2023年版：中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(全文版)

2023 版：中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南〔全文版〕中性粒細胞缺乏〔粒缺〕伴發(fā)熱患者是一組特別的疾病人群。由于免疫功能低下，炎癥相關(guān)臨床病癥和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，發(fā)熱可能是感染的唯一征象，如未準時賜予恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委?感染相關(guān)死亡率高。因此,充分生疏粒缺伴發(fā)熱患者的相關(guān)風(fēng)險、診斷方法以及如何合理使用抗菌藥物，對于降低粒缺伴發(fā)熱的發(fā)生率和死亡風(fēng)險至關(guān)重要?！吨袊行粤＜毎狈Π榘l(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指〔 2023年版》發(fā)表至今4年對臨床診療發(fā)揮了很好的指導(dǎo)作用期間國際及國內(nèi)關(guān)于粒缺伴發(fā)熱的診療理念發(fā)生了一些重要變化，我國在粒缺伴發(fā)熱的病原學(xué)尤其是耐藥菌監(jiān)測方面也積存了大量臨床硏究和流行病學(xué)數(shù)據(jù)，型靶向藥物及免疫治療的應(yīng)用帶來的危急因素。因此,參考歐洲白血病感染相關(guān)指南〔ECIL指南〕［123］、美國感染病學(xué)會〔IDSA〕腫瘤合并粒缺患者治療指南〔IDSA指南〕［4］、2023年西班牙血液惡性腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱治理共識［5］等，結(jié)合我國當(dāng)前細菌流行病學(xué)、耐藥菌監(jiān)測數(shù)據(jù)及抗菌藥物2023年版指南進展修訂。一、定義.粒缺：扌旨外周血中性粒細胞確定計數(shù)〔ANC〕<0.5x109/Lz48h后ANC<0.5x109/L;嚴峻粒缺指ANC<0.1x109/Lo?發(fā)熱：n38.3°C〔腋溫》38.0°C〕n38.0°〔腋溫>37.7°C〕1ho粒缺期間應(yīng)避開測定直腸溫度,以防止定植于腸道的微生物侵入。需要指出的是,發(fā)熱是粒缺患者應(yīng)用抗菌藥物的指征,由于這群患者臨床表現(xiàn)差異較大，臨床醫(yī)師的推斷在打算是否需要給患者使用抗菌藥物治療時起著關(guān)鍵性作用。即使患者不能滿足上述定義，也需要醫(yī)師認真甄別是否需要應(yīng)用抗菌藥物治療,例如，對于全身狀況不良的患者〔尤其是老年患者〕應(yīng)警覺感染時可能無發(fā)熱或表現(xiàn)為低體溫。在考慮細菌感染同時也需要警覺其他病原菌感染和混合感染。二、流行病學(xué)1?粒缺伴發(fā)熱的流行病學(xué):80%的血液腫瘤患者和10%50%的實體腫瘤患者在個療程化療后會發(fā)生與粒缺有關(guān)的發(fā)熱。血液腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱常有較高的死亡率,其血流感染〔BSI〕的相關(guān)死亡率達7.1%~42%[6,7,8]。粒缺伴發(fā)熱患者的明確感染部位者占50%左右，最常見的感染部位是月市，其后依次為上呼BSI等⑻。我國粒缺伴發(fā)熱的病原流行病學(xué)資料大多來源于BSI數(shù)據(jù),與國外調(diào)查50%以上。常見革蘭陰性桿菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌和鮑曼不動桿菌；常見革蘭陽性球菌包括腸球菌、鏈球菌屬、全黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌。病原譜因感染部位和危急因素不同存在差異［6,9,10,11,12］〔中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)硏究所〕和北京大學(xué)人民醫(yī)院單中心粒缺伴發(fā)熱BSI流行病學(xué)硏究顯示，成人BSI以革蘭陰性桿菌為主，最常見的病原菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，革蘭陽性球菌中最常見的是葡萄球菌屬613,14］。上海和廣東地區(qū)血液科數(shù)據(jù)顯示，粒缺伴發(fā)熱患者病原菌以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、凝固酶陰性葡萄球菌、銅綠假單胞菌和草綠色鏈球菌群等為主［10,15］。BSI的病原譜根本一樣，但與醫(yī)院其他出時可能被作為污染菌,但該菌在粒缺患者中可引起臨床膿毒癥的風(fēng)險，因此不應(yīng)被認為是一種污染菌，血液科不行無視該菌群［16］。2耐藥菌感染的流行病學(xué):BSI中檢出，而呼吸道感染的耐藥5BSI患者產(chǎn)超廣譜°內(nèi)酰胺酶〔ESBL〕大腸埃希菌〔ESBL-ECESBL〔ESBL-KP炎克雷伯菌〔CRKP〕、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌〔CRPA〕、耐碳青霉烯〔CRAB發(fā)生率分別為39.1%~68.3%7.3%~41.2%、0.5%?11.4%、0?3.2%、5.7%~7.8%［6,&9,10,11,1乙13,15］O 與歐美國家相比,我國整體人群碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細菌〔CRE〕感染的發(fā)生率CHINET監(jiān)測網(wǎng)資料顯示，CRE202312.5%,202322.9%,2023年則升至26.8%［17,18f19］oCRE檢出率，以江蘇最高〔14.38例/10萬患者日〕，其次為上?！?.00例/10萬患者日〕,青海最低〔0.32W10萬患者日〕［20］。在分別菌株中，最常見的為肺炎克雷伯［20,21］國內(nèi)血液病患CRE流行病學(xué)數(shù)據(jù)較少，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院〔中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)硏究所〕0.72%CRE25.5%在定植后發(fā)生了CRE感染［22］2023-2023年的數(shù)據(jù)顯示造血干細胞移植患者CRE定植率可能高達10.8%［23］o就臨床分別株而50CRE檢出率低于重癥監(jiān)護治療病房〔ICU〕,高于呼吸內(nèi)科［15］。盡管相當(dāng)一局部的粒缺伴發(fā)熱患者最終無法明確致病原，考慮到這類患者病情嚴峻、病死率較高,盡早開頭抗菌藥物治療可顯著改善粒缺伴發(fā)熱患者的預(yù)后；同時，運用多種病原學(xué)檢測方法明確病原菌，對目標性抗感染治療至關(guān)重要。三、診斷1病史詢問和體格檢查：具體了解既往抗菌藥物使用、耐藥和定植狀況,覺察感染的高危和隱匿部位；但相當(dāng)一局部患者無法明確感染部位。2?試驗室檢查：3d1次；降鈣素原、C反響蛋白等感染相關(guān)指標的檢查對感染診斷有提示意義。3?微生物學(xué)檢查：至少同時行兩套血培育檢查，假設(shè)存在中心靜脈導(dǎo)管(CVC),—套血標CVCCVC者，應(yīng)采集不同部10mb假設(shè)閱歷性抗菌藥物2~3d1表現(xiàn)，對可能消滅感染的部位進展相應(yīng)的微生物學(xué)檢查。除培養(yǎng)外,依據(jù)疾病狀況,也應(yīng)當(dāng)進展其他微生物學(xué)檢測,包括：(1)微生物涂片：采集組織分泌物如下呼吸道標本、肛周樣本，傷口創(chuàng)面和膿腫分泌物等進展涂片檢測,是經(jīng)濟快捷覺察病原菌的方法。涂片陽性染治療的依據(jù)。(2 IgM抗體陽性對診斷有指導(dǎo)價值，恢IgG44IgM抗體由陰轉(zhuǎn)陽具有回顧性確診的價值。但粒缺患者由于免疫功能底下，急性期血清學(xué)陽性檢出率低1,3-P-D葡聚糖試驗(G試驗)、血清或分泌物半乳甘露聚糖抗原試驗(GM試驗)陽性對侵襲性真菌病診斷有關(guān)心價值。(3聚合酶鏈反響(PCR和宏基因組二代測序(mNGSPCR和mNGS等分子生物學(xué)技術(shù)檢測出病原微生物，可作為病原學(xué)診斷的參考,但需結(jié)合流行病學(xué)和臨床特征綜合評估是否為致病菌。PCR檢測血液或組織中微生物DNA/RNA含量，對某些病毒性疾病如皰疹病毒感染的診斷具有mNGSDNA/RNA含量與豐度來推斷致病菌，有望提高病原檢測的敏感性，縮短檢測時間，對罕見病原菌感染的診斷具有優(yōu)勢。但該技術(shù)臨床應(yīng)用尚需解決很多問題，如標本中人類基因組的干擾、檢驗質(zhì)量良莠不齊、結(jié)果解釋缺乏標準，結(jié)論易失信等,目前尚不作為常規(guī)臨床檢測方法推舉。4?相關(guān)感染部位的評估和影像學(xué)檢查：X線、CT、B超、PET-CT等。四、患者危急分層和耐藥評估12deO.I10皿〕詩紋>IB12deO.I10皿〕詩紋>IBN?￡4舉城改驚欣朋種直低⑥1T,4,丸八址#1T04⑥騎疋的岬邸從網(wǎng)吒住“1t內(nèi)廿低越1W/Att-f^CWttW*f5f8iEtIMMWMJ附廂*€3Omirut94令井SD瑪掬油扮fit?刑生*壬刃何-748育TTfiEdfH功能正粛用粥擰軟輪定1中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的危急分層［134］隨著抗菌藥物耐藥問題日趨嚴峻，粒缺伴發(fā)熱患者在閱歷性治療前,還應(yīng)進展耐藥危急因素評估［2］〔2〕。2中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者耐藥細菌感染的危急因素[2]五、初始閱歷性抗菌藥物治療命的最常見和毒力較強的病原菌,同時必需考慮本區(qū)域、本院及本科室感染的流行病學(xué)掩蓋耐藥菌,直至獲得準確的病原學(xué)結(jié)果。選擇恰當(dāng)?shù)拈啔v性抗菌藥物治療具有重要臨床意義。承受不恰當(dāng)?shù)某跏奸啔v性抗菌藥物治療〔IIAT:抗菌藥物對致病病原體的體外藥敏試驗為耐藥和/或中介〕可導(dǎo)致感染相關(guān)病死率增高。近期兩項中國血液病粒缺合并革蘭陰性桿菌BSI病例爭論均證明承受IIAT7d內(nèi)病死率可高達29.9%37.7%[24,25]。因此，制定合理的閱歷性抗菌藥物治療方案至關(guān)重要。制定閱歷性抗菌藥物治療方案需要綜合評估患者〔能、耐藥危急因素〕、細菌〔當(dāng)?shù)丶氨締挝弧⒖剖业牧餍胁W(xué)和耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)〕、抗菌藥物〔廣譜、藥物代謝用應(yīng)動力學(xué)、不良反響等〕等多方面的因需留意與治療原發(fā)疾病的藥物〔〕之間是否存在毒副作用的疊加。對于低危患者，初始治療可以在門診或住院承受口服或靜脈注射閱歷性抗菌藥物治療［1］。對承受門診治療的患者需要保證親熱的臨床觀看和恰危急分層、耐藥危急因素、當(dāng)?shù)夭≡湍退幜餍胁W(xué)數(shù)據(jù)及臨床表現(xiàn)簡潔性對患者進展個體化評估［1］?？咕幬锷A梯和降階梯策略的適應(yīng)證及閱歷性抗菌藥物選擇的建議見表^［2］。nutsIM?3w:i=iiwfvas?z*2BtlWMb工心彌■址旅蘭劃性筆病iiMifi變存合弒PPUitMnutsIM?3w:i=iiwfvas?z*2BtlWMb工心彌■址旅蘭劃性筆病iiMifi變存合弒PPUitM瀕類?柯嗇竝汀:電空培:宜卻*加問冷電?映卅価煒*0Hui岀心.長咧如尸匝件冷不帚斤股敘3J1H定梅無H戌牌刀刖般潔申雌*2Bl ifEWl工莓竝*榜?珂實4WJ???VISAttOW*〔粒缺〕伴發(fā)熱患者升階梯和降階梯策略的適應(yīng)證和閱歷性抗菌藥物選擇的建議高?；颊哽o脈應(yīng)用的抗菌藥物必需是能掩蓋銅綠假單胞菌和其他嚴峻革例和耐藥譜的變化，閱歷性用藥時，還應(yīng)參照本地區(qū)、本院和本科室最的/效應(yīng)動力學(xué)等，盡可能做到準確的閱歷用藥。對于既往發(fā)生過廣泛耐藥〔XDR〕細菌定植ESBL菌定植或感染病史ESBL酮類或氨基糖苜類抗菌藥物治療;既往有CRE感染或定植患者初始抗菌藥XDR共識［26］CRE共識［27］。在以下特定情形，初始閱歷性用藥中需要同時掩蓋嚴峻的革蘭陰性桿菌和革蘭陽性球菌：BSI證據(jù)；②X線影像學(xué)確診的肺炎；③在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗結(jié)果報告前，血培育為革蘭陽性球菌；④臨床疑有嚴峻導(dǎo)管相關(guān)感染；⑤任一部位的皮膚或軟組織感染；MRSA、VRE或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦嚴峻黏膜炎且已承受氟嗟諾酮類藥物預(yù)防和頭抱他唳閱歷性治療。六、抗菌藥物的調(diào)整在承受閱歷性抗菌藥物治療后，應(yīng)依據(jù)危急分層、確診的病原菌和患者對初始治療的反響等綜合推斷，打算后續(xù)如何調(diào)整抗菌治療。臨床上，在初始閱歷性抗菌藥物應(yīng)用，假設(shè)消滅病情加重，如血流淌力學(xué)不穩(wěn)定，宜準時調(diào)整抗菌藥物。對于明確病原菌的患者，可依據(jù)所識別細菌和藥敏結(jié)果承受窄譜抗生素治療，檢出細菌如屬于耐藥菌，應(yīng)依據(jù)病原體及其MIC選擇針對性抗菌藥物,有條件的醫(yī)院可行耐藥表型、耐藥基因檢測。—般推舉聯(lián)合抗菌藥物治療耐藥菌感染，具體藥物選擇詳見表§［2&29,30,31,3乙33,34,35,36,37,3&39,40,41,4乙43,44,45,46,47,48,49,50,51,5乙53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74］。對于承受抗感染治療72 96h后，未能明確病原菌的患者，抗菌藥物的調(diào)整流程見聖。在抗菌藥物治療無效時，需考慮真菌、病毒和其他病原菌感染的可能，參照相關(guān)指南和共識盡早開頭抗真菌和抗其他病O1閱歷性抗菌藥物治療后的中性粒細胞缺乏〔粒缺〕伴發(fā)熱患者治療調(diào)整流程中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物調(diào)整的具體藥物選擇七、抗菌藥物治療的療程對于不明緣由發(fā)熱的粒缺患者抗菌藥物閱歷性治療后假設(shè)ANC＞0.5x109/L48hANCv0.5x109/L,抗7d72h,血ANC仍＜0.5x109/L,可考慮停頓24-48h,假設(shè)再消滅發(fā)熱盡早加用抗菌取決于特定的微生物和感染部位［5,76,77,78,79,80］，詳見5。17WT*l4dK丸空曲見MOOSL17WT*l4dK丸空曲見MOOSLIBe(tiwt14*1泊療2竹百仍“孫紹>72h?fci?Sft橋蘭用惟球演■癥IO*ISd9-“/8$r.?ftJM