促排卵藥物教學(xué)教材課件

促排卵藥物在ART中的應(yīng)用

促排卵藥物在ART中的應(yīng)用

主要內(nèi)容

各種方案的臨床應(yīng)用4.3.2.1.輔助生殖藥物治療的方案促排卵藥物的分類概述主要內(nèi)容各種方案的臨床應(yīng)用4

誘導(dǎo)排卵（ovulation

induction，OI)：對排卵障礙患者應(yīng)用藥物或手術(shù)方法誘發(fā)排卵，一般以誘導(dǎo)單卵泡或少數(shù)卵泡發(fā)育為目的?？刂菩月殉泊碳?controlled

ovarian

stimulation，COS)：以藥物手段在可控范圍內(nèi)誘發(fā)多卵泡發(fā)育和成熟，其應(yīng)用對象多有正常排卵功能。輔助生殖技術(shù)(assisted

reproductive

technology，ART)誘導(dǎo)排卵（ovulation

induction，O

促排卵藥物的分類抗雌激素類——克羅米芬(CC)；芳香化酶抑制劑——來曲唑(LE)；Gn類——天然Gn和基因重組Gn；促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)——GnRH激動劑(GnRH

agonist，GnRH-a)及GnRH拮抗劑(GnRH

antagonist，GnRH-A)；促排卵的輔助用藥:口服避孕藥(OC）、二甲雙胍；其他：多巴胺(DA)受體激動劑——溴隱亭、卡麥角林和諾果寧等。促排卵藥物的分類抗雌激素類——克羅米芬(CC)；

促排卵藥物的分類抗雌激素類——克羅米芬(CC)主要成分為枸櫞酸氯米芬；對雌激素有弱的激動與強的拮抗雙重作用；服藥當(dāng)日，其抗雌效應(yīng)表現(xiàn)為潮熱，3-5d后表現(xiàn)為宮頸黏液和內(nèi)膜改變；與雌激素同用時，可減弱其對子宮內(nèi)膜厚度的影響。促排卵藥物的分類抗雌激素類——克羅米芬(CC)主要成

促排卵藥物的分類芳香化酶抑制劑——來曲唑(LE)耐受性好，主要副作用：胃腸道反應(yīng)。促排機制可能為：1）阻斷雌激素的產(chǎn)生，解除雌激素對下丘腦-垂體-性腺軸的負(fù)反饋抑制，導(dǎo)致Gn的分泌增加而促進卵泡發(fā)育；2）阻斷雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，從而增強FSH受體的表達(dá)促使卵泡發(fā)育。卵泡內(nèi)雄激素的蓄積可刺激胰島素樣生長因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表達(dá)增多，在外周通過IGF-I系統(tǒng)提高卵巢對激素的反應(yīng)性。促排卵藥物的分類芳香化酶抑制劑——來曲唑(LE)

促排卵藥物的分類Gn類——天然Gn和基因重組Gn天然Gn：①從絕經(jīng)婦女尿中提取的Gn，如人絕經(jīng)促性腺激素(hMG)、尿源件人卵泡刺激素(uFSH)；②從孕婦尿中提取的人絨毛膜促性腺激素(uhCG)；基因重組Gn：重組FSH(rFSH)、重組促黃體生成素(rLH)和重組hCG(rhCG)。促排卵藥物的分類Gn類——天然Gn和基因重組Gn天然

促排卵藥物的分類促性腺激素釋放激素類似物：GnRH-a具有更好的穩(wěn)定性，親酯性大，與血漿蛋白的結(jié)合力提高，半衰期長。分為短效制劑和長效制劑：短效制劑為每日使用，而長效制劑有1、3、4、6和12個月使用1次之分。促排卵藥物的分類促性腺激素釋放激素類似物：GnR起效快、作用時間短，停藥后垂體功能即迅速恢復(fù)，抑制作用為劑量依賴性。一項包括45個隨機對照試驗(RCT)共7511名婦女的Meta分析指出：GnRH-A方案和GnRH-a長方案二者在妊娠率和活產(chǎn)率方面無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但使用GnRH-A的患者OHSS的發(fā)生率明顯低于使用GnRH-a的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。促排卵藥物的分類

促性腺激素釋放激素類似物：GnRH-A起效快、作用時間短，停藥后垂體功能即迅速恢復(fù)，抑制作用為劑量

促排卵藥物的分類促排卵的輔助用藥:口服避孕藥(OC）提前給予OC抑制卵泡發(fā)育，可減少功能性卵巢囊腫的發(fā)生率，避免GnRH-a開始用藥時的意外妊娠；利用OC調(diào)整月經(jīng)周期的作用，選擇促排開始的時間，便于合理安排取卵時間及平均分配工作量。促排卵藥物的分類促排卵的輔助用藥:口服避孕藥(OC）

促排卵藥物的分類促排卵的輔助用藥:二甲雙胍雙胍類胰島素增敏劑，通過抑制肝糖輸出，增加外周組織對糖的攝取，發(fā)揮降血糖、降胰島素作用；通過抑制體內(nèi)17α羥化酶的活性而降低體內(nèi)雄激素水平；PCOS患者中，與安慰劑或不用藥組比較，ART前或中給予二甲雙胍不能提高活產(chǎn)率及臨床妊娠率、但可使OHSS的風(fēng)險降低70％-80％，可能通過影響顆粒細(xì)胞上FSH受體的表達(dá)及活性發(fā)揮作用。促排卵藥物的分類促排卵的輔助用藥:二甲雙胍雙胍類胰島

輔助生殖藥物治療方案OI方案(配合IUI或指導(dǎo)同房試孕)CC芳香化酶抑制劑GnCOS方案GnRH-a長方案GnRH-a短方案GnRH-a超短方案GnRH-a超長方案GnRH-A方案輔助生殖藥物治療方案OI方案(配合IUI或指導(dǎo)同房試

OI方案CC主要用于:PCOS：一線促排卵治療。CC誘導(dǎo)排卵妊娠多發(fā)生于治療最初3-6個月，治療超過6個月不推薦再用；CC成功誘導(dǎo)排卵3-4個周期仍未妊娠，建議進一步檢查或治療；輕微男方因素時，建議誘導(dǎo)排卵配合IUI治療；黃體功能不足：對于卵泡發(fā)育不良的黃體功能不足患者可試行CC誘導(dǎo)排卵；因排卵不良導(dǎo)致的不孕：建議先糾正引起排卵不良相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素。CC可有效改善排卵不良；其它：不明原因不孕癥、EMs

I或II期等，CC有益于患者獲得臨床妊娠。

OI方案CC主要用于:

OI方案芳香化酶抑制劑主要用于：①PCOS：現(xiàn)有的Meta分析和RCT研究結(jié)果顯示，LE誘導(dǎo)排卵，每患者活產(chǎn)率、排卵率、單卵泡發(fā)育率優(yōu)于CC，多胎妊娠率低于CC，出生缺陷無統(tǒng)計學(xué)差異，因此LE

可能成為PCOS一線促排卵藥物；②其它：對不明原因不孕癥、EMs

I期或II期，LE的療效尚不明確。OI方案芳香化酶抑制劑主要用于：

OI方案Gn包括uhMG、rFSH、rLH、hCG等。主要用于：下丘腦-垂體中樞排卵障礙：建議FSH與LH同時促排。推薦hMG為首選用藥；建議在誘導(dǎo)排卵時給予雌、孕激素序貫治療預(yù)處理；PCOS：二線促排用藥，應(yīng)用于CC抵抗者選擇小劑量FSH遞增方案：起始量50-75IU／d；注射14d卵巢無反應(yīng)，逐漸加量，7d為一觀察期；遞增量為前次劑量的50%；最大劑量不超過225IU／d；不建議超過6個排卵周期；黃體功能不足：臨床經(jīng)驗性應(yīng)用Gn治療黃體功能不足；因排卵不良導(dǎo)致的不孕：先糾正引起排卵不良相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素；應(yīng)用Gn可有效改善排卵不良，但需充分評估利弊后選擇適宜劑量；其它：不明原因不孕癥、EMsI-II期，配合IUI治療有益于妊娠結(jié)局。OI方案Gn包括uhMG、rFSH、rLH、hCG等

COS方案介紹GnRH-a長方案—COS中最普遍的方案。GnRH-a可使用短效制劑，也可選用長效緩釋制劑。2013年Cochrane分析顯示，這兩種制劑的臨床妊娠率和OHSS率無顯著差別，但長效制劑的Gn用量更高，促排天數(shù)更長。Gn的啟動劑量需要根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)竇卵泡、基礎(chǔ)FSH和體表面積綜合決定。一般≥35歲：225-300IU/d啟動；30-35歲：150-225IU/d或更低劑量啟動；<30歲：112.5-150IU/d啟動。用藥4-5d后監(jiān)測卵泡和E2水平。根據(jù)卵泡數(shù)、直徑和FSH、LH和E2水平調(diào)整Gn用量。當(dāng)2-3個主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)到18mm，平均每成熟卵泡E2達(dá)200-300ng/L時，注射HCG5000-10000U或rHCG0.25μg，36-38h后取卵；通常Gn促卵時間為10-13d。

COS方案介紹GnRH-a長方案—COS中最普遍的方

COS方案介紹GnRH-a長方案

優(yōu)點：抑制早發(fā)LH峰，減少取消周期數(shù)，卵泡同步性好，獲卵多，臨床妊娠率穩(wěn)定，可通過調(diào)整啟動時間避免假日取卵。缺點：垂體降調(diào)節(jié)后的低雌水平導(dǎo)致圍絕經(jīng)期改變，以及黃體功能不足，OHSS的發(fā)生率增加，Gn用量、時間和費用均增加，治療時間長。激動劑的激發(fā)作用可能會產(chǎn)生黃體囊腫。一般在使用激動劑1周后需復(fù)查有無囊腫。若囊腫在2cm左右，可進行穿刺引流并送病檢。

2011年Meta分析：與短方案和超短方案相比，長方案的獲卵數(shù)更多，臨床妊娠率更高，但使用的Gn量也更多。COS方案介紹GnRH-a長方案

COS方案介紹

GnRH-a短方案

利用GnRH-a的激發(fā)作用，月經(jīng)第2日使用短效激動劑直至hCG日，第3日用Gn促排。由于GnRH-a的激發(fā)作用持續(xù)幾天，Gn促排的第4-5日監(jiān)測時，LH水平仍可能高于基礎(chǔ)值。判斷是否出現(xiàn)早發(fā)LH峰時應(yīng)慎重，需結(jié)合孕酮水平分析。在卵巢反應(yīng)正常的人群中，短方案的臨床妊娠率低于長方案；現(xiàn)多用于卵巢反應(yīng)不良的患者。COS方案介紹

GnRH-a短方案

COS方案介紹GnRH-a超短方案

利用GnRH-a的激發(fā)作用，月經(jīng)第2日使用短效激動劑，第3日用Gn促排卵，使用Gn的第4日停用短效激動劑。大多應(yīng)用于卵巢儲備差的患者。COS方案介紹GnRH-a超短方案

COS方案介紹GnRH-a超長方案

月經(jīng)第2日注射長效GnRH-a全量或半量，28d后注射第2次，14d后根據(jù)FSH、LH和E2水平、卵泡直徑及數(shù)量啟動Gn促排，或者在首次注射長效GnRH-a全量或半量28d后，使用短效GnRH-a的同時啟動Gn促排。改良超長方案：黃體中期使用長效GnRH-a半量，14d后再肌注長效GnRH-a半量，然后再等待14d后啟動Gn促排。該方案可能對LH抑制較深，需要補充LH或用HMG啟動。適用于EMs或反復(fù)著床失敗患者，卵巢儲備較少者慎用。COS方案介紹GnRH-a超長方案

GnRH-A方案

卵泡中晚期用GnRH-A抑制提前出現(xiàn)的LH峰，具有使用方便、促排時間短、用藥少且無“flare-up”效應(yīng)、不產(chǎn)生囊腫、保留垂體反應(yīng)性、顯著降低OHSS等優(yōu)點。用藥時機：a)固定給藥：在給予Gn超促排后第5-7日加用拮抗劑；b)靈活給藥：根據(jù)卵泡大小和LH水平加用拮抗劑，一般選擇主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)14mm或者LH≥10IU/L時加用。LH添加：卵泡發(fā)育中晚期，當(dāng)LH<1

IU/L或高齡(年齡≥38歲)低反應(yīng)患者可考慮加用rLH

75-150IU/d。COS方案介紹GnRH-A方案

COS方案介紹

各種方案的臨床應(yīng)用卵巢正常反應(yīng)人群

①年齡<35歲；②卵巢儲備功能正常[1.0-1.4μg/L<抗苗勒管激素(AMH)<3.5-4.0)μg/L，AFC為7-l

4個，基礎(chǔ)FSH<10

IU/L]；③既往無卵巢低反應(yīng)或高反應(yīng)的IVF周期取消史。治療方案：正常反應(yīng)患者COH的目標(biāo)是提高卵子質(zhì)量，盡可能獲得最佳的IVF結(jié)局。最合適的獲卵數(shù)目為5-l5個，卵子成熟率高，質(zhì)量佳，能夠獲得較好的IVF臨床結(jié)局。各種方案的臨床應(yīng)用卵巢正常反應(yīng)人群

各種方案的臨床應(yīng)用卵巢正常反應(yīng)人群

①GnRH-a長方案：優(yōu)于其它常規(guī)促排方案及微刺激方案，其獲卵數(shù)、臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率顯著增加。有利于卵泡生長發(fā)育的同步化，可增加高質(zhì)量卵子數(shù)目及提高子宮內(nèi)膜容受性。②GnRH-A方案：其與激動劑長方案的妊娠結(jié)局相似。由于拮抗劑方案用藥時間短、簡單方便、患者治療費等負(fù)擔(dān)輕，依從性好，因此越來越受到青睞。各種方案的臨床應(yīng)用卵巢正常反應(yīng)人群

各種方案的臨床應(yīng)用卵巢高反應(yīng)人群

①年齡：年輕女性高反應(yīng)者多，一般<35歲；②卵巢的AFC(數(shù)目、大小、均一度)：一般大于20；③激素水平【基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)AMH、抑制素B(inhibin

B)】：AMH>4.5

IU預(yù)測高反應(yīng)的假陽性和假陰性率均較低；④月經(jīng)周期：周期長的稀發(fā)者發(fā)生高反應(yīng)的幾率大；⑤對促排藥物的反應(yīng)：在既往的促排周期中有多卵泡(直徑12-14

mm卵泡>15個)發(fā)育，或采卵數(shù)目>18個，或既往有OHSS發(fā)生。各種方案的臨床應(yīng)用卵巢高反應(yīng)人群

各種方案的臨床應(yīng)用卵巢高反應(yīng)人群

常用治療方案：①GnRH-A方案：通常Gn

100-200

IU/d啟動，超聲監(jiān)測卵泡生長速度以調(diào)節(jié)Gn用量，主張逐漸增量方案，一次增量37.5-75.0

IU；可用GnRH-a/降低劑量hcG(3000-5

000IU)，即GnRH-a+hCG降量雙扳機可防止卵巢過度刺激；②不成熟卵體外成熟(IVM)方案：減少應(yīng)用Gn的天數(shù)．卵泡生長至14

mm采卵、體外培養(yǎng)成熟后行ICSI；③微刺激方案：CC+小劑量Gn/LE+小劑量Gn。各種方案的臨床應(yīng)用卵巢高反應(yīng)人群

各種方案的臨床應(yīng)用卵巢低反應(yīng)(poor

ovarian

response，POR)人群

至少滿足以下3條中的2條即可診斷：①高齡(≥40歲）或存在卵巢反應(yīng)不良的其它危險因素；②前次IVF

周期POR，常規(guī)方案獲卵≤3個；③卵巢儲備下降(AFC<5～7個或AMH<0.5～1.1

mg/L)。如果年齡或卵巢儲備功能檢測正常，患者連續(xù)2個周期應(yīng)用最大化的卵巢刺激方案仍出現(xiàn)POR也可診斷；若年齡≥40歲患者，有一項卵巢貯備功能檢查異常也可診斷為POR。各種方案的臨床應(yīng)用卵巢低反應(yīng)(poor

ovaria

各種方案的臨床應(yīng)用卵巢低反應(yīng)(poor

ovarian

response，POR)人群

常用治療方案：①GnRH-a長方案：降低GnRH-a劑量、使用Gn前停用GnRH-a的方案能夠降低取消率，提高獲卵數(shù)和胚胎數(shù)，從而使妊娠率有升高的趨勢；②GnRH-a短方案：更有效地提高早卵泡期的募集作用，減少垂體的過度抑制，但是大量資料顯示其臨床結(jié)局不優(yōu)于長方案和拮抗劑方案；③GnRH-A方案：可減少Gn用量和縮短Gn用藥時間，但IVF結(jié)局無統(tǒng)計學(xué)意義上的改善；④微刺激方案、改良自然周期和黃體期促排卵方案：一般低反應(yīng)可先常規(guī)COS方案，失敗后再嘗試微刺激和自然周期方案；對于極低反應(yīng)者，可直接進行微刺激或自然周期。各種方案的臨床應(yīng)用卵巢低反應(yīng)(poor

ovaria