遺傳藥理學(xué)-概述-課件

遺傳藥理學(xué)

概述1ppt課件遺傳藥理學(xué)的概念藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)遺傳環(huán)境食物機(jī)體狀態(tài)研究由遺傳變異引起的藥物反應(yīng)（治療效應(yīng)和不良反應(yīng)）異常的學(xué)科。2ppt課件遺傳因素與藥物反應(yīng)在藥物代謝和藥物效應(yīng)中有20%-95%的差異是由基因引起，雖然很多非基因的因素影響藥物效應(yīng)，但遺傳因素是引起藥物反應(yīng)性差異的根本因素。在應(yīng)用某種藥物時(shí)，如果代謝這種藥物的酶基因或轉(zhuǎn)運(yùn)這種藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)體基因發(fā)生變異時(shí)，不同個(gè)體可能產(chǎn)生顯著不同的血漿藥物濃度，引起濃度依賴性效應(yīng)差異。如果藥物相關(guān)代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體基因不具有多態(tài)性特征，但藥物作用位點(diǎn)基因發(fā)生變異，則不同作用位點(diǎn)基因型個(gè)體即使面對(duì)同一藥物血漿濃度也會(huì)發(fā)生作用位點(diǎn)基因型依賴性反應(yīng)差異。3ppt課件遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)遺傳藥理學(xué)始于20世紀(jì)50年代，藥物基因組學(xué)是伴隨人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)提出和發(fā)展起來的。遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)是一個(gè)學(xué)科范疇，都是研究遺傳因素對(duì)藥物的影響，兩者的研究目的和內(nèi)容各有側(cè)重，但又交叉重疊。藥物基因組學(xué)研究的是人類全基因組中基因?qū)λ幬镒饔玫挠绊懀芯繉?duì)藥物體內(nèi)代謝和效應(yīng)產(chǎn)生影響的所有基因結(jié)構(gòu)、功能變化等。遺傳藥理學(xué)則主要研究這些基因中的變異及其表達(dá)對(duì)藥物反應(yīng)的影響，即對(duì)藥物反應(yīng)個(gè)體差異的影響。4ppt課件遺傳藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史遺傳藥理學(xué)的起源1902年，Garrod發(fā)現(xiàn)人類生化的多樣性；指出參與藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程的酶活性由遺傳物質(zhì)決定。1931年，Garrod進(jìn)一步指出個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的差異是遺傳結(jié)構(gòu)的差異所致。1932年，Synder報(bào)道一些人由于遺傳缺陷嘗不出苯硫脲苦味的現(xiàn)象。1943年，Savin和Glick觀察到有兔子因缺少阿托品酶而在食用顛茄葉后死亡。5ppt課件遺傳藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史藥物反應(yīng)異常案例的系統(tǒng)研究和遺傳藥理學(xué)學(xué)科的形成20世紀(jì)50年代是遺傳藥理學(xué)發(fā)展較重要的時(shí)代。研究者對(duì)許多獨(dú)立、不相互關(guān)聯(lián)的藥物反應(yīng)異常案例進(jìn)行了系統(tǒng)研究，清楚的證明了藥物代謝酶的基因構(gòu)成影響藥物效應(yīng)。在眾多研究中，具有里程碑意義的遺傳藥理學(xué)證據(jù)有：

①1956年，Carson發(fā)現(xiàn)G6PD酶與伯氨喹溶血的關(guān)系

②1957年，Kalow和Genest證實(shí)膽堿酯酶親和力與琥珀膽堿異常反應(yīng)之間的關(guān)系。

③1960年，Evans報(bào)道了異煙肼代謝率的遺傳控制。6ppt課件遺傳藥理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史遺傳藥理學(xué)的拓展在1977年Weber主編的Pharmacogenetics中詳細(xì)描述了由單基因突變引起的個(gè)體差異，包括15個(gè)藥物代謝酶，11個(gè)藥物受體和14個(gè)人體蛋白。2001年Kalow主編的Pharmcogenomics中描述的藥物代謝酶增加到了42個(gè)。此外藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、靶點(diǎn)等各種蛋白編碼基因的突變也不斷被發(fā)現(xiàn)。藥物代謝酶是迄今已知發(fā)生遺傳變異數(shù)量最大而且闡述最清楚的一類蛋白。7ppt課件遺傳藥理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史遺傳藥理學(xué)的拓展藥物反應(yīng)的種族差異在已知的42中藥物代謝酶中有28種遺傳變異的頻率存在種族差異。周宏灝院士通過對(duì)高加索人和中國(guó)人兩個(gè)種族人群在藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物效應(yīng)方面的多年研究，證實(shí)了藥物反應(yīng)種族差異的事實(shí)。提出藥物反應(yīng)種族差異的遺傳機(jī)制是：不同種族人群中引起藥物代謝和反應(yīng)變異相關(guān)的蛋白基因突變頻率差異引起。8ppt課件遺傳藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史多因素遺傳藥理學(xué)的興起影響藥物反應(yīng)的遺傳變異來自三個(gè)方面：1.決定疾病發(fā)生的遺傳變異；2.影響藥物代謝的遺傳變異；3.藥物作用靶點(diǎn)的遺傳變異。決定藥物效應(yīng)的不是單基因性狀，而是多基因性狀，在評(píng)價(jià)藥物在個(gè)體中產(chǎn)生的總效應(yīng)時(shí)，應(yīng)綜合考慮各種遺傳因素的變異。9ppt課件3050100藥物代謝多態(tài)性和藥物靶點(diǎn)多態(tài)性對(duì)藥物綜合效應(yīng)的影響CTCE10050301005030m/mwt/mwt/wtwt/wtwt/mm/m10ppt課件遺傳藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容遺傳變異對(duì)藥物反應(yīng)的影響基因調(diào)節(jié)大分子（包括藥物代謝酶）對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的影響對(duì)藥物有無遺傳性異常反應(yīng)的預(yù)測(cè)藥物對(duì)基因的影響，包括致癌致畸作用的遺傳學(xué)基礎(chǔ)遺傳病的藥物和基因治療11ppt課件遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用遺傳藥理學(xué)最終的目的就是要根據(jù)病人藥物作用相關(guān)蛋白的基因型來選擇合適的藥物及合適的劑量，從而最大程度的提高藥物的治療效應(yīng)，減少藥物的毒副作用。實(shí)現(xiàn)以基因?yàn)閷?dǎo)向的個(gè)體化藥物治療，為臨床藥物的個(gè)體化治療提供重要的理論基礎(chǔ)局限性：一是基因分型臨床上操作不易；二是疾病的治療往往需要聯(lián)合用藥，治療方案復(fù)雜。對(duì)新藥研發(fā)具有重要的指導(dǎo)作用12ppt課件遺傳藥理學(xué)在新藥研發(fā)中的作用發(fā)現(xiàn)和確證新的藥物靶標(biāo)，特別是遺傳變異性藥物靶標(biāo)開發(fā)針對(duì)特定遺傳背景人群或基因型患者的藥物（BiDil、赫賽汀herceptin）篩選和確證影響藥物安全性和有效性的遺傳變異臨床研究分層評(píng)估藥物安全性和有效性，并獲得特定遺傳背景人群的用藥方案13ppt課件篩選和確證影響藥物安全性和有效性的遺傳變異傳統(tǒng)的藥物研發(fā)思路是“一種藥物適用所有人”，藥物作用的專一性是指藥物作用的靶點(diǎn)。遺傳藥理學(xué)藥物研發(fā)思路是根據(jù)基因的特性為某個(gè)群體設(shè)計(jì)藥物，藥物作用的專一性不僅是作用的分子靶點(diǎn)，而且是藥物作用的個(gè)體。查清藥物代謝酶多態(tài)性在候選藥物代謝中的作用多態(tài)性藥物代謝酶的影響決定候選藥物的開發(fā)前途正確評(píng)價(jià)由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)獲得的藥物代謝酶多態(tài)性的資料14ppt課件藥物代謝酶的遺傳藥理學(xué)15ppt課件藥物在體內(nèi)的代謝過程16ppt課件藥物Ⅰ相代謝過程17ppt課件藥物代謝過程中的酶Ⅰ相藥物代謝酶細(xì)胞色素P450氧化酶 細(xì)胞色素P450亞家族非細(xì)胞色素P450Ⅰ相酶 含黃素單氧化酶、乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶、二氫嘧啶脫氫酶Ⅱ相藥物代謝酶

N-乙?；D(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶18ppt課件藥物代謝酶CYP的遺傳變異細(xì)胞色素P450氧化酶（cytochromeP450，CYP450）CYP酶的不同基因型可以影響酶對(duì)藥物的代謝能力，產(chǎn)生超強(qiáng)代謝者（ultraextensivemetabolizers,UEM），強(qiáng)代謝者（extensivemetabolizers

，EM），中間代謝者（intermediatemetabolizers,IM），和弱代謝者（poormetabolizers

，PM）。CYP450主要代謝：藥物；環(huán)境中的致癌物、殺蟲劑、毒物等；內(nèi)源性物質(zhì)19ppt課件CYP450家族成員命名規(guī)則20ppt課件重要的藥物代謝酶CYP45021ppt課件22ppt課件CYP3A在肝臟和腸道中最豐富，約占成年人肝臟CYP450總量的25%，臨床約有60%的藥物經(jīng)CYP3A催化代謝。CYP3A的基因型多態(tài)性：CYP3A有四種基因型參加代謝，CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5和CYP3A7。具有遺傳多態(tài)性和基因變異（30多種），研究發(fā)現(xiàn)有單堿基突變的證據(jù)。有顯著的種族差異。可以作為CYP3A代謝活性測(cè)試的藥物有硝苯地平、咪達(dá)唑侖、芬太尼等，其中咪達(dá)唑侖是最理想的測(cè)試CYP3A活性的藥物。23ppt課件CYP3A的臨床意義：代謝臨床上約60%的藥物，包括：免疫抑制劑、降脂藥、鈣通道阻滯劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗腫瘤藥、抗抑郁藥等。CYP3A的誘導(dǎo)或抑制可明顯影響其與底物的相互作用。抗癲癇藥和利福平可誘導(dǎo)CYP3A，紅霉素及酮康唑是抑制劑。CYP3A24ppt課件CYP3A的基因多態(tài)性與疾病的易感性有關(guān)CYP3A催化代謝睪酮生成羥化睪酮，雄激素與前列腺癌發(fā)病機(jī)制有關(guān)，CYP3A的基因型可能有助于前列腺癌的診斷及疾病發(fā)展的預(yù)測(cè)。CYP3A的活性降低與P53蛋白的突變或過度表達(dá)相關(guān)，與多種癌癥如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病等有關(guān)。CYP3A25ppt課件CYP2C9主要在肝臟中表達(dá)，占肝臟CYP450總量約20%，催化約12%的臨床常用藥物。CYP2C9基因多態(tài)性：CYP2C9在人群中存在三種等位基因：CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3。CYP2C9*3是中國(guó)人群中主要突變的等位基因，在中國(guó)人中的頻率為2.1-4.5%，低于白人，高于黑人。26ppt課件CYP2C9基因多態(tài)性的臨床意義：CYP2C9能催化S-華法林、苯妥英、甲苯磺丁脲和氯沙坦等藥物的代謝。CYP2C9的變異體對(duì)S-華法林代謝活性明顯下降，純合子突變型對(duì)S-華法林的清除率僅為野生型的10%，這對(duì)應(yīng)用華法林抗凝治療的病人選擇最佳用藥劑量很有意義。CYP2C9在中國(guó)人群中的缺陷屬于罕見的遺傳性狀。CYP2C927ppt課件CYP2C19S-美芬妥因羥化酶，主要存在于肝臟微粒體內(nèi)。表型多態(tài)性：CYP2C19在人群中呈二態(tài)分布，分為強(qiáng)代謝者和弱代謝者。在不同種族之間，PM發(fā)生率也存在顯著差異。東方人發(fā)生率較高，中國(guó)人高達(dá)14.3%。臨床意義：臨床上許多藥物的代謝和療效依賴于CYP2C19的基因型，當(dāng)臨床上合用經(jīng)CYP2C19代謝的兩種藥物時(shí)，會(huì)產(chǎn)生明顯的藥物相互作用，甚至嚴(yán)重的不良反應(yīng)。奧美拉唑+阿莫西林聯(lián)合治療胃潰瘍時(shí)PM和EM雜合子愈合率高于EM純合子。28ppt課件CYP1A2人類CYP1A2主要在肝臟表達(dá)，其含量約占肝臟總CYP450的13%。CYP1A2基因多態(tài)性：人群中CYP1A2的活性具有很大的個(gè)體差異，可達(dá)16倍。呈兩態(tài)分布，PM者占5.24%。CYP1A2調(diào)控序列多態(tài)突變位點(diǎn)發(fā)生頻率和等位基因突變頻率與CYP1A2酶活性的誘導(dǎo)有關(guān)。29ppt課件CYP1A2多態(tài)性的臨床意義：參與了非那西丁、咖啡因、茶堿、華法林、普萘洛爾、氟伏沙明、阿米替林、氯米帕明，氯氮平，美西律和維拉帕米等20多種藥物代謝。抑制劑：5-羥色胺再攝取抑制劑和喹諾酮類抗生素。注意與上述藥物合用時(shí)容易發(fā)生急性毒性。CYP1A230ppt課件CYP1A2CYP1A2是處置外源性物質(zhì)的重要氧化代謝酶，介導(dǎo)許多前致癌物或前毒性物質(zhì)在體內(nèi)的激活： 催化前致癌物芳香胺類和雜環(huán)胺類物質(zhì)經(jīng)氧化轉(zhuǎn)化為直接致癌物； 催化4-氨基-聯(lián)二苯氧化生成4-羥基聯(lián)二苯，后者排入膀胱可誘發(fā)膀胱癌； 催化前致癌物黃曲霉毒素B1激活成為終致癌物；參與內(nèi)源性甾體激素的羥化。 31ppt課件CYP2D6即為異喹胍氧化酶，在肝臟和其他組織中表達(dá)，介導(dǎo)了80多種藥物的氧化代謝。CYP2D6表型多態(tài)性：存在明顯表型多態(tài)性和基因多態(tài)性，個(gè)體差異達(dá)1000倍。酶將異喹胍代謝為4-羥異喹胍，根據(jù)異喹胍/4-羥異喹胍的比值將個(gè)體分為不同類型。 代謝比>12為代謝能力低下者（PM），減少用藥量 代謝比<0.1為代謝能力超強(qiáng)著（UM），增