ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹(中文版)

ALK抑制劑克唑替尼的詳細(xì)介紹

非小細(xì)胞肺癌的個體化治療目錄非小細(xì)胞肺癌的個體化治療ALK的生物學(xué)致癌驅(qū)動基因ALK的發(fā)現(xiàn)ALK流行病學(xué)和ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展史ALK檢測：方法概述ALK抑制劑的作用機(jī)制和臨床前數(shù)據(jù)I期藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)II期療效、安全性和生活質(zhì)量（QOL)數(shù)據(jù)ALK抑制劑在非小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤中的耐藥性ALK抑制劑用于其他腫瘤類型以及靶點ALK抑制劑研發(fā)/進(jìn)行中的試驗病理學(xué)和診斷指南1.非小細(xì)胞肺癌的個體化治療

返回目錄2011年肺癌發(fā)病率全球年估計值1160萬新病例

（2008年數(shù)據(jù)）美國年估計值2221,130新病例

約85%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）3

>50%的非小細(xì)胞肺癌是在晚期診斷出的

（淋巴結(jié)受侵或轉(zhuǎn)移）41.Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2011;61:212-2363.AmericanCancerSociety,CancerFacts&Figures20114..AccessedAugust30,2011肺癌居于致死癌癥首位肺癌是最常見癌癥的死因，每年有138萬人死于肺癌

（占癌癥總死亡人數(shù)的18.2%）1美國2011年的估計值2156,940人死于肺癌，多于乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌合計的死亡人數(shù)。肺癌結(jié)直腸癌乳腺癌前列腺癌1.Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2011;61:212-236肺癌的死亡統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，肺癌的存活率因診斷癌癥的不同階段不同。

IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌

的5年存活率很低。

根據(jù)2001-2007年間對美國患者的統(tǒng)計，診斷為非小細(xì)胞肺癌晚期階段（已轉(zhuǎn)移的癌癥）的患者相對5年存活率為3.6%。.AccessedAugust30,2011所有階段局部區(qū)域遠(yuǎn)處無分期全球的新癌癥病例和死亡人數(shù)(GLOBOCAN)發(fā)達(dá)國家全球新病例死亡人數(shù)Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-90肺癌的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)肺癌是一種花費很高的疾病，不論是直接費用（比如治療和資源使用）還是間接費用（比如生產(chǎn)力的損失）。住院治療是肺癌直接費用的主要原因。早期治療失敗會造成治療費用的顯著增加。

肺癌每月平均總治療費用分布（美國）Kutikovaetal.,LungCancer2005;50:143-54肺癌是美國造成年人均生命價值損失最高的癌癥非小細(xì)胞肺癌晚期

會造成患者和護(hù)理者生產(chǎn)力的嚴(yán)重?fù)p失。在美國，肺癌是造成生命價值損失最高的癌癥，而且肺癌是所有癌癥中經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增長最快的。每年癌癥造成的生命價值損失**生命價值損失最高的3種癌癥

肺癌乳腺癌結(jié)直腸癌TheGlobalEconomicCostofCancer,AmericanCancerSociety2010Yabroffetal.,JNatlCancerInst.2008;100:1755-1762治療歷史回顧標(biāo)準(zhǔn)化療對一般（未作選擇的）非小細(xì)胞肺癌患者產(chǎn)生的抗腫瘤活性一般，對生活質(zhì)量只有很小或無改善。1,2對肺癌的生物學(xué)和病理學(xué)知識有限。細(xì)胞毒藥物不能區(qū)分腫瘤和正常細(xì)胞。用細(xì)吸的少量樣本進(jìn)行活檢。最近的研究確定了臨床上有價值的非小細(xì)胞肺癌

分型?？梢詢?yōu)化特定腫瘤進(jìn)行匹配治療?，F(xiàn)在和將來的療法可以根據(jù)分子或組織學(xué)分型來選擇。1.Burris,Oncogene2009;28:S4-S132.Spiroetc，Thorax2004;59:828-836標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（1線）的治療進(jìn)展緩慢組ORR客觀緩解率OS總生存期CALGB97301P17%6.7月PCb30%8.8月ECOG15942PC21%7.8月GC22%8.1月DC17%7.4月PCb17%8.1月ECOG45993*PCb15%10.3月貝伐單抗/PCb35%12.3月*非鱗非小細(xì)胞肺癌C=順鉑;Cb=卡鉑D=多西他賽;G=吉西他濱P=紫杉醇1.Lilenbaumetal.,JClinOncol2005;23:190-1962.Schilleretal.,NewEnglJMed2002;346:92-983.Sandleretal.,NewEnglJMed2006;355:2542-2550標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（2/3線）的治療取得中度客觀緩解率和總生存期的進(jìn)展組ORR客觀緩解率OS總生存期TAX3171最佳支持療法（BSC）-4.6月多西他賽

755.5%7.5月多西他賽

1006%5.9月TAX3202長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺1%5.6月多西他賽

757%5.7月他賽

10011%5.5月JMEI3多西他賽9%7.9月培美曲塞9%8.3月BR.214安慰劑<1%4.7月厄洛替尼9%6.7月1.Shepherdetal.,JClinOncol2000;18:2095-21032.Fossellaetal.,JClinOncol2000;18:2354-23623.Hannaetal.,JClinOncol2004;22:1589-15974.Shepherdetal.,NewEnglJMed2005;353:123-132過去30年肺癌5年總生存期延長緩慢,AccessedJuly21,2011診斷年份%靶向藥物的初步結(jié)果不理想分子靶向藥物的研究中不進(jìn)行患者的分子篩選。靶向療法以非靶向的方式應(yīng)用。Courtesy:EVokesN研究設(shè)計對照組OS

藥物組OSpINTACT-11093CG±gefitinib 10.99.9/9.9NSINTACT-21037CP±gefitinib 9.99.8/8.7NSTRIBUTE1059CP±erlotinib 10.510.6NSTALENT1172CG±erlotinib 10.010.3NSSPIRIT-1623VC±bexarotene 9.98.7NSSPIRIT-2612CP±bexarotene 9.28.5NSPaz-Aresetal.670CG±aprinocarsen 10.410.0NSAG-3340-017362CG±prinomastat 10.811.5NSBR.18774CG±BMS-275291 9.28.6NSESCAPE926CbP±sorafenib由于死亡率高，三期研究終止

C=順鉑;Cb=卡鉑;G=吉西他濱;P=紫衫醇;V=長春瑞濱Gefitinib吉非替尼；Erlotinib=厄洛替尼;bexarotene=貝沙羅汀;sorafenib=索拉非尼

個體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜，以此確定針對特異性靶點的治療方法

。非小細(xì)胞肺癌以前被認(rèn)為是單一的疾病，目前研究其為由一系列驅(qū)動基因形成的分子變異的惡性腫瘤。Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2010;10:1601–1611FigureadaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80非小細(xì)胞肺癌的個體化治療:

一種新思路腺癌鱗癌大細(xì)胞癌非小細(xì)胞肺癌的致癌驅(qū)動因子某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異?；虻募せ?。這種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。1識別可用藥的致癌驅(qū)動因子已有初步研究結(jié)果報道。2,3*Amplificationonly1.PaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–802.Krisetal.,ASCO2011;Abs#75063.Sivachenkoetal.,IASLC2011;Abs#PRS.1LungCancerMutationConsortium(腺癌)2TheCancerGenomeAtlasproject(鱗癌)3Frequencyofamplificationormutation目的肺癌突變聯(lián)盟

(LCMC)檢測1000例腺癌的KRAS、EGFR、BRAF、HER2、PIK3CA、AKT1、NRAS、MEK1、EML4-ALK、MET變異法國國家癌癥研究所

(INCa)免費進(jìn)行10,000例

肺腺癌

EGFR突變檢測對接受過EGFR檢測的患者進(jìn)一步分析

KRAS、HER2、PI3KCA、BRAF、EML4-ALK變異晚期肺癌組織合作機(jī)構(gòu)(CASTLE)采集轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌

和各期小細(xì)胞肺癌的生物樣本（腫瘤、血漿、DNA），將分子和其他化驗結(jié)果與人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)和臨床結(jié)果整合英國癌癥研究中心收集9,000例肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌和黑素瘤腫瘤標(biāo)本。在肺癌中檢測EGFR、EML4-ALK、XRCC2、ERCC1和RRM1基因正在進(jìn)行的肺癌突變鑒定的工作非小細(xì)胞肺癌“個體化治療”的發(fā)端：組織學(xué)的影響組織學(xué)特征曾被認(rèn)為是選澤非小細(xì)胞肺癌治療的決定因素安全性：

鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者使用貝伐單抗出現(xiàn)肺出血1療效：肺鱗癌患者使用培美曲塞不能獲益2612182430

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1612182430

0

順鉑/培美曲塞順鉑/吉西他濱非鱗癌的總生存期

(月)鱗癌的總生存期

(月)HR,0.81(95%CI,0.70–0.94)p=0.005HR,1.23(95%CI,1.00–1.51)p=0.05順鉑/培美曲塞順鉑/吉西他濱Johnsonetal.,JClinOncol2004;22:2184-2191Scagliottietal.,JClinOncol2008;26:3543-3551非小細(xì)胞肺癌的個體化治療:致EGFR

突變的證據(jù)EGFRTKIs在外顯子19缺失/外顯子21L858R點突變的非小細(xì)胞肺癌中的ORR較高。在從不吸煙者、女性、東亞患者和腺癌患者中最常見。IPASS試驗證明

EGFR突變

(即分子因素）對患者療效選擇更優(yōu)。0481220240.00.20.40.60.8161.00.00.20.40.60.81.004812202416吉非替尼化療吉非替尼化療HR,0.48(95%CI,0.36–0.64)p<0.001HR,2.85(95%CI,2.05–3.98)p<0.001EGFR突變PFS(月)EGFR野生型PFS(月)Moketal.NewEnglJMed2009;361:947-957加快以分子分型患者中的藥物研發(fā)靶點發(fā)現(xiàn)(Bench)疾病藥物分子靶向治療(Bedside)Bench到Bedside時間BCR-ABL1960慢性髓性白血病伊馬替尼達(dá)沙替尼尼羅替尼200141年EGFR1978非小細(xì)胞肺癌吉非替尼厄洛替尼200426年HER21984轉(zhuǎn)移性乳腺癌赫賽汀199814年KIT1998胃腸間質(zhì)瘤伊馬替尼20024年BRAF2002黑色素瘤Vemurafenib20108年ALK2007非小細(xì)胞肺癌克唑替尼20103年AdaptedfromGerberandMinna,CancerCell2010;18:548-551Schechteretal.,Nature1984;312:513-6肺癌臨床試驗中特異性靶點藥物AdaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80靶點藥物ALKCrizotinibHER2Neratinib,afatinib,lapatinib,pertuzumab,trastuzumabPI3KBEZ2235,GDC-0941,XL147AKTMK2206BRAFSorafenib,GSK2118436,XL281MAPK2K1CI-1040,AZD6244,TAK-733,AS703026,GSK1120212,PD-325901,GDC-0973/XL518,RO4987655,RO5126766METTivantinib,MetMAb,crizotinib,GSK1363089,XL184,AMG102,SCH900105以EGFRTKIs進(jìn)行個體化治療:研發(fā)歷程IPASS試驗確定非小細(xì)胞肺癌的分子分型，表明EGFR突變（非臨床特征）對EGFRTKIs具有敏感性歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)吉非替尼為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的一線治療用藥發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體

(EGFR)報告EGFR突變IDEAL-1/2試驗(吉非替尼)發(fā)表20042003200919782005BR.21(厄洛替尼)發(fā)表以克唑替尼進(jìn)行個體化治療:研發(fā)歷程部分緩解：ALK+非小細(xì)胞肺癌,IMT在ALCL中發(fā)現(xiàn)NPM-ALK融合PROFILE1001:

首次用于患者發(fā)現(xiàn)克唑替尼20062005200919942007在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK

融合201020112008克唑替尼被FDA批準(zhǔn)優(yōu)先審評(2011年5月)克唑替尼獲得美國FDA批準(zhǔn)

(2011年8月)目前個體化治療規(guī)程提議的治療規(guī)程EGFR突變陽性分子PS好臨床

(PS)PS差厄洛替尼非鱗癌組織學(xué)鱗癌單一藥物化療貝伐單抗可用貝伐單抗不可用臨床進(jìn)展鉑類/培美曲

塞或其他*)±貝伐單抗鉑類/培美曲塞(或其他*)鉑類/吉西他濱

(或其他*)

一線化療結(jié)束

貝伐單抗或厄洛替尼或培美曲塞培美曲唑塞或厄洛替尼厄洛替尼根據(jù)原先治療

根據(jù)原先治療

根據(jù)原先治療根據(jù)原先治療按規(guī)程化療

*其他

=多西他賽、紫杉醇、長春瑞濱一線維持二線Gandaraetal.,ClinLungCancer2009;10:392-394非小細(xì)胞肺癌的生物標(biāo)記物晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR

突變檢測EML4-ALK

檢測候選化療生物標(biāo)記物直接測序ARMS多重FISHIHCRT-PCR鉑類吉西他濱培美曲塞貝伐單抗VEGF-A?VEGFR2?西妥昔單抗IHC?FISH?其他?TS?其他?RRM1?其他?ERCC1?其他?AdaptedfromGandara,“RoleofPrognostic&PredictiveBiomarkersinDevelopmentofNewCancerTherapies”.PresentedJuly4,2011,Amsterdam.非小細(xì)胞肺癌分子篩查指南意見ASCO1建議對考慮EGFRTKI一線治療的患者進(jìn)行EGFR

突變檢測NCCN2建議對腺癌、大細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌

NOS(1類)進(jìn)行EGFR

突變檢測ESMO3建議足夠的腫瘤樣本，以確定組織學(xué)分型和EGFR

突變?nèi)毡?EGFR

突變篩查已于2007年被納入保險；

應(yīng)謹(jǐn)慎避免EGFRTKIs引起的間質(zhì)性肺炎泛亞5,6泛亞指南尚未制定，但是非小細(xì)胞肺癌

“NCCN亞洲共識聲明”建議EGFRTKIs用于東亞從未吸煙和腺癌患者，除非已知EGFR

突變陰性1.Keedyetal.,JClinOncol2011;29:2121-21272.NCCNGuidelinesTM,Non-SmallCellLungCancer,Version3.20113.D’Addarioetal.,AnnOncol2010;21(suppl5):v116-v1194.JapanLungCancerSociety,20095.Saijoetal.,JpnJClinOncol2010;40(suppl1):i7–i126.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTMAsiaConsensusStatement:NSCLCV.1.2009NCCN非小細(xì)胞肺癌指南2012第一版

EGFR=表皮生長因子受體；

NOS=未確定組織學(xué)類型；

PS=體能狀態(tài)評分aSeePrinciplesofPathologicReview(NSCL-A).bInpatientswithsquamouscellcarcinoma,theobservedincidenceis2.7%withaconfidencethatthetrueincidenceofmutationsis<3.6%inpatientswithsquamouscellcarcinoma.ThisfrequencyofEGFRmutationsdoesnotjustifyroutinetestingofalltumorspecimens.Forbesetal.CurrProtocHumGenet2008;chapter10:unit10.11.cMaemondoetal.NEnglJMed2010;362(25):2380-2388.Mitsudomietal.LancetOncol2010;11(2):121-128.dForPS0-4.eInareasoftheworldwheregefitinibisavailable,itmaybeusedinplaceoferlotinib.fJanneetal.JClinOncol2010;28(Suppl15):abstract7503.gCappuzzoetal.LancetOncol2010;11(6):521-529.Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanycancerpatientisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.Adaptedfrom:NCCN./professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后治療一線治療確定組織分型a腺癌大細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌NOS鱗癌不建議常規(guī)進(jìn)行EGFR突變檢測bEGFR突變檢測a

(1類)ALK檢測aEGFR突變、或

ALK陰性、或未知EGFR突變陽性ALK陽性一線化療前發(fā)現(xiàn)EGFR突變一線化療中發(fā)現(xiàn)EGFR突變厄洛替尼c,d,e克唑替尼

進(jìn)展切換維持:厄洛替尼

、或加入厄洛替尼f,g

到當(dāng)前化療

(2B類)

進(jìn)展

進(jìn)展參見

一線治療(NSCL-14)參見一線治療(NSCL-15)參見二線治療(NSCL-16)參見二線治療(NSCL-16)參見二線治療(NSCL-16)個體化治療中獲得病理組織的挑戰(zhàn)個體化治療需要進(jìn)行大量的病理檢測，因此獲得足夠的病理組織是關(guān)鍵。初始獲得組織標(biāo)本時應(yīng)進(jìn)行跨專業(yè)協(xié)調(diào)以確定最佳的程序。手術(shù)細(xì)針穿刺(FNA)空芯針穿刺活檢支氣管鏡檢查獲得分子檢測所需組織標(biāo)本過程中的多學(xué)科合作對診斷的影響腫瘤科醫(yī)生指示進(jìn)行診斷測試影響檢測程序病理科醫(yī)生實施診斷檢測保管腫瘤樣本肺科醫(yī)生外科醫(yī)生介入放射技師實施腫瘤活檢取得診斷檢測所需的足夠樣本AdaptedfromFrankelNSCLCQuantDxResearch(Blueprint)目錄非小細(xì)胞肺癌的個體化治療ALK的生物學(xué)致癌驅(qū)動基因ALK的發(fā)現(xiàn)ALK流行病學(xué)和ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展史ALK檢測：方法概述ALK抑制劑的作用機(jī)制和臨床前數(shù)據(jù)I期藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)II期療效、安全性和生活質(zhì)量（QOL)數(shù)據(jù)ALK抑制劑在非小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤中的耐藥性ALK抑制劑用于其他腫瘤類型以及靶點ALK抑制劑研發(fā)/進(jìn)行中的試驗病理學(xué)和診斷指南2.ALK的生物學(xué)返回目錄ALK的生理學(xué)功能ALK在人體中的正常功能仍在研究中

在小鼠體內(nèi)的表達(dá)形式提示其在中樞和以及外周神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起作用1在果蠅

中發(fā)現(xiàn)ALK以配體結(jié)合的形式促進(jìn)腸管肌肉組織形成，哺乳動物配體尚未確定2ALKmRNA在小腸中表達(dá),大腦、結(jié)腸、前列腺和睪丸中含量低;肺部未檢出3人類視網(wǎng)膜中檢測到ALK蛋白質(zhì)4ALK的人體組織Northernblot分析1.Iwaharaetal.,Oncogene1997;14:439-4492.Englundetal.,Nature2003;425:512-5163.Morrisetal.,Science1994;263:1281-12844.Matsumotoetal.,AACR2011;Abs#4385ALK的特征正常ALK的定位/表達(dá):跨膜受體酪氨酸激酶在造血細(xì)胞中不表達(dá)其他特征:位于染色體

2p23上1620氨基酸遷移在SDS的220Kda位置LDLa細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)Palmeretal.,BiochemJ2009;420:345-361Drexleretal.,Leukemia2000;14:1533-15593.致癌驅(qū)動基因ALK的發(fā)現(xiàn)返回目錄在淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)ALKALK

最早是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（

ALCL)的一個亞型中被發(fā)現(xiàn)的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）。

ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分

(NPM-ALK)導(dǎo)致組成性激活。Morrisetal.,Science1994;263:1281-1284Mathewetal.Blood1997;89:1678-1685ALK激活的信號通道細(xì)胞存活細(xì)胞增殖AdaptedfromShawandSolomon,ClinCancerRes.2011;17:2081-2086不同腫瘤中發(fā)生的ALK

融合ALK

融合發(fā)生率ALCL（間變性大細(xì)胞淋巴瘤）NPM-ALK60-80%TPM3-ALK12-18%TGF-ALK很少CLTC1-ALK很少ATIC-ALK很少TPM4-ALK很少MSN-ALK很少ALO17-ALK很少MYH9-ALK很少IMT（炎性肌纖維母細(xì)胞瘤）TPM3-ALK50-60%TPM4-ALK50-60%CARS-ALK很少RANBP2-ALK很少CTLC1-ALK很少SEC31L1-ALK很少ALK

融合

發(fā)生率肺癌EML4-ALK3-5%KIF5B-ALK很少TGF-ALK很少乳腺癌EML4-ALK0-2.4%結(jié)直腸癌EML4-ALK0-2.4%DLBCL（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）CTLC1-ALK很少NPM-ALK很少食管癌TPM4-ALK-腎癌VCL-ALK-鼻咽癌TBD14/51(27.5%)非典型骨髓(髓系)增殖性白血病RANBP2-ALK-Grandeetal.,MolCancerTher2011;10:569-579Barrecaetal.,JMolecEndocrinol2011;47:R11-R23Garber,JNatlCancerInst2010;102:672-675R?ttgersetal.,Leukemia2010;24:1197-1200Dataonfile,其他ALK

變異

(突變、基因擴(kuò)增)ALK

變異

發(fā)生率甲狀腺突變(L1198F,G1201E)11%神經(jīng)母細(xì)胞瘤突變(F1174L,R1275Q)6-8%擴(kuò)增4%惡性膠質(zhì)瘤ALK蛋白表達(dá)生長因子PTN蛋白、mRNA表達(dá)-Muruganetal.,CancerRes2011;71:4403–4411Grandeetal.,MolCancerTher2011;10:569-579Powersetal.,JBiolChem2002;277:14153-14158Luetal.,JBiolChem2005;280:26953-26964非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)的EML4-ALK

融合2007年首次報道了染色體2p的倒位，造成棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4(EML4)的N-端與ALK的激酶區(qū)融合。EML4EML4–ALK變異體1HELP1496981WDBasic14961059110581620TM激酶ALKSodaetal.,Nature2007;448:561-567非小細(xì)胞肺癌中的EML4-ALK

融合在非小細(xì)胞肺癌中已確定了幾種EML4-ALK

融合變異體，并證明其具有功能活性。轉(zhuǎn)化需要ALK酪氨酸激酶的活性。證據(jù)表明ALK抑制劑可致體內(nèi)腫瘤縮小

，提示癌基因依賴，可以作為潛在的靶點。ALKALKALKALKALKALKALKALKALKALKEML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4TFGKIF5B卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域E13;A20E6;A20E20;A20E14;A20E18;A20E15;A20E2;A20KIF5B-ALKE17;A20TFG-ALKEML4-ALKE13;A20突變型

133%E6a/b;A20突變型

3a/b29%未知AdaptedfromSasakietal.,EurJCancer2010;46:1773-1780目錄非小細(xì)胞肺癌的個體化治療ALK的生物學(xué)致癌驅(qū)動基因ALK的發(fā)現(xiàn)ALK流行病學(xué)和ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展史ALK檢測：方法概述ALK抑制劑的作用機(jī)制和臨床前數(shù)據(jù)I期藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)II期療效、安全性和生活質(zhì)量（QOL)數(shù)據(jù)ALK抑制劑在非小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤中的耐藥性ALK抑制劑用于其他腫瘤類型以及靶點ALK抑制劑研發(fā)/進(jìn)行中的試驗病理學(xué)和診斷指南4.ALK流行病學(xué)和ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的自然發(fā)展返回目錄非小細(xì)胞肺癌中EML4-ALK易位的流行率ALK檢測方法和選擇標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善也促進(jìn)了流行病學(xué)的發(fā)展根據(jù)目前估計，EML4-ALK

融合出現(xiàn)在大約3-5%的非小細(xì)胞肺癌中，具體因研究的人群和使用的ALK

檢測方法的不同而有所差別1如果研究選擇的是腺癌患者或從未吸煙者/少量吸煙者，可能會高估流行率，而如果采用的診斷方法沒有為檢測未知的變異體而進(jìn)行過優(yōu)化，則可能低估流行率目前，中國初步的ALK流行病學(xué)研究顯示，張緒超等[11]運(yùn)用RACE-coupledPCRsequencing法對廣東省人民醫(yī)院、廣東省肺癌研究所2003～2006年通過手術(shù)切除及穿刺活檢等手段獲得的103例NSCLC冷凍組織標(biāo)本進(jìn)行EML4-ALK融合基因檢測發(fā)現(xiàn)，EML4-ALK在103例肺癌中的發(fā)生率為11.6%，在腺癌的發(fā)生率為16.13%(10/62)，在非吸煙者為19.23%(10/52),在不伴有EGFR或KRAS突變的腺癌中高達(dá)42.80%。Garber,JNatlCancerInst2010;102:672-675ZhangX,ZhangS,YangX,etal.FusionofEML4andALKisassociatedwithdevelopmentoflungadenocarcinomaslackingEGFRandKRASmutationsandiscorrelatedwithALKexpression.MolCancer2010;9:188.ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的臨床特征在具有以下特征的患者中EML4-ALK

融合的流行程度高：1-3腺癌；從未/少量吸煙者；與ALK陰性非小細(xì)胞肺癌患者相比，年齡較輕。實例：肺癌突變聯(lián)盟（LungCancerMutationConsortium）腺癌分析3N=643ALK陽性ALK陰性p平均年齡52.3歲59.9歲<0.0001吸煙史現(xiàn)在過去從未3%33%64%8%61%31%0.00011.Rodigetal.,ClinCancerRes.2009;15:5216-52232.Shawetal.,JClinOncol.2009;27:4247-42533.VarellaGarciaetal.,IASLC2011;Abs#O05.01ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的臨床特征（續(xù)）通常情況下，EML4-ALK

融合與EGFR

突變或KRAS

突變相互排斥，但也有報告發(fā)現(xiàn)EML4-ALK

融合與這些突變共存的病例1-3盡管組織/吸煙史與ALK狀態(tài)之間存在相關(guān)性，但是任何非小細(xì)胞肺癌患者都有可能具有ALK陽性在高齡具有吸煙史的患者中（

76歲）發(fā)現(xiàn)

了EML4-ALK融合

1僅憑臨床特征可能無法發(fā)現(xiàn)所有患者，因此仍然需要進(jìn)行分子檢測以確定ALK

狀態(tài)1.Rodigetal.,ClinCancerRes.2009;15:5216-52232.Shawetal.,JClinOncol.2009;27:4247-42533.Zhangetal.MolecularCancer2010,9:Article#188ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的結(jié)果新近的數(shù)據(jù)表明，ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者比作為對照組的ALK陰性非小細(xì)胞肺癌患者（在年齡、疾病階段和吸煙史方面對照）的預(yù)后差1ALK陽性非小細(xì)胞肺癌對化療的緩解效果與ALK陰性的類似

1一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，

ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者使用培美曲塞后的無進(jìn)展生存期（PFS）

比ALK陰性患者長2ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的流行病學(xué)研究不斷進(jìn)展，今后應(yīng)專注于對影響預(yù)后的臨床和患者特征方面進(jìn)行對照研究1.dataonfile2.Camidgeetal.,JThoracOncol2011;6:774-7805.ALK檢測：方法概述返回目錄熒光原位雜交

(FISH)這是檢測非小細(xì)胞肺癌中EML4-ALK

融合的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)采用“分離”分析，基因倒位和ALK重排后，紅色和綠色探針分開

≥15%的樣本細(xì)胞中呈現(xiàn)分開的紅色和綠色信號表示陽性結(jié)果。野生型ALK重排VarellaGarcia,IASLC2011;Abs#MTE36.1免疫組織化學(xué)法

(IHC)采用改進(jìn)的抗體和檢測系統(tǒng)獲取的數(shù)據(jù)表明IHC方法篩查

ALK

的陽性率具有潛力需要標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)容：抗體、評分系統(tǒng)、截止點01+2+3+IHC評分IHC和FISH結(jié)果相關(guān)的最新數(shù)據(jù)匯總IHCFISH0陰性1+不明確–需要FISH驗證2+不明確–需要FISH驗證3+陽性Mitsudomietal.,ASCO2011;Abs#7534Parketal.,IASLC2011;Abs#O05.07逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)

(RT-PCR)多重

RT-PCR可檢測所有EML4-ALK

變異體1研發(fā)RT-PCR的技術(shù)，甚至利用FFPE樣本

2RT-PCR也可以用于同時篩查其他生物標(biāo)記物31.Takeuchietal.,ClinCancerRes2008;14:6618-66242.Dannenbergetal.,ASCO2010;Abs#105353.Lietal.,ASCO2011;Abs#10520FISH、IHC和RT-PCR作為

ALK

融合篩查的比較FISHIHCRT-PCRALK

檢測的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)是否否靈敏度分離信號細(xì)微使用檢測增強(qiáng)裝置后靈敏度高高檢測到未知的變異體是是否工作強(qiáng)度大是否否要求非常專業(yè)的培訓(xùn)是否否同時細(xì)胞形態(tài)可視化否是否在專業(yè)機(jī)構(gòu)外廣泛使用否是否AdaptedfromMitsudomi,IASLC2011;Abs#MTE22.1Hirsch,IASLC2011;Abs#O05.08個體化治療中病理組織采集的重要性采集足夠的活檢標(biāo)本無論是對ALK還是大量其他腫瘤生物標(biāo)記物的檢測都是很關(guān)鍵的應(yīng)用新的活檢技術(shù)，如支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)（EBUS-TBNA）進(jìn)行淋巴結(jié)樣本采集;已有成功檢測到EML4-ALK

報道1初步數(shù)據(jù)表明，

鉑類藥物化療前或后取得的活檢標(biāo)本可以用于評估EML4-ALK21.Sakairietal.,ClinCancerRes2010;16:4938-49452.Huangetal.,ASCO2011;Abs#10518支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)經(jīng)支氣管針吸取(EBUS-TBNA)軟支氣管鏡，帶遠(yuǎn)端彎曲線形探針和延長針淋巴結(jié)采樣的可視化操作實例使用帶內(nèi)部管心針的22號針初步穿刺后，用管心針清潔支氣管組織內(nèi)腔用針筒形成負(fù)壓，針在LN中前后移動撤出針，用管心針推出組織芯Herthetal.,EurRespirJ2006;28:910-914Sakairietal.,ClinCancerRes2010;16:4938-4945NakajimaandYasufuku,JThoracOncol2011;6:203-206評估生物標(biāo)記物的研究技術(shù)評價顯色原位雜交術(shù)(CISH)465個樣本中，

用

FISH(k=0.92)和

IHC(k=0.92)檢測非小細(xì)胞肺癌中ALK

重排顯示出高度一致性1分子成像正在研究非介入分子成像技術(shù)，用以檢測腫瘤血管生成2脫落腫瘤DNA血漿DNA中檢出非小細(xì)胞肺癌的EGFR突變

3循環(huán)腫瘤細(xì)胞

(CTCs)在肺癌的CTCs上進(jìn)行EGFR突變分析4痰液RT-PCR法在非小細(xì)胞肺癌

中檢出EML4-ALKmRNA51.Kimetal.,IASLC2011Abs#O05.022.Zhangetal.,IntJClinExpMed2011;4:32-423.Macketal.,JThoracOncol2009;4:1466-14724.Maheswaranetal.,NewEnglJMed2008;359:366-3775.Choietal.,NewEnglJMed2010;363:1734-17396.ALK抑制劑的作用機(jī)制和臨床前數(shù)據(jù)返回目錄克唑替尼:概述名稱:PF-02341066通用名:克唑替尼商品名:XALKORITM化學(xué)式:C21H22Cl2FN5O作用機(jī)制:競爭性ATP抑制劑主要靶點:ALK、c-Met、ROS2011年8月26日美國FDA批準(zhǔn)用于ALK陽性非小細(xì)胞肺癌克唑替尼在ALKATP結(jié)合部位dataonfile克唑替尼的作用機(jī)制配體ALK受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)正常ALK信號細(xì)胞外永久擴(kuò)增和凋亡抑制細(xì)胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信號克唑替尼

作用模式

配體與ALK結(jié)合后，擴(kuò)增和存活由于與EML4融合，ALK激酶區(qū)異常激活Pleiotrophin?

Midkine?IC50低值提示在臨床劑量可以有效抑制ALK激酶IC50(nM)均值選擇比C-Met8–ALK202XROS607XRON29834X18922XAxl29434X32237XTie-244852XTrkA58067XTrkB39946XAbl1,159166XIRK2,887334XLck2,741283XSky>10,000>1,000XVEGFR2>10,000>1,000XPDGFRβ>10,000>1,000Xdataonfile克唑替尼:對EML4-ALK

細(xì)胞療效的臨床前證據(jù)0.0001 0.01 0.1 1 10克唑替尼:對H3122細(xì)胞生長抑制和凋亡誘導(dǎo)克唑替尼濃度

(mM)1251007550250–25–50%controlIC50=96nMCaspase-3激活未治療50nM克唑替尼500nM克唑替尼細(xì)胞死亡dataonfileNCI-H441MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中使用克唑替尼后腫瘤縮小01020304050600100200300400500600對照PF-0234106615mg/kg/dayPF-0234106650mg/kg/day研究天數(shù)（腫瘤在第0天植入)Zouetal.,CancerRes2007;67:4408-4417克唑替尼臨床前藥代動力學(xué)小結(jié)大鼠狗猴CLblood,mL/min/kg357.918提取率(ER)0.500.200.41Vss,L/kg241213Foral,%636644fu,blood0.0310.0340.036人體體外CL肝細(xì)胞,mL/min/kg5.0(ER0.25)CL微粒體,mL/min/kg9.4(ER0.47)fu,blood0.081CL=清除;Vss=穩(wěn)態(tài)分布容積

Foral=口服生物利用度;fu=血漿游離分?jǐn)?shù)dataonfile048121620240100200250300350400150502832120克唑替尼造成視覺異常的臨床前機(jī)制：暗適應(yīng)延遲與對照相比，克唑替尼治療的大鼠的b波振幅起始下降，2小時后恢復(fù)正常PR=光感受器層;ONL=外核層OPL=外網(wǎng)織層;INL=內(nèi)核層IPL=內(nèi)網(wǎng)織層;GL=神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層ALKIHC視網(wǎng)膜染色*P<0.05

**P<0.01

***P<0.001在黑暗中時間(min)對照，4周

n=8克唑替尼

4周

n=7對照，2wkn=8克唑替尼

2wkn=8Matsumotoetal.,AACR2011;Abs#43857.ALK抑制劑:I期藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)返回目錄ALK抑制劑首個臨床研究設(shè)計

(PROFILE1001)BID=一天2次;MTD=最大可耐受劑量;QD=一天1次;RP2D=建議II期劑量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:劑量遞增

(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲勞I期藥代動力學(xué)數(shù)據(jù):PROFILE1001和PK研究藥代動力學(xué)Cmax4-6小時T1/242小時食物效應(yīng)小(可與或不與食物同食)生物利用度43%代謝CYP3A4/5排泄53%糞便2.3%尿液藥物相互作用與CYP3A底物同服克唑替尼是一種中等

CYP3A4抑制劑。

(在咪達(dá)唑侖

AUC中升高3.7倍)可能需要對CYP3A底物的藥物進(jìn)行劑量調(diào)整；避免使用治療指數(shù)窄的藥物與CYP3A抑制劑同服與酮康唑同服：在AUC中升高3.2倍，

在克唑替尼單劑量應(yīng)用Cmax升高1.4倍避免與強(qiáng)效CYP3A抑制劑同服與CYP3A誘導(dǎo)劑同服與利福平同服：AUC降低82%，

在克唑替尼單劑量應(yīng)用Cmax降低69%避免與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑同服XALKORI?

包裝說明書Tan等，編寫稿克唑替尼250mgBID重復(fù)用藥后的波谷濃度Ceff=有效濃度MedianTargetCeff(ALK)TargetCeff(c-MET)0406020120801002004006008001.0000時間

(天)Tanetal.,ASCO2011;Abs#e13065Crizotinibpredoseconcentration(ng/mL)亞洲和非亞洲患者克唑替尼持續(xù)治療的濃度

Ouetal.,4thAsiaPacificLungCancerConference(APLCC),Seoul,Korea,20108.ALK抑制劑:II期療效、安全性和生活質(zhì)量數(shù)據(jù)PROFILE1001

PROFILE1005返回目錄克唑替尼首個臨床研究設(shè)計

(PROFILE1001)BID=一天2次;MTD=最大可耐受劑量;QD=一天1次;RP2D=建議II期劑量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:劑量遞增

(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲勞PROFILE1005:研究設(shè)計N=400(已計劃)克唑替尼

250mg口服，一日兩次

連續(xù)服用關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn):中心實驗室確認(rèn)ALK+非小細(xì)胞肺癌

ECOGPS:0–3之前接受過至少一個化療方案穩(wěn)定/可控制的腦轉(zhuǎn)移不符合III期研究(PROFILE1007)要求主要終點:ORR、安全性、耐受性次要終點:OS,TTR,DR,DCR,PK,生物標(biāo)記物,PRO/HR生活質(zhì)量

(EORTCQLQ30-C30和

LC-13)治療Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05PROFILE10011

N=119PROFILE10052

N=136年齡，歲中位數(shù)

范圍51

(21–79)52

(29–82)性別，%男

/女50/5047/53種族，%白種人/亞洲人/其他62/29/963/32/5吸煙狀態(tài)，%

從未吸煙者

以前/現(xiàn)在吸煙者72

27/168

29/4組織學(xué)，%

腺癌

其他97

396

4ECOGPS，%

0

1

≥234

53

1327

54

18先前接受的系統(tǒng)治療，%

(晚期/轉(zhuǎn)移疾病)0

1

2

3

≥413

30

20

14

220

7

29

31

34臨床和人口學(xué)特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05PROFILE10011

N=116PROFILE10052

N=133最佳總療效

完全緩解

21

部分緩解6967

疾病穩(wěn)定3145

疾病進(jìn)展

610

其他?810客觀緩解

(CR+PR)率

61%(95%CI:52%,70%)51%(95%CI:42%,60%)緩解持續(xù)時間348.1周(中位數(shù))41.9周(中位數(shù))治療持續(xù)時間（中位數(shù)）32周22周

中位PFS

10.0周

(95%CI:8.2,14.7)未成熟PROFILE1001–獨立放射學(xué)評審委員會根據(jù)RECIST1.0版的評估，

ORR(n=105)52%(95%CI:42%,62%)。PROFILE1005–獨立放射學(xué)評審委員會根據(jù)RECIST1.1版的評估，ORR(n=105)41.9%(95%CI:32.3%,51.9%)。?包括

“不確定的”和

“提前死亡的”。療效強(qiáng)且具有持續(xù)性1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.053.XALKORI?PackageInsert腫瘤緩解情況Mediantimetoresponse:8wkPROFILE10052PROFILE10011%相比基線的增減%相比基線的增減1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05-100-80-60-40-2002040PDPRSDCR編號4192123252728343637384243444550515556575859616263646668727576緩解率(%)+1222262831333340434344495050505757646567707173747475767887100100治療持續(xù)(周)71513402053+51+40+15+2740+40+2112+49+27+16+16+2240+53+84+79+31+48+36+3959+17+79+57+吸煙(吸煙年數(shù))000050010950530690035300000510000ALKFISH+++++++++++++++++++++++++++++++EML4–ALK斷點6U18UU131313U6U13UU1362013UU13136b61313–61313–ALK表達(dá)2+2+2+2+1+–1+1+–2+2+3+1+–2+3+3+1+––2+2+2+3+1+2+2+2+–2+2+EML4–ALK

斷點的分子分析:

PROFILE1001(N=31)相比基線的變化(%)在20/29可分析樣本中以RT-PCR法確認(rèn)EML4為融合部分。在25/25可分析樣本中以IHC方法

檢測出ALK蛋白。Kwaketal.NewEnglJMed.2010;363:1693?03客觀緩解率患者分組PROFILE10011N=116%(n/N)PROFILE10052N=133

%(n/N)年齡<65歲≥65歲60(60/100)69(11/16)50(58/115)56(10/18)性別男性女性61(36/59)61(35/57)44(28/64)58(40/69)ECOGPS

01

254(21/39)63(39/62)79(11/15)56(20/36)53(38/72)40(10/25)之前接受過的系統(tǒng)治療數(shù)

(轉(zhuǎn)移性疾病)0123≥480(12/15)57(16/28)62(13/21)59(13/22)57(17/30)NA44(7/16)58(23/40)55(21/38)44(17/39)種族亞洲人非亞洲人82(28/34)52(43/82)62(26/42)46(42/91)患者特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05PROFILE1001中無進(jìn)展生存期PFS

(N=119)Censored95%Hall-Wellner

Band1.00.80.60.40.20存活分布函數(shù) 0 5 10 15 20月 119 73 29 8 1n風(fēng)險Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501MedianPFS=10.0months(95%CI:8.2,14.7)

50events(42%;40PDevents)69patients(58%)censored,59/69(86%)infollow-upforPFS腫瘤緩解患者的代表性CT/PET結(jié)果Kwaketal.NewEnglJMed.2010;363:1693?03基線2個療程后患者以前接受過左下肺葉切除迅速緩解的可能性病例：一名負(fù)荷巨大腫瘤的患者在14天后出現(xiàn)明顯緩解Camidgeetal.,ESMO2010;Abs#366PDSource:DrSIOu由于臨床試驗交叉的原因，從目前進(jìn)行的隨機(jī)III期研究中很難確定克唑替尼

對總生存的影響由于缺乏隨機(jī)數(shù)據(jù)，確定生存獲益需要未使用克唑替尼的ALK陽性患者作為對照Shaw等研究者開展了一項研究以分析比較采用和不采用克唑替尼治療的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的存活同時也與ALK陰性，EGFRwt非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了比較克唑替尼對ALK陽性非小細(xì)胞肺癌發(fā)展的影響AdaptedfromShawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼組與對照組（未使用克唑替尼）在ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的存活比較ALK克唑替尼ALK陽性克唑替尼治療N=82美國/澳大利亞N=562/3線N=30ALK

對照美國/澳大利亞N=36二線N=23從未/少量吸煙者腺癌N=21ALK陽性不用克唑替尼WT/WT對照US(MGH)N=253二線N=125從未/少量吸煙者腺癌N=48ALK陰性EGFR野生型從未/少量吸煙者腺癌N=28Shawetal.,ASCO2011;Abs#750700%20%40%60%80%100%總生存期(年)1234

ALK

克唑替尼

(n=30)

ALK

對照

(n=23)存活中位數(shù),月

NR

6

1年存活率,%

70

44

WT/WT對照

(n=125)1147二線/三線克唑替尼2年存活率,%

55

12

32HR=0.49,p=0.02Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼組與對照組（未使用克唑替尼）在ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的存活比較最常見的治療相關(guān)不良事件PROFILE1001(N=119)1PROFILE1005(N=136)2不良事件所有級別,n(%)所有級別,n(%)視覺異常74(62)80(59)惡心58(49)78(57)腹瀉51(43)58(43)嘔吐42(35)59(43)水腫33(28)39(29)便秘32(27)37(27)食欲下降20(17)30(22)疲勞17(14)37(27)在研究的一組中有≥20%的患者出現(xiàn)不良事件1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05治療相關(guān)的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)1不良事件所有級別?級眼部疾病視覺異常2159(62%)0腸胃道疾病惡心腹瀉嘔吐便秘食管疾病3腹痛4口炎5136(53%)109(43%)101(40%)69(27%)29(11%)20(8%)15(6%)0001(<1%)001(<1%)全身疾病水腫6疲勞胸痛/不適7發(fā)燒72(28%)51(20%)3(1%)2(<1%)04(2%)001.研究1005采用

CTCAEv4.0，研究1001采用

CTCAEv3.02.包括復(fù)視、閃光幻覺、畏光、視線模糊、視野缺損、視覺缺陷、玻璃體浮游物、視覺亮度和視銳度降低3.包括消化不良、吞咽困難、腹上部不適/疼痛/燒痛、食道炎、食管閉塞/疼痛/痙攣/潰瘍、胃食管反流、吞咽痛和反流性食管炎4.包括腹部不適、腹痛、上腹痛和腹部壓痛

5.包括口腔潰瘍、舌痛、舌炎、唇炎、粘膜發(fā)炎、口咽痛/不適、口腔痛和口腔炎6.包括水腫、局限性水腫和外周水腫7.包括胸痛、胸部不適合胸部肌肉骨骼疼痛XALKORI?PackageInsert治療相關(guān)的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)(續(xù))不良事件所有級別

?級感染上呼吸道感染84(2%)0實驗室檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高34(13%)24(9%)14(5%)5(2%)代謝和營養(yǎng)食欲下降49(19%)0肌肉骨骼關(guān)節(jié)痛背痛4(2%)2(<1%)00神經(jīng)系統(tǒng)疾病眩暈9神經(jīng)病10頭痛味覺障礙42(16%)34(13%)10(4%)30(12%)01(<1%)008.包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染9.包括平衡障礙、眩暈和暈厥先兆10.包括灼燒感、感覺遲鈍、感覺過敏,感覺遲鈍,神經(jīng)痛、感覺異常、周圍神經(jīng)病、

外周運(yùn)動神經(jīng)病和外周感官神經(jīng)病XALKORI?PackageInsert治療相關(guān)的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)(續(xù))不良事件所有級別?級精神疾病失眠8(3%)0呼吸疾病呼吸困難咳嗽5(2%)9(4%)3(1%)0皮膚疾病皮疹25(10%)0XALKORI?PackageInsert克唑替尼的視覺異常在較暗光線下，邊緣視野可見光的“拖尾”

在較暗光線下，視野邊緣出現(xiàn)影象暫留

與客觀存在光源無關(guān)的閃光強(qiáng)對比圖像

翻動對準(zhǔn)Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501PROFILE1005視覺癥狀評估問卷

(VSAQ)結(jié)果結(jié)果來自于57名已完成基線評估以及至少1次基線后評估的患者57患者中約50-56%報告在第2、3或4療程出現(xiàn)視覺異常通常是在早上

(直到中午)和/或傍晚（4點后）

持續(xù)時間≤30秒或30秒到1分鐘大多數(shù)出現(xiàn)過視覺異常的患者沒有遇到夜間視物困難或很難適應(yīng)光線變化（暗或亮光）的情況大約50-60%的患者報告日常生活

(ADLs)未受影響dataonfile其他相關(guān)不良事件不良事件發(fā)生率評價肺炎1.6%與其他TKIs一致QTc延長在308名患者中1.3%觀察到QTcF增至≥500ms在289名患者中3.5%觀察到QTcF從基線增加≥60msec可能需要對某些患者進(jìn)行監(jiān)測、劑量調(diào)整或停藥肝酶升高4-7%G3/4ALT升高一般無癥狀，并可在劑量中斷時逆轉(zhuǎn)XALKORI?PackageInsert劑量方案XALKORI?

包裝說明書CTCAEb

等級XALKORI劑量血液毒性a級別3暫停，直到恢復(fù)到級別≤2，然后重新恢復(fù)到相同劑量級別4暫停，直到恢復(fù)到級別≤2，然后重新恢復(fù)200mg，BIDC非血液毒性級別3或4ALT或

AST升高，總膽紅素級別≤1暫停，直到恢復(fù)到級別≤1或基線，然后重新恢復(fù)200mg，BIDd級別2、3或4ALT，或AST升高，總膽紅素級別2、3或4升高

（無膽汁郁積或溶血）永久停藥任何級別的肺炎e永久停藥級別3QTc延長暫停，直到恢復(fù)到級別≤1，然后重新恢復(fù)200mg，BIDd級別4QTc延長永久停藥a

除淋巴細(xì)胞減少（除非與臨床事件相關(guān)，如機(jī)會性感染）bNCI不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)

C

如果復(fù)發(fā)，暫停，直到恢復(fù)到級別≤2