分子靶向治療在食管癌中十年的進(jìn)步

分子靶向治療在食管癌中十年的進(jìn)步第1頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病率死亡率高男性高于女性東西方組織學(xué)類型差異顯著地區(qū)變異性大流行病學(xué)特征男性發(fā)病率高于女性，東歐國家男女發(fā)病率比為7:1。中國高發(fā)區(qū)的發(fā)病率比非洲西部低發(fā)區(qū)高出20倍。早期診斷困難，5年生存率在10%-25%

。世界范圍內(nèi)食管癌發(fā)病率和死亡率分居第九、第八位；中國分居第五、第四位。組織學(xué)類型也存在顯著差異。美國和西歐人群以腺癌為主，占70%；中國以鱗癌居多，占90%以上

。食管癌概況1.VerschuurEM,SiersemaPD.Diagnosticsandtreatmentofesophagealcancers.NedTijdschrTandheelkd.2010Sep;117(9):427-4312.ParkinDM,BrayF,FerlayJ,PisaniP.Globalcancerstatistics,2002.CACancerJClin.2005Mar-Apr;55(2):74-1083.2014年NCCN食管癌診療指南4.中國食管癌規(guī)范化診療指南第2頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月我國食管癌高發(fā)區(qū)發(fā)病率及死亡率References5.中國部分市縣1998~2002年食管癌發(fā)病與死亡。中國腫瘤20;16(3):142-146我國食管癌高發(fā)地區(qū)的發(fā)病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上，男性高于女性[5]。

WHO統(tǒng)計(jì)資料顯示，2014年全世界80億人口中新發(fā)食管癌病例48.2萬例，發(fā)病率為7.0/10萬；死亡40.7萬例，死亡率5.8/10萬。

我國食管癌發(fā)病地區(qū)差異很大，高發(fā)區(qū)主要分布在太行山地區(qū)的河南林州、河北磁縣和涉縣、山西陽城等，此外四川鹽亭、山東肥城、江蘇淮安等地區(qū)發(fā)病率也較高。第3頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月病理

第4頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月食管分段(1).解剖分段頸段（5cm）食管入口-------胸骨切跡胸段（18cm）胸骨切跡------膈裂孔處上胸段胸骨切跡-------主動(dòng)脈弓上緣中胸段主動(dòng)脈上緣------肺下靜脈下胸段肺下靜脈---------膈裂孔

腹段（2cm）膈裂孔----------賁門第5頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月

好發(fā)部位及發(fā)病率第6頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月病理分型及發(fā)病率第7頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移1.直接擴(kuò)散2.淋巴轉(zhuǎn)移(主要)：食管旁淋巴結(jié)氣管旁淋巴結(jié)3.血行轉(zhuǎn)移：發(fā)生晚，常見部位是肝臟、肺臟、骨骼、腎上腺等。鎖骨上、頸部淋巴結(jié)第8頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月定義：針對(duì)腫瘤細(xì)胞的惡性表型分子，作用于促進(jìn)腫瘤生長、存活的特異性細(xì)胞受體、信號(hào)傳導(dǎo)等通道，新生血管形成和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞生長或促進(jìn)凋亡的抗腫瘤作用。特點(diǎn)：特異性強(qiáng)，毒副作用小。

與放化療協(xié)同作用。

可能對(duì)化療及放射治療失敗的病人有效。

具有細(xì)胞調(diào)節(jié)和穩(wěn)定性作用。

不同靶點(diǎn)的新藥合用可產(chǎn)生抗癌協(xié)同作用。

分子靶向治療第9頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月食管癌靶向治療的分子基礎(chǔ)K-RAS野生型：90～95%EGFR過表達(dá)：50%-80%VEGF過表達(dá)：30%-60%COX-2過表達(dá)：50%-80%HER-2過表達(dá)：10%-25%BRAF突變：<5%EGFR突變：<5%CMET:<10%第10頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月食管癌的靶向藥物EGFR抑制劑

抗EGFR單抗

Cetuximab、Matuzumab、Panitumumab

EGFR酪氨酸激酶抑制劑

Gefitinib、Erlotinib、

抗HER-2單抗/酪氨酸激酶抑制劑

Trastuzumab、LapatinibVEGF抑制劑

抗VEGF單抗

Bevacizumab

VEGF酪氨酸激酶抑制劑

Sunitinib、Sorafenib、其它分子靶向藥物

mTOR激酶抑制劑

Everolimus、Temsirolimus

環(huán)氧化酶-2抑制劑

celecoxib

泛素－蛋白酶體抑制劑

Bortezomib；

IGFR-1激酶抑制劑第11頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月第12頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月抗表皮生長因子受體抗體的臨床試驗(yàn)匯總

第13頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床試驗(yàn)的結(jié)果令人舞：有效率：40～70%，中位生存：9～17個(gè)月，

毒副反應(yīng)：

3～4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少6～46%，腹瀉4～33%，皮膚毒性反應(yīng)6～24%，西妥昔單抗的過敏反應(yīng)<5%。臨床試驗(yàn)結(jié)果提示：西妥昔單抗的療效與EGFR陽性表達(dá)之間關(guān)系仍然不清楚。而在FOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗入組條件是EGFR陽性，陽性程度與療效無關(guān)。

西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案也沒有顯示EGFR陽性與應(yīng)用西妥昔單抗的獲益有關(guān)。第14頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月

轉(zhuǎn)移性食管鱗狀癌的隨機(jī)對(duì)照II期臨床試驗(yàn)（德國）

方案：5-FU/cisplatin+/_cetuximabPts:62例病人，結(jié)果:CRMOSOSFu/DDp/cetuxi195.7mo9.5moFu/DDp133.6mo5.5mo結(jié)論：化療聯(lián)合西妥昔單抗至少在食管鱗狀細(xì)胞癌中可能獲益。

第15頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月

EGFR酪氨酸激酶抑制劑的臨床試驗(yàn)第16頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月一項(xiàng)《吉非替尼聯(lián)合放化療治療局部晚期食管癌》的臨床研究取得了鼓舞人心的結(jié)果，3年生存率提高到40%，而原放化療方案的毒性并沒有增加。

二項(xiàng)《吉非替尼、厄洛替尼在一線或二線治療轉(zhuǎn)移性食管癌》臨床試驗(yàn)并沒有顯示良好療效，但似乎在鱗癌、EGFR過表達(dá)的病例的治療效果有較明顯的優(yōu)勢。

毒副反應(yīng)主要是1～2及皮疹、腹瀉。第17頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月曲妥珠單抗臨床試驗(yàn)第18頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究（TOGA)

Pts:從3807例患者中篩選入組了594例HER-2免疫組化+++或FISH陽性患者，包括：胃食管連接部和胃腺

癌患者。試驗(yàn)：聯(lián)合治療組（曲妥珠單抗+順鉑+5-FU/卡培他濱）單純化療組共進(jìn)行6周期治療，曲妥珠單抗持續(xù)應(yīng)

用至疾病進(jìn)展。中位隨訪時(shí)間：17.1個(gè)月。第19頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果:MOSOS

聯(lián)合治療組13.5mo47.3%

單純治療組11.1mo34.5%

統(tǒng)計(jì)學(xué)0.00480.0017討論：在個(gè)體化治療層面開啟了食管及胃癌靶向治療的新篇章。這一結(jié)果將使部分HER-2高表達(dá)的患者有了更佳的選擇。

第20頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月

目前拉帕替尼進(jìn)行的3個(gè)臨床試驗(yàn)顯示了令人沮喪的結(jié)果，無論是一線還是二線治療晚期食管癌，有效率<10%。

LOGIC三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行：針對(duì)Her-2過表達(dá)的食管胃結(jié)合部癌的一線治療，方案采用卡培他濱/奧沙利鉑+/-拉帕替尼，結(jié)果令人期待。第21頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月靶向治療Bevacizumab貝伐單抗(Avastin)為基因工程重組人源化抗VFGF單克隆抗體，主要通過抑制VEGF發(fā)揮作用。2004年本品在美國獲準(zhǔn)上市，是第一種抗腫瘤血管生成作用的抗癌新藥，在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌中聯(lián)合化療作為一線藥物。第22頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月貝伐單抗臨床試驗(yàn)第23頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)是重組的人源化單克隆抗體。2004年獲得FDA的批準(zhǔn)，是美國第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥。

術(shù)前放化療+貝伐單抗并沒有增加手術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也沒有提高療效。貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性食管癌結(jié)果令人鼓舞，有效率59%～67%，而二線治療有效率僅