第十三章-解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥課件

第十二章非甾體抗炎藥

（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）解熱鎮(zhèn)痛藥非甾體抗炎藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥結(jié)構(gòu)分類（?；┍桨奉愃畻钏犷愡吝蛲愐弧ⅲ；┍桨奉惔x修飾代謝體內(nèi)代謝二、水楊酸類1940年，用于臨床之后的結(jié)構(gòu)改造，得到一系列青霉素的衍生物1929年，發(fā)現(xiàn)青霉素紫杉醇：1963年發(fā)現(xiàn)/1992年上市Dr.FelixHoffmann與猶太人ArthurEichengrün阿司匹林：1900年上市AlexanderFleming二、水楊酸類結(jié)構(gòu)改造：羧基和羥基的修飾水楊酸分子的取代羧基和羥基的修飾：成鹽、酰胺化和酯化性質(zhì)阿司匹林遇濕氣可水解成水楊酸和醋酸；乙酰水楊酸酐過量引起過敏反應(yīng)>0.003%阿司匹林若水解后，在空氣中可逐漸變?yōu)椋旱S色、紅棕色甚至黑色代謝水楊酸分子的取代三、吡唑酮類第二節(jié)非甾體抗炎藥作用機(jī)理結(jié)構(gòu)類型一、作用機(jī)制二、結(jié)構(gòu)類型3，5-吡唑烷二酮類芳基烷酸類N-芳基鄰氨基苯甲酸類1，2-苯并噻嗪類COX-2選擇性抑制劑（一）3，5-吡唑烷二酮類缺點(diǎn)：胃腸道、腎損傷、肝、心臟、神經(jīng)再障、粒細(xì)胞缺乏癥治療胃病的藥物吉法酯中有效基團(tuán)異戊烯基引入，可明顯減少對胃腸道的刺激及其他副作用構(gòu)效關(guān)系與化合物的酸性相關(guān)（二）芳基烷酸類芳基乙酸類芳基丙酸類Ⅰ.芳基乙酸類吲哚乙酸衍生物其他芳基乙酸衍生物

前藥1）吲哚乙酸衍生物強(qiáng)效抗炎藥毒副作用：胃刺激性、肝功能、造血系統(tǒng)前藥抗炎1/2，副作用較輕舒林酸代謝途徑構(gòu)效關(guān)系2）其它乙酸衍生物吡咯乙酸安全、低毒藥物類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎三環(huán)結(jié)構(gòu)副作用發(fā)生率低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抑制輕中度疼痛苯乙酸副作用小類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎三種作用機(jī)制：

Ⅰ.抑制環(huán)氧合酶系統(tǒng)；

Ⅱ.抑制脂氧酶；

Ⅲ.抑制花生四烯酸的釋放和刺激其再吸入苯胺和苯乙酸的苯環(huán)非共平面

3）前藥非酸性體內(nèi)對COX-2選擇性抑制不影響凝血、腎功能類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎胃腸道刺激小γ-酮酸COX-2選擇性抑制胃腸道刺激小長效Ⅱ.芳基丙酸類源自植物生長激素消炎鎮(zhèn)痛好、胃腸刺激小肝臟毒性芳基丙酸類抗炎藥的結(jié)構(gòu)6位構(gòu)效關(guān)系體內(nèi)代謝典型藥物——布洛芬合成（三）N-芳基鄰氨基苯甲酸類藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸MefenamicacidCHCH3CH3H甲氯芬酸MeclofenamicacidCHClCH3Cl氟芬那酸FlufenamicacidCHHCF3H氯芬那酸ChlofenamicacidCHHClH氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3FH構(gòu)效關(guān)系N-苯環(huán)在2,3,6-位取代有較好的活性鄰位取代基的存在，使得兩個疏水性芳環(huán)呈非共平面排列氮原子若以O(shè)、S、CH2等電子等排體置換則活性下降苯甲酸可被煙酸替代適應(yīng)癥：風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎缺點(diǎn)：胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞缺乏癥、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀臨床特點(diǎn)藥物名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)吡羅昔康Piroxicam①長效耐受性好舒多昔康Sudoxicam美洛昔康MeloxicamCOX-2抑制劑（四）1，2-苯并噻嗪類替諾昔康Tenoxicam氯諾昔康Lornoxicam辛諾昔康Cinnoxicam胃腸道耐受安吡昔康A(chǔ)mpiroxicam前藥構(gòu)效關(guān)系2-氮原子上取代甲基活性最強(qiáng)3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳雜環(huán)。此類化合物多顯酸性（pKa4-6）體內(nèi)代謝典型藥物——吡羅昔康吡羅昔康合成（五）COX-2選擇性抑制劑減少酸性前藥COX結(jié)構(gòu)結(jié)合在細(xì)胞膜上的血紅糖蛋白，MW71kd均有一發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)，中間狹長的疏水通道COX-1和COX-2相似性：60%不同之處：①通道一側(cè)的523位，COX-1為異亮氨酸，COX-2為纈氨酸（空穴）②COX-2的通道開口要比COX-1稍寬，通道末端更具柔韌性二苯基取代環(huán)類甲磺酰苯胺類二叔丁基取代苯酚類

結(jié)構(gòu)類型1.二芳基取代環(huán)類

塞來昔布Celecoxib

羅非昔布Rofecoxib

依托昔布

Etoricoxib

伐地昔布

Valdcoxib

帕瑞昔布Parecoxib

共性：具甲磺酰基或氨基磺?；〈谋江h(huán)構(gòu)效關(guān)系兩個苯環(huán)較為重要，尤其在苯環(huán)4-甲磺?；蚧酋０坊〈钚宰顝?qiáng)；另一苯環(huán)的對位應(yīng)有取代基（甲基、甲氧基、氟、氯、溴）五元環(huán)易變（噻吩、吡咯、惡唑、咪唑等），存在與其共平面的取代基時活性較強(qiáng)塞來昔布Celecoxib

COX-2抑制劑大多具一個含有苯環(huán)的剛性結(jié)構(gòu)，以氨基磺?；?甲磺?；蚧酋０坊葹榻K端非特異性的COX抑制劑分子略小與120位的Arg氫鍵結(jié)合，競爭性地阻止花生四烯酸的進(jìn)入，酶無從發(fā)揮催化作用特異性的COX抑制劑能深入523位纈氨酸旁的側(cè)袋，產(chǎn)生共價結(jié)合典型藥物——塞來昔布體內(nèi)代謝塞來昔布的合成2.甲磺酰苯胺類

尼美舒利Nimesulide

T614

CGP-28238

L-745337

3.二叔丁基取代苯酚類

BF-389

PD-138387

PD-164387當(dāng)今現(xiàn)狀結(jié)合疾病的基礎(chǔ)知識和酶的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)增大心血管事件的風(fēng)險——羅非昔布主動召回、伐地考昔自愿退市、塞來昔布修改說明書COX-2存在腦、腎部位，影響電解質(zhì)和血壓的生理作用，COX-1抑制劑具有血管保護(hù)作用COX-2抑制劑前景不明朗本章重點(diǎn)解熱鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型代表藥物：對乙酰氨基酚、阿司匹林及應(yīng)用拼合原理得到的貝諾酯非甾體抗炎藥的分類、各類藥物的構(gòu)效關(guān)系代表藥物：羥布宗、舒林酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康、塞來昔布非甾體抗炎藥的作用機(jī)制BloodbrainbarriergastricacidintestinemetabolismTransportprotein

excretion

LiverMetabolismI,IIBloodcyclemetabolismbloodplasmabindingprotein

BodyDefense:ChallengeforDrugabilityRuleof5forOralDrugs：Drug-like

MWT>500ClogP>5H-bonddonors>5H-bondacceptors>10LipinskiCAetal.AdvDrugDelivRev,1997,23:3-25ExpansionofRule5：PolarSurface<140?2H-bonddonorsandacceptors<12RotaryBonds<10

VeberDFetal.JMedChem.2002,45:2615-2623ClardyJ,WalshC:Lessonsfromnaturalmolecules.Nature,2004,432:829-837.ExceptionofNaturalProductsTaxolLeadCompoundDrugCandidateDrug-likeDrugablityDrugablity：DrugCandidateLipinski“ThosecompoundsthathavesufficientlyacceptableADMEpropertiesandsufficientlyacceptabletoxicitypropertiestosurvivethroughthecompletionofhumanPhaseIclinical