1，提示標(biāo)記后部分免疫活性丟失。（4）動物體內(nèi)的移植瘤顯像：在移植瘤部位的放射性明顯高于其它部位。從上面的鑒定結(jié)果，人肺癌ＭcAb對肺癌特異性高，標(biāo)記后能保持相當(dāng)高的免疫活性，可作臨床試用。第二節(jié)锝的化學(xué)性質(zhì)一、锝的一般化學(xué)性質(zhì)锝是光亮的銀灰色金屬，密度為11.48。锝與錳、錸同屬周期表VIIB族元素。锝的基態(tài)原子的電子構(gòu)型為1s22s22p63s23p63d104s64p65s1。在電子結(jié)構(gòu)上，VIIB族在滿殼層的惰性氣體外層具有七個電子，很容易失去，形成高價的金屬酸根陰離子TcO4-，MnO4-和ReO4-，與VIIA族的過鹵酸陰離子如ClO4-，BrO4-和IO4-很相似。锝具有從-1至+7的各種價態(tài)。在溶液中最穩(wěn)定的是TcO4-。在放射性藥物中，主要是Tc(VII)，Tc(V)，Tc(IV)和Tc(III)，近年來Tc(1)的藥物也逐漸增多。锝的-1，+1，+2，+3價化合物通常先氧化至+4價，最后氧化至+7價。Tc(V)和Tc(VI)容易歧化成Tc(IV)和Tc(VII)，锝的+3、+4和+5價態(tài)易與大量有用的配體形成絡(luò)合物，人們利用這個特點(diǎn)，成功地發(fā)展了許多新的具有特異性的放射性藥物。高锝酸鹽的特點(diǎn)是易還原成不溶性的TcO2，常需用合適的配體穩(wěn)定低價態(tài)以阻止TcO2的形成。大量較低價態(tài)的锝絡(luò)合物形成后趨向于進(jìn)一步氧化、配體交換或水解，從而達(dá)到穩(wěn)定，供體原子（N，O，P，S，As）的類型和絡(luò)合物分子（配體）的結(jié)構(gòu)都會影響各種氧化態(tài)的穩(wěn)定性。表7-1锝的氧化物、硫化物、鹵化物和氧鹵化物氧化態(tài)+7+6+5+4氧化物硫化物氟化物氧氟化物氯化物氧氯化物溴化物氧溴化物Tc2O7Tc2S7—TcO3F—TcO3Cl———TeF6TcOF4—TcOCl4————TcF5——TcOCl3—TcOBr3TcO2TcS2——TcCl4—TcBr4—高锝酸根容易被濃鹽酸還原到+5價，放置或稀釋時，會產(chǎn)生一些氧化物質(zhì)和Tc(IV)。高锝酸根在酸中很快被元素態(tài)的汞還原，這個特性被用于電化學(xué)和極譜研究中。用99Tc進(jìn)行的毫摩爾量級實(shí)驗(yàn)及放射性示蹤水平的直接測量都證明了99Tcm的藥物中存在著+3、+4和+5價锝。锝的價態(tài)可通過晶體結(jié)構(gòu)測定。二、锝的氧化還原電勢在溶液中，+7價以下锝化合物的化學(xué)狀態(tài)很難被嚴(yán)格證明，這首先是因?yàn)轱降钠缁磻?yīng)，其次是低價锝需通過與適宜的配體共價結(jié)合方能保持穩(wěn)定。圖7-1列出了锝及其同類物錳和錸的氧化還原電勢。從圖上可以看到，锝的氧化還原電勢處于錳和錸之間，與高錳酸鹽相比，高锝酸鹽和高錸酸鹽的氧化能力弱得多。錳和锝、錸化學(xué)行為的差別，如錳易溶，生成穩(wěn)定的二價化合物，而锝、錸在氧化劑如H2O2存在時才緩慢溶解，直接生成高锝酸鹽和高錸酸鹽離子等，從氧化還原電勢圖上可清楚地反映出來。圖7-1錳、锝、錸在酸性溶液中的氧化還原電勢（單位：V）三、锝的還原劑用生理鹽水從99Mo-99Tcm發(fā)生器淋洗得到的99Tcm的化學(xué)形態(tài)是高锝酸鈉，它在各種價態(tài)的锝化合物水溶液中最穩(wěn)定。除了高锝酸根和99Tcm的硫化物膠體以外，其它放射性藥物中所含锝的價態(tài)都低于+7價。高锝酸根本身不與絡(luò)合配體或其它醫(yī)學(xué)上有用的分子結(jié)合，因此必須先將高锝酸根還原，然后才能把低價锝結(jié)合到各種有用的配體上。高锝酸根可被許多普通的還原劑還原，原則上所有還原勢低于高锝酸鹽（+0.738V）的還原劑都可還原+7價锝。高锝酸鹽是緩和的氧化劑，在大量適合于核醫(yī)學(xué)應(yīng)用的介質(zhì)中能夠被還原至低價態(tài)；锝只有在高酸性介質(zhì)或絡(luò)合劑存在時，才能保持溶解狀態(tài)，否則容易生成不溶性的氧化物TcO2或發(fā)生水解。因此在還原過程中應(yīng)注意避免溶解的锝藥物產(chǎn)生沉淀。還原劑特別是金屬還原劑，在制備99Tcm的藥物中起著重要的作用。各種還原劑中，用得最多的是亞錫離子，其次是氯化鐵加抗壞血酸、濃鹽酸、硼氫酸鈉、二氧硫脲等，用得較少的還有亞銅離子、甲脒亞磺酸、連二硫酸鹽、各種巰基化合物和其它一些混合試劑，這些試劑往往可同時還原和絡(luò)合锝。金屬還原劑方便而有效，其主要缺點(diǎn)是在中性溶液中易水解產(chǎn)生膠體。當(dāng)介質(zhì)中不存在絡(luò)合劑時，這些膠體粒子會吸附和共沉淀低價锝金屬。還原劑與螯合配體絡(luò)合時，可避免水解反應(yīng)。如果這些螯合配體正是待標(biāo)記的化合物，則最為理想，例如在制備時99Tcm–DTPA時，還原劑Sn（II）和還原的99Tcm化合物兩者都因加入過量的DTPA而保持溶解狀態(tài)。另外，某些有機(jī)化合物，如各種巰基化合物，既用于99Tcm標(biāo)記，也可作為還原劑。亞錫離子Sn2+在還原高锝酸根時具有較理想的氧化還原性質(zhì)，它被廣泛地用于制備各種99Tcm的放射性藥物，是幾種主要的99Tcm標(biāo)記診斷劑如骨、肺、腎、肝膽、腦系統(tǒng)顯像劑的的基本組分。1、二價錫的化合物錫的外層電子構(gòu)型為5s25P2，其殼層價電子中，處于+2價時只有兩個電子處于結(jié)合狀態(tài)。在氯化亞錫的二水合物，一個水分子與錫形成強(qiáng)的共價健，另一個水分子與二氯化物以氫鍵結(jié)合，也起結(jié)晶水的作用。通常用來制備99Tcm藥物的亞錫化合物有氯化亞錫的二水合物，氟化亞錫，各種磷酸、亞磷酸、乙酸、酒石酸和枸櫞酸亞錫等。2、亞錫的氧化和水解Sn（II）最主要的化學(xué)性質(zhì)是能被氧化至Sn（IV），因此它是一種很強(qiáng)的還原劑，在酸性溶液中，可被像碘或磺酸鹽這類溶液氧化。Sn（II）水解時有生成氧化物沉淀或形成可溶性的氫氧化物、堿式鹽等許多復(fù)雜反應(yīng)。水解和氧化這兩種反應(yīng)常常同時發(fā)生，并且極難控制，因此往往需將亞錫同適當(dāng)?shù)呐潴w結(jié)合，使它在一定的程度上保持穩(wěn)定。如果需要離子態(tài)的Sn（II）時，必須小心地除去氧和其它氧化物質(zhì)以及雜質(zhì)。在锝的配套藥盒中，Sn（II）含量經(jīng)過一段時間往往會減少，加入抗壞血酸或其它穩(wěn)定劑可在一定程度上防止Sn（II）的損失，并延長藥盒的放置和使用壽命。當(dāng)用含亞錫的锝藥物時，?？捎^察到網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（肝、脾等）內(nèi)的攝取，這是因?yàn)殄a與锝形成了不溶性的共沉淀化合物。3、錫和錫（II）化合物溶液的制備由于Sn（II）易氧化，它的制備和定量保存很困難，因此制備Sn（II）溶液必須在無氧條件下進(jìn)行。如在惰性氣氛中用濃鹽酸溶解金屬錫，則只生成Sn（II）。Sn（II）標(biāo)準(zhǔn)溶液可在充氮手套箱內(nèi)用高純度的錫條（99.999%）溶解于濃鹽酸，然后用水稀釋至一定體積制得，保持其酸度>1mol/L即可。在惰性氣體中，Sn（II）因氧化而引起的損失很小，可保存幾小時。市售試劑級的氯化亞錫二水合物可方便地加熱溶解在最小體積的濃鹽酸中，然后用適當(dāng)體積的去氧蒸餾水稀釋。固態(tài)試劑很穩(wěn)定，當(dāng)按上述步驟溶解時，其新鮮制備的亞錫含量為上述純錫條配制亞錫的80%~95%。許多其它的亞錫鹽類可用類似的方法溶解。在酸性條件下把螯合配體（如枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、EDTA等）加入到氯化亞錫溶液中，不斷混合，并把pH緩緩升高到7或其它所需的酸度，可得到各種絡(luò)合物。加熱常可加速絡(luò)合物的形成。當(dāng)所有的操作都在惰性氣氛下（如在充氮手套箱內(nèi)）進(jìn)行時，雖然仍不可避免有些氧化，但可大大減少Sn（IV）的形成。四、锝的價態(tài)從99Mo-99Tcm發(fā)生器上用生理鹽水淋洗得到的Na99TcmO4，在5至30mL體積中的含量為10-7g的數(shù)量級。大部分锝藥物需把Tc（VII）還原至更容易反應(yīng)的低價態(tài)，并用適當(dāng)?shù)呐潴w使其保持穩(wěn)定。用亞錫離子把高锝酸鹽還原至Tc（IV），氧化和還原對分別為：其氧化還原方程式為：但實(shí)際上還原產(chǎn)物可能是Tc（III）、Tc（IV）和Tc（V）的混合物，它們的比例與反應(yīng)條件有關(guān)，且此反應(yīng)是可逆的，可有存在絡(luò)合劑時，才能使锝保持穩(wěn)定的低價態(tài)。2、Tc（V）當(dāng)用氯化亞錫作還原劑時，如果Sn（II）的量大大超過锝，則Tc（VII）還原至Tc（V）的過程很快，如有適當(dāng)?shù)呐潴w存在，Tc（V）可以保持穩(wěn)定，否則將還原至更低的價態(tài)。這些配位絡(luò)合物具有一個或兩個氧化基團(tuán)與锝結(jié)合的特征，如TcO3+核、過渡性的TcO2+核等，當(dāng)锝的濃度足夠大時，則生成核。帶有大官能團(tuán)的配體，主要是對稱和不對稱的雙齒和四齒的配體可以穩(wěn)定五價锝氧基（oxotechnetium）。氧、氮、硫、砷和磷都具有供體原子的功能。

Tc（V）化合物除了用于放射性藥物和藥理研究的各個方面以外。還用于目前認(rèn)為很有希望的膦配體心肌顯像劑P53（雙二乙氧基乙基膦基乙烷。bisdiethoxyethylphosphinoethane）、腦顯像劑BAT（雙-氨乙基硫醇，bis-aminoethanethiol）類化合物等，后者Tc（V）和氧構(gòu)成[Tc（V）O]3+的中心核。圖7-2幾種類型的Tc（V）單核絡(luò)合物L(fēng)為配體的供體原子；X為Cl，Br等3、Tc（IV）在強(qiáng)酸溶液中，用鹵酸加熱高锝酸鹽容易得到六鹵锝（IV）絡(luò)合物。常用（TcX6）2-來制備其它的Tc（IV）化合物。高锝酸鹽很容易經(jīng)Tc（V）還原至Tc（IV）或更低價態(tài)，在水溶液中如果沒有合適的配體時，則生成不溶解的TcO2·H2O。在適當(dāng)?shù)呐潴w（如雙齒的O-配位螯合劑）中，則形成Tc（IV）絡(luò)合物。用亞錫離子在一定的體系（如枸櫞酸鹽溶液）中還原TcO4-時，可能會有Tc（V）生成。4、Tc（III）和Tc（I）過量氯化亞錫在DTPA緩沖液中可以使TcO4-很快還原至Tc（III），但是很難重復(fù)制備和分離出純的氨基多羧酸（如NTA，EDTA，DTPA）的锝鹽絡(luò)合物晶體。

在锝藥物中，用于肝膽顯像的Tc-HIDA類絡(luò)合物中的锝形成Tc（III），它們是具有六個配位數(shù)的1：2陰離子絡(luò)合物。具有O，N供體的氨基多羧酸鹽配體可明顯地穩(wěn)定Tc（III）。這種行為導(dǎo)致了用DTPA-蛋白質(zhì)連結(jié)體進(jìn)行锝標(biāo)記。陽離子Tc（III）和Tc（I）的一些絡(luò)合物結(jié)構(gòu)如下圖中。在尋找合適的锝標(biāo)記心肌顯像劑中，發(fā)現(xiàn)Tc（III）和Tc（I）的絡(luò)合物很有前途。圖3-3Tc（III）和Tc（I）的絡(luò)合物陽離子D為DMPE；X為Cl，Br，I；L為配體五、锝的絡(luò)合物和螯合物锝的絡(luò)合物和螯合物類型主要包括同羥基、巰基、氮化物、氨基多羧酸和磷（膦）酸等配體形成的化合物。（1）羥基絡(luò)合物用TcOCl4-進(jìn)行配體交換反應(yīng)時，不同的途徑可產(chǎn)生同樣的羥基化合物，純的羥基化合物通常在堿性的pH范圍內(nèi)穩(wěn)定，而較低pH時，形成酸性聚合物。（2）巰基絡(luò)合物巰基化合物存在時，高锝酸鹽的還原過程與羥基羧酸螯合物類似。用Sn（II）、硼氫酸鹽和其它還原劑可把Tc（VII）很快還原至Tc（V），但配體的存在阻止了進(jìn)一步的還原。（3）同氮化物形成的螯合物Tc-N鍵比Tc-O鍵更穩(wěn)定，此時锝同其它配體結(jié)合的穩(wěn)定性就相應(yīng)地減小。Tc（V）-N化合物的生物分布和生物動力學(xué)也與Tc（V）-O化合物不同。Tc-N絡(luò)合物按它們在血池中的保留可分為三組：1）含有卓酚酮（tropolone）、乙酰丙酮（acetylacetone，簡寫為ACAC）和巰基嘧啶配體的Tc-N絡(luò)合物被血液的細(xì)胞組分保留，清除很慢；2）含有EHDP，MDP，HIDA，DTPA，枸櫞酸等配體的Tc-N化合物同血蛋白質(zhì)配體交換，具有中等的血池活性；3）含有巰基配體的Tc-N化合物在體內(nèi)很穩(wěn)定，按照其親脂或親水性經(jīng)肝膽或腎排泄。（4）氨基多羧酸和膦酸螯合物當(dāng)過量Sn（II）存在時，TcO4-在氨基多羧酸中經(jīng)過Tc（V）還原至Tc（III），如果逐步加入Sn（II），則形成Tc（IV）的螯合物。放射性锝的藥物中人們熟悉的磷化合物是Tc（IV）-MDP絡(luò)合物，這是一個配體成橋的聚合物，這個藥物可能是鍵中具有幾個锝原子的錫-膦酸鹽聚合物。它同二巰基丁二酸進(jìn)行配體交換可生成Tc（V）-DMSA絡(luò)合物。五、標(biāo)記原理和方法（一）高锝酸根（99TcmO4-）的還原將最高價態(tài)的Tc（VII）還原至較低價態(tài)，最多用的是氯化亞錫，其次是氟化亞錫、酒石酸亞錫或檸檬酸亞錫。酸性介質(zhì)中游離的亞錫離子Sn2+對99TcmO4-的還原反應(yīng)迅速而有效（瞬時發(fā)生而且完全）。一般將Tc（VII）還原至比較穩(wěn)定的Tc（IV）：在不同物理化學(xué)條件，主要是還原條件（包括溫度）和配體狀況下，Tc（VII）還可能被亞錫離子還原至Tc（V），Tc（III），Tc（I），這些不同低價態(tài)的锝可能形成兩種或多種絡(luò)合物，以不同比例共存于標(biāo)記產(chǎn)品中。99Mo-99Tcm發(fā)生器洗脫液中99Tcm的濃度很低，約為10-9mol/L，理論上還原Tc（VII）所需Sn2+量是很小的。由于Sn2+容易被氧化，為保證還原反應(yīng)完全，一般反應(yīng)液中Sn2+離子數(shù)與99Tcm原子數(shù)的比值應(yīng)為1000~106。但應(yīng)注意，亞錫量加大將使某些99Tcm放射性藥物的放化純度下降，因此要根據(jù)各藥物具體情況選擇適當(dāng)?shù)膩嗗a用量。（二）還原99Tcm的標(biāo)記標(biāo)記方法通常是，將高锝酸鈉溶液于室溫（少數(shù)是在反應(yīng)液加熱、攪拌中）加入pH值適當(dāng)（多數(shù)為5~7）的含有亞錫鹽還原劑、絡(luò)合劑的反應(yīng)介質(zhì)中，在Tc（VII）被還原的同時，生成的低價99Tcm立即與絡(luò)合劑形成99Tcm絡(luò)合物。為臨床應(yīng)用方便，通常將用于標(biāo)記的試劑如待標(biāo)記藥物（多數(shù)為絡(luò)合劑）和還原劑（多數(shù)用SnCl2·2H2O），可能還有抗氧化劑、防腐劑、支持物（或稱賦形劑，即膨松劑）等制作成專用藥盒。大多數(shù)藥盒為冷凍干燥品，也有少數(shù)為溶液。使用時，只要按藥盒說明書推薦方法，通常往藥盒瓶中加入適量99TcmO4-溶液，即可方便地配制成所需的放射性藥物。大多數(shù)99Tcm絡(luò)合物形成反應(yīng)很快，但有些標(biāo)記反應(yīng)需要較長時間，約10~15min才能達(dá)到最高標(biāo)記率。反應(yīng)時間過長，會使放化雜質(zhì)含量增加，可能影響體內(nèi)放射性（物質(zhì)的）分布。99Tcm標(biāo)記的主要反應(yīng)可用下述通式表示：在pH6~7的水溶液中，還原態(tài)锝可能形成不溶性水合產(chǎn)物，但由于絡(luò)合劑結(jié)合99Tcm的競爭，這種還原態(tài)水合锝（TcO2·xH2O，常被稱為“還原水解锝”或“锝膠體”）即二氧化锝（TcO2）；還原水合锝通常是伴隨著錫鹽不溶物而存在，是用亞錫還原的99Tcm標(biāo)記產(chǎn)品中常見的現(xiàn)象（也可統(tǒng)稱為Tc-Sn膠體）。其在99Tcm標(biāo)記藥物中的含量就不高于5%；含量較高時，將影響99Tcm藥物的質(zhì)量：①標(biāo)記產(chǎn)率下降；②由于Tc-Sn膠體雜質(zhì)被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（肝、脾、骨髓）吸收而使顯像質(zhì)量降低。上式中高锝酸根的還原是可逆的，還原態(tài)锝可能再被氧化回到99Tcm。因此，99Tcm標(biāo)記反應(yīng)中亞錫離子要過量，絡(luò)合劑也必須過量，以保證低價锝被結(jié)合完全。絡(luò)合劑一般含有孤對電子，與Tc形成配位鍵，例如NH3，-CN，-COO-，-OH，-NH2，和-SH等都是電子對的給予者，也就是說大多數(shù)絡(luò)合劑都含有O、N、S，作為（供電子的）結(jié)合原子。如果一種配體有兩個或更多的配位鍵與金屬核心形成絡(luò)合物，此絡(luò)合物就稱為螯合物。它的形成反應(yīng)稱為螯合反應(yīng)，該配體被稱為螯合劑（一般說“絡(luò)合”包括“螯合”）。此外，不可避免的還同時存在兩種放射化學(xué)雜質(zhì)，如未結(jié)合的游離锝（即99Tcm

O4-）和還原水合Tc。氧和氧化劑能使還原態(tài)99Tcm被氧化為99Tcm

O4-，所以，淋洗或制備用生理鹽水應(yīng)不含任何氧化性物質(zhì)。發(fā)生器洗脫液應(yīng)盡量新鮮，其中使過氧化物和锝-99含量盡可能少。藥盒小瓶應(yīng)充入惰性氣體如氮?dú)狻榉乐挂阎瞥傻姆派湫运幬锉谎趸茐?，有的生產(chǎn)廠還在其中加抗氧化劑，如抗壞血酸鈉或2,5-二羥基苯甲酸。低價锝除與絡(luò)合劑反應(yīng)外，還可以結(jié)合到各種膠體、聚合蛋白質(zhì)顆粒、氣溶