肺癌血管靶向治療新進(jìn)展

肺癌血管靶向治療新進(jìn)展

AdvancesinVesselTargetedTherapyofLungCancer四川大學(xué)華西醫(yī)院盧鈾C(jī)ONTENTS二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗重組人血管內(nèi)皮抑制素四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問題

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)估方法一、肺癌血管靶向治療概述三、肺癌血管靶向治療的探索

TKI制劑重組人血管內(nèi)皮抑制素CONTENTS一、肺癌血管靶向治療概述二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗重組人血管內(nèi)皮抑制素四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問題

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)估方法三、肺癌血管靶向治療的探索

TKI制劑重組人血管內(nèi)皮抑制素一、肺癌血管靶向治療概述新生血管生成在腫瘤發(fā)展過程的不同階段所扮演的角色惡變前期惡性腫瘤腫瘤生長(zhǎng)血管侵襲微轉(zhuǎn)移休眠明顯轉(zhuǎn)移腫瘤無(wú)血管血管新生開始腫瘤血管形成腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)遠(yuǎn)道種植再次形成新生血管腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴新生血管生成VEGF家族成員

一、肺癌血管靶向治療概述缺氧↑COX-2↑NO↑癌基因釋放VEGF結(jié)合并活化VEGF受體內(nèi)皮細(xì)胞增殖血管形成合成VEGF的上游激活劑下游信號(hào)傳導(dǎo)通路生存遷移VEGFbFGFIL-6EGFIGF-1PDGFH2O2以血管生成相關(guān)基因?yàn)榘悬c(diǎn)VEGF是血管形成關(guān)鍵的介導(dǎo)因子一、肺癌血管靶向治療概述CONTENTS一、肺癌血管靶向治療概述二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗重組人血管內(nèi)皮抑制素四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問題

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)估方法三、肺癌血管靶向治療的探索

TKI制劑重組人血管內(nèi)皮抑制素

1.貝伐單抗聯(lián)合化療與單用化療治療初治局限性或轉(zhuǎn)移性NSCLC的系統(tǒng)回顧與meta分析

1.Efficacyofbevacizumab(Bev)pluschemotherapy(CT)comparedtoCTaloneinpreviouslyuntreatedlocallyadvancedormetastaticnon-smallcelllungcancer(NSCLC):

Systematicreviewandmeta-analysisBotrelTEetal,LungCancer,2011Mar.5二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－貝伐單抗BotrelTEetal,LungCancer,2011Mar.5CT＋Bev7.5mg/kgCT＋Bev15mg/kgORRHR:0.58(95%CI,0.46-0.74)p<0.00001HR:0.53(95%CI,0.45-0.63),p<0.00001PFSHR:0.78(95%CI,0.68-0.90)p<0.0005HR:0.72(95%CI,0.65-0.80),p<0.00001結(jié)果1.貝伐單抗聯(lián)合化療與單用化療治療初治局限性或轉(zhuǎn)移性NSCLC的系統(tǒng)回顧與meta分析ORR、PFS二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－貝伐單抗BotrelTEetal,LungCancer,2011Mar.5OSCT＋Bev7.5mg/kgCT＋Bev15mg/kgFixedeffectsmodelHR:0.92(95%CI,0.77-1.09)p=0.33HR:0.89(95%CI,0.80-1.00),p=0.04結(jié)果1.貝伐單抗聯(lián)合化療與單用化療治療初治局限性或轉(zhuǎn)移性NSCLC的系統(tǒng)回顧與meta分析二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－貝伐單抗OSCT聯(lián)合貝伐單抗可以提高ORR，延長(zhǎng)PFS。CT聯(lián)合貝伐單抗對(duì)OS的獲益未明確。接受貝伐單抗治療組的嚴(yán)重血液學(xué)毒性(>3度)、中性粒細(xì)胞減少和粒缺性發(fā)熱的發(fā)生更常見。BotrelTEetal,LungCancer,2011Mar.5結(jié)論1.貝伐單抗聯(lián)合化療與單用化療治療初治局限性或轉(zhuǎn)移性NSCLC的系統(tǒng)回顧與meta分析二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－貝伐單抗2.JO19907：卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗vs.卡鉑+紫杉醇一線治療日本晚期非鱗NSCLCⅡ期隨機(jī)試驗(yàn)2.RandomizedphaseⅡstudyoffirst-linecarboplatin-paclitaxelwithorwithoutbevacizumabinJapanesepatientswithadvancednon-squamousnon-small-celllungcancerNihoS,etal.LungCancer.2012Jan13.[Epubaheadofprint]二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－貝伐單抗卡鉑（C）AUCof6

mg/(mL·min)d1,q21,6個(gè)療程紫杉醇（P）200

mg/m2

貝伐單抗（B）15mg/kgn=121卡鉑（C）AUCof6

mg/(mL·min)d1,q21,6個(gè)療程紫杉醇（P）200

mg/m22n=59ⅢB期NSCLC伴胸膜腔和/或心包積液和/或胸膜轉(zhuǎn)移Ⅳ期或復(fù)發(fā)的非鱗NSCLCPS評(píng)分0～1分預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月2:1隨機(jī)分組n=180入組時(shí)間：2007年4月～2008年3月

首要終點(diǎn)：PFS2.JO19907試驗(yàn)二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－貝伐單抗方案NihoS,etal.LungCancer.2012Jan13.[Epubaheadofprint]NihoS,etal.LungCancer.2012Jan13.[Epubaheadofprint]B-CP組vs.CP組

PFS的HR為0.61(95%CI:0.42–0.89;p

=

.0090）

B-CP組vs.CP組mPFS分別為6.9月

和5.9月PFS2.JO19907試驗(yàn)二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－貝伐單抗結(jié)果B-CP組vs.CP組

OS的HR為0.99(95%CI:0.65–1.50;p

=

0.9526).B-CP組vs.CP組MST分別為22.8月

和23.4月。NihoS,etal.LungCancer.2012Jan13.[Epubaheadofprint]OS2.JO19907試驗(yàn)二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－貝伐單抗結(jié)果B-CP組ORR顯著高于CP組

(60.7%vs.31.0%;p=0.0013).B-CP組DCR顯著高于CP組

(94.0%vs.70.7%；p=0.0002).NihoS,etal.LungCancer.2012Jan13.[Epubaheadofprint]ORR、DCR2.JO19907試驗(yàn)二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－貝伐單抗結(jié)果一線接受CP化療聯(lián)合貝伐單抗組的客觀緩解率和疾病控制率，均顯著高于CP組。一線接受CP化療聯(lián)合貝伐單抗組的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低39%。

近期治療獲益（RR、PFS）未轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期治療獲益。NihoS,etal.LungCancer.2012Jan13.[Epubaheadofprint]2.JO19907試驗(yàn)二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－貝伐單抗結(jié)論3.恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究3.EndostarplusNPregimeninadvancedNSCLC：arandomized,double-blind,controlled,phaseⅢtrial二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－重組人血管內(nèi)皮抑制素NSCLC初治或復(fù)治PS0～2Ⅲ／Ⅳ期長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑30mg/m2d2～4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d為1周期n=326例長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑30mg/m2d2～4每21d為1周期n=167例2:1隨機(jī)分組n=4933.恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－重組人血管內(nèi)皮抑制素方案恩度組對(duì)照組P=0.0003↑15.9%P=0.003P=0.0034↑16.1%↑15.4%RR3.恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－重組人血管內(nèi)皮抑制素結(jié)果1.00.80.60.40.20.0腫瘤未進(jìn)展率(%)時(shí)間(月)0124356中位TTP:3.6個(gè)月中位TTP:6.3個(gè)月恩度組對(duì)照組↑2.7個(gè)月TTP3.恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－重組人血管內(nèi)皮抑制素結(jié)果患者生存率(%)時(shí)間(月)0361291518中位OS:9.9個(gè)月中位OS:14.87個(gè)月恩度組對(duì)照組↑4.97個(gè)月1.00.80.60.40.20.0OS3.恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－重組人血管內(nèi)皮抑制素結(jié)果兩組血液學(xué)和非血液學(xué)的不良反應(yīng)如“中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、疲乏、皮疹和出血等發(fā)生率均無(wú)顯著差異。493例患者中共5例患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件死亡，其中恩度組3例，占0.92％;對(duì)照組有2例，占1.20％。兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明恩度不增加嚴(yán)重不良事件。

需要注意的是恩度組心律失常的發(fā)生率為6.4%，略高于對(duì)照組，但并無(wú)顯著性差異。3.恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－重組人血管內(nèi)皮抑制素不良事件恩度顯著提高初治或復(fù)治NSCLC患者化療有效率。

恩度可延長(zhǎng)晚期NSCLC患者生存。

恩度不增加化療毒副反應(yīng)。3.恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－重組人血管內(nèi)皮抑制素結(jié)論4.恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅳ期臨床研究4.AphaseⅣtrialofEndostarpluschemotherapyinadvancedNSCLC二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－重組人血管內(nèi)皮抑制素開放、大樣本、多中心單臂試驗(yàn)晚期NSCLC入組2725例臨床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均為不能/不愿手術(shù)或放療患者聯(lián)合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%初復(fù)治初治：1621例(59.66%)復(fù)治：1096例(40.34%)初復(fù)治比例≈1.48：1主要終點(diǎn):安全性、OS、TTP

次要終點(diǎn)：RR、CBR4.恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅳ期臨床研究二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－重組人血管內(nèi)皮抑制素方案NP組GP組TP組DP組TTP(95%CI）7.50[6.71,8.32]7.86[7.27,8.85]8.32[7.11,10.63]5.79[5.13,6.78]初治患者中，2周期內(nèi)停用恩度的患者M(jìn)ST為17.4個(gè)月，顯著低于使用恩度超過2周期的患者的21.6個(gè)月。復(fù)治患者中，2周期停藥和2周期后繼續(xù)用藥患者的MST分別為17.6個(gè)月和21.1個(gè)月，無(wú)顯著性差異。各組TTP無(wú)顯著性差異

2周期后獲益初治患者繼續(xù)使用恩度延長(zhǎng)生存4.恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅳ期臨床研究二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－重組人血管內(nèi)皮抑制素結(jié)果4.恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅳ期臨床研究二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－重組人血管內(nèi)皮抑制素不良事件恩度對(duì)初治或復(fù)治NSCLC患者顯示有效。恩度不增加化療毒副反應(yīng)，安全性值得信賴。4.恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅳ期臨床研究二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果－重組人血管內(nèi)皮抑制素結(jié)論一、肺癌血管靶向治療概述二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗重組人血管內(nèi)皮抑制素四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問題

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)估方法三、肺癌血管靶向治療的探索

TKI制劑重組人血管內(nèi)皮抑制素CONTENTS6.進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌一線化療（BeTa）失敗后貝伐單抗聯(lián)合厄羅替尼與厄羅替尼單藥療效對(duì)比：一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)6.Efficacyofbevacizumabpluserlotinibversuserlotinibaloneinadvancednon-small-celllungcancerafterfailureofstandardfirst-linechemotherapy(BeTa):adouble-blind,placebo-controlled,phase3trialHerbstRS,etal.Lancet.2011May28;377(9780):1846-54.二、肺癌血管靶向治療的探索－TKI制劑厄羅替尼150mg/d,d1安慰劑iv,d1,q3wn=317厄羅替尼150mg/d,d1貝伐單抗15mg/kg,iv,d1,q3wn=319組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期NSCLC接受過標(biāo)準(zhǔn)一線化療/化放療18周歲以上PS評(píng)分0～2分鱗癌患者若病灶在胸外或胸內(nèi)病灶在外周可以入組腦轉(zhuǎn)移病史者若接受全腦放療且不需要地塞米松治療、接受抗凝治療者、接受過新輔助/輔助治療者均可入組直至進(jìn)展或不可耐受1:1隨機(jī)分組n=636首要終點(diǎn)：OSHerbstRS,etal.Lancet.2011May28;377(9780):1846-54.方案6.BeTa研究二、肺癌血管靶向治療的探索－TKI制劑PFSOSOSHerbstRS,etal.Lancet.2011May28;377(9780):1846-54.6.BeTa研究結(jié)果

2組之間總體生存率沒有顯著性差異。

中位OS為對(duì)照組為9.3個(gè)月，貝伐組為9.2個(gè)月；

貝伐組的PFS（3.4月）比對(duì)照組（1.7月）長(zhǎng)（HR0.62,95%CI0.52-0.75）。二、肺癌血管靶向治療的探索－TKI制劑HerbstRS,etal.Lancet.2011May28;377(9780):1846-54.6.BeTa研究結(jié)果貝伐組嚴(yán)重的不良事件占42%（130/313），對(duì)照組為36%（114/313）.貝伐組出現(xiàn)20例（6%）5級(jí)不良事件，包括2例動(dòng)脈血栓栓塞，對(duì)照組出現(xiàn)14例（4%）5級(jí)不良事件。不良事件二、肺癌血管靶向治療的探索－TKI制劑EGFR突變、FISH狀態(tài)、IHC、Kras突變均沒有篩選出獲益人群HerbstRS,etal.Lancet.2011May28;377(9780):1846-54.6.BeTa研究二、肺癌血管靶向治療的探索－TKI制劑7.SAKK19/05：貝伐單抗（B）與厄洛替尼（E）一線治療轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC患者進(jìn)展后進(jìn)行鉑類化療：一項(xiàng)多中心Ⅱ期試驗(yàn)7.Bevacizumab(B)anderlotinib(E)asfirst-linetherapyinmetastaticnon-squamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC)followedbyplatinum-basedchemotherapy(CT)atdiseaseprogression(PD):AmulticenterphaseⅡtrialSAKK19/05Zappaetal.JClinOncol29:2011(suppl;abstr7561)二、肺癌血管靶向治療的探索－TKI制劑

n=103IIIB/IV期，未接受過化療非鱗癌NSCLC

PS0～1貝伐單抗15mg/kg,d1厄羅替尼150mg/d,po,q21d順鉑80mg/m2或卡鉑AUC5,d1吉西他濱1250mg/m2,d1,8×6周期或至進(jìn)展每3個(gè)月直至死亡首要終點(diǎn)：12周疾病穩(wěn)定率(DSR)入組進(jìn)展或不可耐受隨訪治療化療方案Zappaetal.JClinOncol29:2011(suppl;abstr7561)7.SAKK19/05研究二、肺癌血管靶向治療的探索－TKI制劑AllptsWithoutEGFRExon19&21mutationptsWithoutEGFRExon19&21mutationandNAptsWithEGFRExon19&21mutationpts1.00.80.60.40.2004812 16 20 24 28 32 3640 44 48OSTime(months)EndpointsPhaseResultDSRat12weeksBE54.5%(44.2?64.4%)TTPBE4.1months(2.9?5.5months)TTPCT3.0months(2.5?6.0months)OSBoth14.1months(10.7?19.0months)BE一線治療轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC患者進(jìn)展后使用鉑類繼續(xù)化療是有效的。OS與既往一線化療療效類似(OS14.1m)。Zappaetal.JClinOncol29:2011(suppl;abstr7561)結(jié)果7.SAKK19/05研究二、肺癌血管靶向治療的探索－TKI制劑8.NCCTGN0626：培美曲塞(PEM)+索拉非尼(S)vs.PEM二線治療晚期非鱗NSCLC患者的Ⅱ期研究8.ArandomizedphaseⅡstudyofpemetrexed(PEM)withorwithoutsorafenib(S)assecondlinetherapyinadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)ofnon-squamoushistology:NCCTGN0626studyMolinaetal.JClinOncol29:2011;(suppl;abstr7513)二、肺癌血管靶向治療的探索－TKI制劑ⅡB首要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS，腫瘤緩解，不良事件Molinaetal.JClinOncol29:2011;(suppl;abstr7513)培美曲塞500mg/m2

,

q21d

索拉非尼400mg

pobid×21dn=49培美曲塞500mg/m2q21dn=51IIIB-Ⅳ期非鱗癌NSCLC，接受過一線標(biāo)準(zhǔn)治療接受過標(biāo)準(zhǔn)一線化療/化放療PS評(píng)分0～1分1:1隨機(jī)分組n=636評(píng)估DNA多肽性和預(yù)后相關(guān)性：

VEGFA,VEGFR1-3,FPGS,GGH,SLC19A1,TYMS方案8.NCCTGN0626研究二、肺癌血管靶向治療的探索－TKI制劑兩組之間PFS、OS相似0369121518212403691215182124100806040200100806040200PFSOS%progressionfreeandalivePEM+S(43/49events),median=3.4months(95%CI:2.6–5.7)PEM(50/51events),median=4.1months(95%CI:1.6–5.7)Log-rankp=0.26monthsPEM+S(30/49events),median=9.4months(95%CI:5.9–19.5)PEM(43/51events),median=10.4months(95%CI:7.2–13.5)Log-rankp=0.24months%aliveCT+TTgenotypesofVEGFArs3025039wereassociatedwithworsePFSinAthaninB(interactionp=0.03)Molinaetal.JClinOncol29:2011;(suppl;abstr7513)結(jié)果8.NCCTGN0626研究二、肺癌血管靶向治療的探索－TKI制劑該研究沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，兩組之間PFS、OS相似。PEM+S組3度非血液學(xué)不良事件顯著增加（76%vs.39%,p<0.001）。VEGFA多肽性可能作為索拉非尼治療預(yù)后不佳的預(yù)測(cè)因子。Molinaetal.JClinOncol29:2011;(suppl;abstr7513)結(jié)論8.NCCTGN0626研究二、肺癌血管靶向治療的探索－TKI制劑BeTa：二線治療，OS沒有顯著獲益SAKK19/05：OS數(shù)據(jù)與既往一線化療療效類似排除EGFR突變?nèi)巳汉蟮腛S與總?cè)巳簾o(wú)差異NCCTGN0626兩組之間PFS、OS相似

TKI制劑在晚期NSCLC中的應(yīng)用小結(jié)二、肺癌血管靶向治療的探索－TKI制劑9.ⅠB-ⅢANSCLC術(shù)后輔助恩度聯(lián)合NP方案與單純NP方案對(duì)比的Ⅲ期臨床研究9.UpdateofaPhaseⅢTrialofAdjuvantVinorelbinePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostar(NPE)inPatientswithCompletelyResectedStageⅠB-ⅢANon-SmallCellLungCancer(NSCLC)二、肺癌血管靶向治療的探索－重組人血管內(nèi)皮抑制素IB-IIIANSCLC術(shù)后患者PS0-2長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑80mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d為1周期n=520例長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑80mg/m2d2-4每21d為1周期n=517例方案1:1隨機(jī)分組n=1037首要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：RFS、安全性二、肺癌血管靶向治療的探索－重組人血管內(nèi)皮抑制素9.ⅠB-ⅢANSCLC術(shù)后輔助恩度聯(lián)合NP方案與單純NP方案對(duì)比的Ⅲ期臨床研究恩度聯(lián)合NP組184例、單純NP組202例患者復(fù)發(fā)或死亡。

恩度聯(lián)合NP組中位RFS為34.1個(gè)月，單純NP組為30.3個(gè)月（P=0.1573）

因?yàn)榇蟛糠只颊唠S訪時(shí)間未達(dá)到5年，多數(shù)病人存活，所以尚不能比較二組的中位生存時(shí)間。毒副反應(yīng)：恩度聯(lián)合NP組心臟毒性略高于單純NP組，但并無(wú)顯著性差異。結(jié)果二、肺癌血管靶向治療的探索－重組人血管內(nèi)皮抑制素9.ⅠB-ⅢANSCLC術(shù)后輔助恩度聯(lián)合NP方案與單純NP方案對(duì)比的Ⅲ期臨床研究吉西他濱＋順鉑（GP）聯(lián)合恩度及恩度維持治療ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究研究組長(zhǎng)單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-TNC-00000162

研究設(shè)計(jì)多中心，前瞻性，II期研究ⅢB/Ⅳ期初治NSCLCECOG0-2（85例）CR+PR+SDGPX2（85例100%）GP+恩度x2（48例57%）CR+PR+SD恩度維持（33例39%）主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：安全性，OS,DCR獨(dú)立專家組對(duì)療效評(píng)審CONTENTS一、肺癌血管靶向治療概述二、肺癌血管靶向治療的臨床應(yīng)用與成果貝伐單抗重組人血管內(nèi)皮抑制素四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問題

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)估方法三、肺癌血管靶向治療的探索

TKI制劑重組人血管內(nèi)皮抑制素評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)多采用RECIST實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，依賴體積變化，而抗血管生成治療作用于腫瘤血管，多數(shù)不能迅速縮小腫瘤體積，因此往往低估了療效。評(píng)估方法影像學(xué)（血流灌注、腫瘤中空洞、分子功能成像）：價(jià)格高昂形態(tài)學(xué)（MVD）：需獲取腫瘤組織

臨床癥狀（血壓變化）：不準(zhǔn)確生物標(biāo)志物（細(xì)胞因子、CECs、CTCs）：缺乏標(biāo)準(zhǔn)化可成為監(jiān)測(cè)抗血管生成良好的標(biāo)志物四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問題四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問題血管結(jié)構(gòu)正?；c治療時(shí)間窗HuangG.JCancerResClinOncol.2010;136(8):1201-11.血管成熟指數(shù)（vs.Control）：D6和D9時(shí)，P<0.05恩度治療LLC缺氧染色（vs.Control）：D6時(shí)，P<0.05臨床前研究證據(jù)！臨床研究證據(jù)！WillettCG.NatMed.2004Feb;10(2):145-7.血管密度（vs.治療前）：所有患者均明顯減少（P<0.05）第12天FDG攝?。╲s.治療前）：僅患者3明顯下降（P<0.05）BEV治療直腸癌周細(xì)胞覆蓋率（vs.治療前）：排除患者2時(shí)（P<0.001）IFP：均有明顯差異（P<0.01）四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問題血管結(jié)構(gòu)正?；c治療時(shí)間窗發(fā)現(xiàn)DC101對(duì)放療的增敏效果與其血管正常化增強(qiáng)腫瘤氧合的曲線一致。DC101治療U87膠質(zhì)瘤WinklerF.CancerCell.2004Dec;6(6):553-63.增強(qiáng)腫瘤氧合從而對(duì)增敏放療的臨床前研究證據(jù)！四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問題同DC101一致，其對(duì)放療的增敏最佳效果出現(xiàn)在其血管正?；畲笤鰪?qiáng)腫瘤氧合的那一天。BEV治療橫紋肌肉瘤MyersAL.JPediatrSurg.2010Jun;45(6):1080-5.增強(qiáng)腫瘤氧合從而對(duì)增敏放療的臨床前研究證據(jù)！四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問題抗血管藥物恩度使用5天后，IHC、RT-PCR、WesternBlot、免疫熒光及透射電鏡均顯示周細(xì)胞覆蓋于腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞，數(shù)量增加.恩度使用5天后，腫瘤乏氧改善初步結(jié)論：恩度有腫瘤血管正?；?yīng)腫瘤血管正?；瘯r(shí)間窗始于用藥后第5天四、肺癌血管靶向治療亟待解決的問題血管結(jié)構(gòu)正?；c治療時(shí)間窗動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果——臨床效應(yīng)臨床試驗(yàn)適合患者入組，恩度用藥5天后才開始化療。利用CT成像觀察血流灌注的變化已經(jīng)通過倫理審查。小結(jié)：存在的問題1、抗血管生成治療是否能夠誘導(dǎo)周期性，或者持續(xù)性的血管正?；耘浜匣?，或分割放療的進(jìn)行。如果僅能誘導(dǎo)一次血管正?；?，那么其對(duì)隨后的周期化療、或常規(guī)分割放療的增敏作用可能微不足道。2、其次，人體內(nèi)誘導(dǎo)血管正?；淖罴褎┝亢蜁r(shí)間窗尚不明確。目前血管正?；膭┝亢蜁r(shí)間窗均為小鼠移植瘤試驗(yàn)中獲得，然而藥物在小鼠和人中的代謝、吸收均有明顯差別。3、抗血管生成藥物誘導(dǎo)血管正?；臋C(jī)制仍有爭(zhēng)議。謝謝！MagneticResonanceImaging磁共振成像發(fā)生事件作者或公司磁共振發(fā)展史1946發(fā)現(xiàn)磁共振現(xiàn)象BlochPurcell1971發(fā)現(xiàn)腫瘤的T1、T2時(shí)間長(zhǎng)Damadian1973做出兩個(gè)充水試管MR圖像Lauterbur1974活鼠的MR圖像Lauterbur等1976人體胸部的MR圖像Damadian1977初期的全身MR圖像

Mallard1980磁共振裝置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振設(shè)備中國(guó)安科

2003諾貝爾獎(jiǎng)金LauterburMansfierd時(shí)間MR成像基本原理實(shí)現(xiàn)人體磁共振成像的條件:人體內(nèi)氫原子核是人體內(nèi)最多的物質(zhì)。最易受外加磁場(chǎng)的影響而發(fā)生磁共振現(xiàn)象(沒有核輻射)有一個(gè)穩(wěn)定的靜磁場(chǎng)（磁體）梯度場(chǎng)和射頻場(chǎng)：前者用于空間編碼和選層，后者施加特定頻率的射頻脈沖，使之形成磁共振現(xiàn)象信號(hào)接收裝置：各種線圈計(jì)算機(jī)系統(tǒng)：完成信號(hào)采集、傳輸、圖像重建、后處理等

人體內(nèi)的H核子可看作是自旋狀態(tài)下的小星球。自然狀態(tài)下，H核進(jìn)動(dòng)雜亂無(wú)章，磁性相互抵消zMyx進(jìn)入靜磁場(chǎng)后，H核磁矩發(fā)生規(guī)律性排列（正負(fù)方向），正負(fù)方向的磁矢量相互抵消后，少數(shù)正向排列（低能態(tài)）的H核合成總磁化矢量M，即為MR信號(hào)基礎(chǔ)ZZYYXB0XMZMXYA:施加90度RF脈沖前的磁化矢量MzB:施加90度RF脈沖后的磁化矢量Mxy.并以Larmor頻率橫向施進(jìn)C:90度脈沖對(duì)磁化矢量的作用。即M以螺旋運(yùn)動(dòng)的形式傾倒到橫向平面ABC在這一過程中，產(chǎn)生能量

三、弛豫（Relaxation）回復(fù)“自由”的過程

1.

縱向弛豫（T1弛豫）：

M0（MZ）的恢復(fù)，“量變”高能態(tài)1H→低能態(tài)1H自旋—晶格弛豫、熱弛豫

吸收RF光子能量（共振）低能態(tài)1H高能態(tài)1H

放出能量（光子，MRS）T1弛豫時(shí)間：

MZ恢復(fù)到M0的2/3所需的時(shí)間

T1愈小、M0恢復(fù)愈快T2弛豫時(shí)間：MXY喪失2/3所需的時(shí)間；T2愈大、同相位時(shí)間長(zhǎng)MXY持續(xù)時(shí)間愈長(zhǎng)MXY與ST1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像

所謂的加權(quán)就是“突出”的意思

T1加權(quán)成像（T1WI）----突出組織T1弛豫（縱向弛豫）差別

T2加權(quán)成像（T2WI）----突出組織T2弛豫（橫向弛豫）差別。

磁共振診斷基于此兩種標(biāo)準(zhǔn)圖像磁共振常規(guī)h檢查必掃這兩種標(biāo)準(zhǔn)圖像.T1的長(zhǎng)度在數(shù)百至數(shù)千毫秒（ms）范圍T2值的長(zhǎng)度在數(shù)十至數(shù)千毫秒（ms）范圍

在同一個(gè)馳豫過程中,T2比T1短得多

如何觀看MR圖像：首先我們要分清圖像上的各種標(biāo)示。分清掃描序列、掃描部位、掃描層面。正常或異常的所在部位---即在同一層面觀察、分析T1、T2加權(quán)像上信號(hào)改變。絕大部分病變T1WI是低信號(hào)、T2WI是高信號(hào)改變。只要熟悉掃描部位正常組織結(jié)構(gòu)的信號(hào)表現(xiàn)，通常病變與正常組織不會(huì)混淆。一般的規(guī)律是T1WI看解剖,T2WI看病變。磁共振成像技術(shù)－－圖像空間分辨力，對(duì)比分辨力一、如何確定MRI的來(lái)源（一）層面的選擇1.MXY產(chǎn)生（1H共振）條件

RF=ω=γB02.梯度磁場(chǎng)Z（GZ）

GZ→B0→ω

不同頻率的RF

特定層面1H激勵(lì)、共振

3.層厚的影響因素

RF的帶寬↓

GZ的強(qiáng)度↑層厚↓〈二〉體素信號(hào)的確定1、頻率編碼2、相位編碼

M0↑--GZ、RF→相應(yīng)層面MXY----------GY→沿Y方向1H有不同ω

各1H同相位MXY旋進(jìn)速度不同同頻率一定時(shí)間后→→GX→沿X方向1H有不同ω沿Y方向不同1H的MXYMXY旋進(jìn)頻率不同位置不同（相位不同）〈三〉空間定位及傅立葉轉(zhuǎn)換

GZ----某一層面產(chǎn)生MXYGX----MXY旋進(jìn)頻率不同

GY----MXY旋進(jìn)相位不同（不影響MXY大小）

↓某一層面不同的體素，有不同頻率、相位

MRS（FID）第三節(jié)、磁共振檢查技術(shù)檢查技術(shù)產(chǎn)生圖像的序列名產(chǎn)生圖像的脈沖序列技術(shù)名TRA、COR、SAGT1WT2WSETR、TE…….梯度回波FFE快速自旋回波FSE壓脂壓水MRA短TR短TE－－T1W長(zhǎng)TR長(zhǎng)TE－－T2W增強(qiáng)MR最常用的技術(shù)是：多層、多回波的SE（spinecho，自旋回波）技術(shù)磁共振掃描時(shí)間參數(shù)：TR、TE磁共振掃描還有許多其他參數(shù)：層厚、層距、層數(shù)、矩陣等序列常規(guī)序列自旋回波（SE）,快速自旋回波（FSE）梯度回波（FE）反轉(zhuǎn)恢復(fù)（IR），脂肪抑制（STIR）、水抑制（FLAIR）高級(jí)序列水成像（MRCP,MRU,MRM）血管造影（MRA,TOF2D/3D）三維成像（SPGR）彌散成像（DWI）關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)分析是一種成像技術(shù)而非掃描序列自旋回波（SE）必掃序列圖像清晰顯示解剖結(jié)構(gòu)目前只用于T1加權(quán)像快速自旋回波（FSE）必掃序列成像速度快多用于T2加權(quán)像梯度回波（GE）成像速度快對(duì)出血敏感T2加權(quán)像水抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)（IR）水抑制（FLAIR）抑制自由水梗塞灶顯示清晰判斷病灶成份脂肪抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)（IR）脂肪抑制（STIR）抑制脂肪信號(hào)判斷病灶成分其它組織顯示更清晰血管造影（MRA）無(wú)需造影劑TOF法PC法MIP投影動(dòng)靜脈分開顯示水成像（MRCP，MRU，MRM）含水管道系統(tǒng)成像膽道MRCP泌尿路MRU椎管MRM主要用于診斷梗阻擴(kuò)張超高空間分辨率掃描任意方位重建窄間距重建技術(shù)大大提高對(duì)小器官、小病灶的診斷能力三維梯度回波（SPGR） 早期診斷腦梗塞

彌散成像MRI的設(shè)備一、信號(hào)的產(chǎn)生、探測(cè)接受1.磁體（Magnet）:靜磁場(chǎng)B0（Tesla,T）→組織凈磁矩M0

永磁型（permanentmagnet）常導(dǎo)型（resistivemagnet）超導(dǎo)型（superconductingmagnet）磁體屏蔽（magnetshielding）2.梯度線圈（gradientcoil）:

形成X、Y、Z軸的磁場(chǎng)梯度功率、切換率3.射頻系統(tǒng)（radio-frequencesystem，RF）

MR信號(hào)接收二、信號(hào)的處理和圖象顯示數(shù)模轉(zhuǎn)換、計(jì)算機(jī)，等等；MRI技術(shù)的優(yōu)勢(shì)1、軟組織分辨力強(qiáng)（判斷組織特性）2、多方位成像3、流空效應(yīng)（顯示血管）4、無(wú)骨骼偽影5、無(wú)電離輻射，無(wú)碘過敏6、不斷有新的成像技術(shù)MRI技術(shù)的禁忌證和限度1.禁忌證

體內(nèi)彈片、金屬異物各種金屬置入：固定假牙、起搏器、血管夾、人造關(guān)節(jié)、支架等危重病人的生命監(jiān)護(hù)系統(tǒng)、維持系統(tǒng)不能合作病人，早期妊娠，高熱及散熱障礙2.其他鈣化顯示相對(duì)較差空間分辨較差（體部，較同等CT）費(fèi)用昂貴多數(shù)MR機(jī)檢查時(shí)間較長(zhǎng)1.病人必須去除一切金屬物品，最好更衣，以免金屬物被吸入磁體而影響磁場(chǎng)均勻度，甚或傷及病人。2.掃描過程中病人身體（皮膚）不要直接觸碰磁體內(nèi)壁及各種導(dǎo)線，防止病人灼傷。3.紋身（紋眉）、化妝品、染發(fā)等應(yīng)事先去掉，因其可能會(huì)引起灼傷。4.病人應(yīng)帶耳塞，以防聽力損傷。掃描注意事項(xiàng)顱腦MRI適應(yīng)癥顱內(nèi)良惡性占位病變腦血管性疾病梗死、出血、動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形（AVM）等顱腦外傷性疾病腦挫裂傷、外傷性顱內(nèi)血腫等感染性疾病腦膿腫、化膿性腦膜炎、病毒性腦炎、結(jié)核等脫髓鞘性或變性類疾病多發(fā)性硬化（MS）等先天性畸形胼胝體發(fā)育不良、小腦扁桃體下疝畸形等脊柱和脊髓MRI適應(yīng)證1.腫瘤性病變椎管類腫瘤（髓內(nèi)、髓外硬膜內(nèi)、硬膜外），椎骨腫瘤（轉(zhuǎn)移性、原發(fā)性）2.炎癥性疾病脊椎結(jié)核、骨髓炎、椎間盤感染、硬膜外膿腫、蛛網(wǎng)膜炎、脊髓炎等3.外傷骨折、脫位、椎間盤突出、椎管內(nèi)血腫、脊髓損傷等4.脊柱退行性變和椎管狹窄癥椎間盤變性、膨隆、突出、游離，各種原因椎管狹窄，術(shù)后改變，5.脊髓血管畸形和血管瘤6.脊髓脫髓鞘疾?。ㄈ鏜S），脊髓萎縮7.先天性畸形胸部MRI適應(yīng)證呼吸系統(tǒng)對(duì)縱隔及肺門區(qū)病變顯示良好，對(duì)肺部結(jié)構(gòu)顯示不如CT。胸廓入口病變及其上下比鄰關(guān)系縱隔腫瘤和囊腫及其與大血管的關(guān)系其他較CT無(wú)明顯優(yōu)越性心臟及大血管大血管病變各類動(dòng)脈瘤、腔靜脈血栓等心臟及心包腫瘤，心包其他病變其他（如先心、各種心肌病等）較超聲心動(dòng)圖無(wú)優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用不廣腹部MRI適應(yīng)證主要用于部分實(shí)質(zhì)性器官的腫瘤性病變肝腫瘤性病變，提供鑒別信息胰腺腫瘤，有利小胰癌、胰島細(xì)胞癌顯示宮頸、宮體良惡性腫瘤及分期等，先天畸形腫瘤的定位（臟器上下緣附近）、分期膽道、尿路梗阻和腫瘤，MRCP，MRU直腸腫瘤骨與關(guān)節(jié)MRI適應(yīng)證X線及CT的后續(xù)檢查手段－－鈣質(zhì)顯示差和空間分辨力部分情況可作首選：1.累及骨髓改變的骨?。ㄔ缙诠侨毖詨乃溃缙诠撬柩?、骨髓腫瘤或侵犯骨髓的腫瘤）2.結(jié)構(gòu)復(fù)雜關(guān)節(jié)的損傷（膝、髖關(guān)節(jié)）3.形狀復(fù)雜部位的檢查（脊柱、骨盆等）軟件登錄界面軟件掃描界面圖像瀏覽界面膠片打印界面報(bào)告界面報(bào)告界面2合理應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防手術(shù)部位感染概述外科手術(shù)部位感染的2/3發(fā)生在切口醫(yī)療費(fèi)用的增加病人滿意度下降導(dǎo)致感染、止血和疼痛一直是外科的三大挑戰(zhàn)，止血和疼痛目前已較好解決感染仍是外科醫(yī)生面臨的重大問題，處理不當(dāng)，將產(chǎn)生嚴(yán)重后果外科手術(shù)部位感染占院內(nèi)感染的14%～16%，僅次于呼吸道感染和泌尿道感染，居院內(nèi)感染第3位嚴(yán)重手術(shù)部位的感染——病人的災(zāi)難，醫(yī)生的夢(mèng)魘

預(yù)防手術(shù)部位感染（surgicalsiteinfection,SSI)

手術(shù)部位感染的40%–60%可以預(yù)防圍手術(shù)期使用抗菌藥物的目的外科醫(yī)生的困惑★圍手術(shù)期應(yīng)用抗生素是預(yù)防什么感染？★哪些情況需要抗生素預(yù)防？★怎樣選擇抗生素？★什么時(shí)候開始用藥？★抗生素要用多長(zhǎng)時(shí)間？定義：指發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染分類：切口淺部感染切口深部感染器官／腔隙感染一、SSI定義和分類二、SSI診斷標(biāo)準(zhǔn)——切口淺部感染

指術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生、僅累及皮膚及皮下組織的感染，并至少具備下述情況之一者：

1．切口淺層有膿性分泌物

2．切口淺層分泌物培養(yǎng)出細(xì)菌

3．具有下列癥狀體征之一：紅熱，腫脹，疼痛或壓痛，因而醫(yī)師將切口開放者（如培養(yǎng)陰性則不算感染）

4．由外科醫(yī)師診斷為切口淺部SSI

注意：縫線膿點(diǎn)及戳孔周圍感染不列為手術(shù)部位感染二、SSI診斷標(biāo)準(zhǔn)——切口深部感染

指術(shù)后30天內(nèi)（如有人工植入物則為術(shù)后1年內(nèi)）發(fā)生、累及切口深部筋膜及肌層的感染，并至少具備下述情況之一者：

1.切口深部流出膿液

2.切口深部自行裂開或由醫(yī)師主動(dòng)打開，且具備下列癥狀體征之一：①體溫＞38℃；②局部疼痛或壓痛

3.臨床或經(jīng)手術(shù)或病理組織學(xué)或影像學(xué)診斷，發(fā)現(xiàn)切口深部有膿腫

4.外科醫(yī)師診斷為切口深部感染

注意：感染同時(shí)累及切口淺部及深部者，應(yīng)列為深部感染

二、SSI診斷標(biāo)準(zhǔn)—器官／腔隙感染

指術(shù)后30天內(nèi)（如有人工植入物★則術(shù)后1年內(nèi)）、發(fā)生在手術(shù)曾涉及部位的器官或腔隙的感染，通過手術(shù)打開或其他手術(shù)處理，并至少具備以下情況之一者：

1.放置于器官/腔隙的引流管有膿性引流物

2.器官/腔隙的液體或組織培養(yǎng)有致病菌

3.經(jīng)手術(shù)或病理組織學(xué)或影像學(xué)診斷器官/腔隙有膿腫

4.外科醫(yī)師診斷為器官/腔隙感染

★人工植入物：指人工心臟瓣膜、人工血管、人工關(guān)節(jié)等二、SSI診斷標(biāo)準(zhǔn)—器官／腔隙感染

不同種類手術(shù)部位的器官/腔隙感染有：

腹部：腹腔內(nèi)感染（腹膜炎，腹腔膿腫）生殖道：子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎、盆腔膿腫血管：靜脈或動(dòng)脈感染三、SSI的發(fā)生率美國(guó)1986年～1996年593344例手術(shù)中，發(fā)生SSI15523次，占2.62%英國(guó)1997年～2001年152所醫(yī)院報(bào)告在74734例手術(shù)中，發(fā)生SSI3151例，占4.22%中國(guó)？SSI占院內(nèi)感染的14～16%，僅次于呼吸道感染和泌尿道感染三、SSI的發(fā)生率SSI與部位：非腹部手術(shù)為2%～5%腹部手術(shù)可高達(dá)20%SSI與病人：入住ICU的機(jī)會(huì)增加60%再次入院的機(jī)會(huì)是未感染者的5倍SSI與切口類型：清潔傷口 1%～2%清潔有植入物 ＜5%可染傷口＜10%手術(shù)類別手術(shù)數(shù)SSI數(shù)感染率(%)小腸手術(shù)6466610.2大腸手術(shù)7116919.7子宮切除術(shù)71271722.4肝、膽管、胰手術(shù)1201512.5膽囊切除術(shù)8222.4不同種類手術(shù)的SSI發(fā)生率：三、SSI的發(fā)生率手術(shù)類別SSI數(shù)SSI類別（%）切口淺部切口深部器官/腔隙小腸手術(shù)6652.335.412.3大腸手術(shù)69158.426.315.3子宮切除術(shù)17278.813.57.6骨折開放復(fù)位12379.712.28.1不同種類手術(shù)的SSI類別：三、SSI的發(fā)生率延遲愈合疝內(nèi)臟膨出膿腫，瘺形成。需要進(jìn)一步處理這里感染將導(dǎo)致:延遲愈合疝內(nèi)臟膨出膿腫、瘺形成需進(jìn)一步處理四、SSI的后果四、SSI的后果在一些重大手術(shù)，器官/腔隙感染可占到1/3。SSI病人死亡的77%與感染有關(guān)，其中90%是器官/腔隙嚴(yán)重感染

——InfectControlandHospEpidemiol,1999,20(40:247-280SSI的死亡率是未感染者的2倍五、導(dǎo)致SSI的危險(xiǎn)因素（1）病人因素：高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病、肥胖、吸煙、其他部位有感染灶、已有細(xì)菌定植、免疫低下、低氧血癥五、導(dǎo)致SSI的危險(xiǎn)因素（2）術(shù)前因素：術(shù)前住院時(shí)間過長(zhǎng)用剃刀剃毛、剃毛過早手術(shù)野衛(wèi)生狀況差（術(shù)前未很好沐?。?duì)有指征者未用抗生素預(yù)防五、導(dǎo)致SSI的危險(xiǎn)因素（3）手術(shù)因素：手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)中發(fā)生明顯污染置入人工材料、組織創(chuàng)傷大止血不徹底、局部積血積液存在死腔和/或失活組織留置引流術(shù)中低血壓、大量輸血刷手不徹底、消毒液使用不當(dāng)器械敷料滅菌不徹底等手術(shù)特定時(shí)間是指在大量同種手術(shù)中處于第75百分位的手術(shù)持續(xù)時(shí)間其因手術(shù)種類不同而存在差異超過T越多，SSI機(jī)會(huì)越大五、導(dǎo)致SSI的危險(xiǎn)因素（4）SSI危險(xiǎn)指數(shù)（美國(guó)國(guó)家醫(yī)院感染監(jiān)測(cè)系統(tǒng)制定）：病人術(shù)前已有≥3種危險(xiǎn)因素污染或污穢的手術(shù)切口手術(shù)持續(xù)時(shí)間超過該類手術(shù)的特定時(shí)間（T）

（或一般手術(shù)＞2h)六、預(yù)防SSI干預(yù)方法根據(jù)指南使用預(yù)防性抗菌藥物正確脫毛方法縮短術(shù)前住院時(shí)間維持手術(shù)患者的正常體溫血糖控制氧療抗菌素的預(yù)防/治療預(yù)防

在污染細(xì)菌接觸宿主手術(shù)部位前給藥治療

在污染細(xì)菌接觸宿主手術(shù)部位后給藥

防患于未然六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用128預(yù)防和治療性抗菌素使用目的：清潔手術(shù)：防止可能的外源污染可染手術(shù)：減少粘膜定植細(xì)菌的數(shù)量污染手術(shù)：清除已經(jīng)污染宿主的細(xì)菌六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用129需植入假體，心臟手術(shù)、神外手術(shù)、血管外科手術(shù)等六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用預(yù)防性抗菌素使用指征：可染傷口(Clean-contaminatedwound)污染傷口（Contaminatedwound）清潔傷口（Cleanwound）但存在感染風(fēng)險(xiǎn)六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用外科預(yù)防性抗生素的應(yīng)用：預(yù)防性抗生素對(duì)哪些病人有用?什么時(shí)候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用預(yù)防性抗菌素顯示有效的手術(shù)有：婦產(chǎn)科手術(shù)胃腸道手術(shù)(包括闌尾炎)口咽部手術(shù)腹部和肢體血管手術(shù)心臟手術(shù)骨科假體植入術(shù)開顱手術(shù)某些“清潔”手術(shù)六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用外科預(yù)防性抗生素的應(yīng)用：預(yù)防性抗生素對(duì)哪些病人有用?什么時(shí)候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用

理想的給藥時(shí)間？目前還沒有明確的證據(jù)表明最佳的給藥時(shí)機(jī)研究顯示：切皮前45～75min給藥，SSI發(fā)生率最低，且不建議在切皮前30min內(nèi)給藥影響給藥時(shí)間的因素:所選藥物的代謝動(dòng)力學(xué)特性手術(shù)中污染發(fā)生的可能時(shí)間病人的循環(huán)動(dòng)力學(xué)狀態(tài)止血帶的使用剖宮產(chǎn)細(xì)菌在手術(shù)傷口接種后的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)

手術(shù)過程

012345671hr2hrs6hrs1day3-5days細(xì)菌數(shù)logCFU/ml六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用135術(shù)后給藥，細(xì)菌在手術(shù)傷口接種的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)無(wú)改變

手術(shù)過程抗生素血腫血漿六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用Antibioticsinclot

手術(shù)過程

血漿中抗生素予以抗生素血塊中抗生素血漿術(shù)前給藥，可以有效抑制細(xì)菌在手術(shù)傷口的生長(zhǎng)六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用137ClassenDC,etal..NEnglJMed1992;326:281切開前時(shí)間切開后時(shí)間予以抗生素切開六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用不同給藥時(shí)間，手術(shù)傷口的感染率不同NEJM1992;326:281-6投藥時(shí)間感染數(shù)（%）相對(duì)危險(xiǎn)度(95%CI)早期（切皮前2-24h）36914(3.8%)6.7(2.9-14.7)4.3手術(shù)前（切皮前45-75min)170810(0.9%)1.0圍手術(shù)期（切皮后3h內(nèi)）2824(1.4%)2.4(0.9-7.9) 2.1手術(shù)后（切皮3h以上）48816(3.3%)5.8(2.6-12.3)

5.8全部284744(1.5%)似然比病人數(shù)六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用結(jié)論：抗生素在切皮前45-75min或麻醉誘導(dǎo)開始時(shí)給藥，預(yù)防SSI效果好139六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用切口切開后，局部抗生素分布將受阻必須在切口切開前給藥！?。】咕貞?yīng)在切皮前45～75min給藥六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用外科預(yù)防性抗生素的應(yīng)用：預(yù)防性抗生素對(duì)哪些病人有用?什么時(shí)候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？有效安全殺菌劑半衰期長(zhǎng)相對(duì)窄譜廉價(jià)六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用抗生素的選擇原則：各類手術(shù)最易引起SSI的病原菌及預(yù)防用藥選擇六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用

手術(shù)最可能的病原菌預(yù)防用藥選擇膽道手術(shù)革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢哌酮或

(如脆弱類桿菌）頭孢曲松闌尾手術(shù)革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢噻肟；

(如脆弱類桿菌）＋甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù)革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢曲松或

(如脆弱類桿菌）頭孢噻肟；＋甲硝唑泌尿外科手術(shù)革蘭陰性桿菌頭孢呋辛；環(huán)丙沙星婦產(chǎn)科手術(shù)革蘭陰性桿菌，腸球菌頭孢呋辛或頭孢曲松或

B族鏈球菌，厭氧菌頭孢噻肟；+甲硝唑莫西沙星（可單藥應(yīng)用）注:各種手術(shù)切口感染都可能由葡萄球菌引起六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用外科預(yù)防性抗生素的應(yīng)用：預(yù)防性抗生素對(duì)哪些病人有用?什么時(shí)候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用單次給藥還是多次給藥？沒有證據(jù)顯示多次給藥比單次給藥好傷口關(guān)閉后給藥沒有益處多數(shù)指南建議24小時(shí)內(nèi)停藥沒有必要維持抗菌素治療直到撤除尿管和引流管手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)或術(shù)中出血量較大時(shí)可重復(fù)給藥細(xì)菌污染定植感染一次性用藥用藥24h用藥4872h數(shù)小時(shí)從十?dāng)?shù)小時(shí)到數(shù)十小時(shí)六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用用藥時(shí)機(jī)不同，用藥期限也應(yīng)不同短時(shí)間預(yù)防性應(yīng)用抗生素的優(yōu)點(diǎn)：六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用減少毒副作用不易產(chǎn)生耐藥菌株不易引起微生態(tài)紊亂減輕病人負(fù)擔(dān)可以選用單價(jià)較高但效果較好的抗生素減少護(hù)理工作量藥品消耗增加抗菌素相關(guān)并發(fā)癥增加耐藥抗菌素種類增加易引起脆弱芽孢桿菌腸炎MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）定植六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用延長(zhǎng)抗菌素使用的缺點(diǎn)：六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用外科預(yù)防性抗生素的應(yīng)用：預(yù)防性抗生素對(duì)哪些病人有用?什么時(shí)候開始用藥?抗生素種類選擇?使用單次還是多次?采用怎樣的給藥途徑？正確的給藥方法：六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用應(yīng)靜脈給藥，2030min滴完肌注、口服存在吸收上的個(gè)體差異，不能保證血液和組織的藥物濃度，不宜采用常用的-內(nèi)酰胺類抗生素半衰期為12h，若手術(shù)超過３４h，應(yīng)給第２個(gè)劑量，必要時(shí)還可用第３次可能有損傷腸管的手術(shù)，術(shù)前用抗菌藥物準(zhǔn)備腸道局部抗生素沖洗創(chuàng)腔或傷口無(wú)確切預(yù)防效果，不予提倡不應(yīng)將日常全身性應(yīng)用的抗生素應(yīng)用于傷口局部（誘發(fā)高耐藥）必要時(shí)可用新霉素、桿菌肽等抗生素緩釋系統(tǒng)（PMMA—青大霉素骨水泥或膠原海綿)局部應(yīng)用可能有一定益處六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用不提倡局部預(yù)防應(yīng)用抗生素：時(shí)機(jī)不當(dāng)時(shí)間太長(zhǎng)選藥不當(dāng)，缺乏針對(duì)性六、預(yù)防SSI干預(yù)方法

——抗菌藥物的應(yīng)用預(yù)防用藥易犯的錯(cuò)誤：在開刀前45-75min之內(nèi)投藥按最新臨床指南選藥術(shù)后24小時(shí)內(nèi)停藥擇期手術(shù)后一般無(wú)須繼續(xù)使用抗生素大量對(duì)比研究證明，手術(shù)后繼續(xù)用藥數(shù)次或數(shù)天并不能降低手術(shù)后感染率若病人有明顯感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或數(shù)次小結(jié)預(yù)防SSI干預(yù)方法

——正確的脫毛方法用脫毛劑、術(shù)前即刻備皮可有效減少SSI的發(fā)生手術(shù)部位脫毛方法與切口感染率的關(guān)系：備皮方法 剃毛備皮 5.6%

脫毛0.6%備皮時(shí)間 術(shù)前24小時(shí)前 ＞20%

術(shù)前24小時(shí)內(nèi) 7.1%

術(shù)前即刻 3.1%方法/時(shí)間 術(shù)前即刻剪毛 1.8%

前1晚剪/剃毛 4.0%THANKYOUMagneticResonanceImagingPART01磁共振成像發(fā)生事件作者或公司磁共振發(fā)展史1946發(fā)現(xiàn)磁共振現(xiàn)象BlochPurcell1971發(fā)現(xiàn)腫瘤的T1、T2時(shí)間長(zhǎng)Damadian1973做出兩個(gè)充水試管MR圖像Lauterbur1974活鼠的MR圖像Lauterbur等1976人體胸部的MR圖像Damadian1977初期的全身MR圖像

Mallard1980磁共振裝置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振設(shè)備中國(guó)安科

2003諾貝爾獎(jiǎng)金LauterburMansfierd時(shí)間PART02MR成像基本原理實(shí)現(xiàn)人體磁共振成像的條件:人體內(nèi)氫原子核是人體內(nèi)最多的物質(zhì)。最易受外加磁場(chǎng)的影響而發(fā)生磁共振現(xiàn)象(沒有核輻射)有一個(gè)穩(wěn)定的靜磁場(chǎng)（磁體）梯度場(chǎng)和射頻場(chǎng)：前者用于空間編碼和選層，后者施加特定頻率的射頻脈沖，使之形成磁共振現(xiàn)象信號(hào)接收裝置：各種線圈計(jì)算機(jī)系統(tǒng)：完成信號(hào)采集、傳輸、圖像重建、后處理等

人體內(nèi)的H核子可看作是自旋狀態(tài)下的小星球。自然狀態(tài)下，H核進(jìn)動(dòng)雜亂無(wú)章，磁性相互抵消zMyx進(jìn)入靜磁場(chǎng)后，H核磁矩發(fā)生規(guī)律性排列（正負(fù)方向），正負(fù)方向的磁矢量相互抵消后，少數(shù)正向排列（低能態(tài)）的H核合成總磁化矢量M，即為MR信號(hào)基礎(chǔ)ZZYYXB0XMZMXYA:施加90度RF脈沖前的磁化矢量MzB:施加90度RF脈沖后的磁化矢量Mxy.并以Larmor頻率橫向施進(jìn)C:90度脈沖對(duì)磁化矢量的作用。即M以螺旋運(yùn)動(dòng)的形式傾倒到橫向平面ABC在這一過程中，產(chǎn)生能量

三、弛豫（Relaxation）回復(fù)“自由”的過程

1.

縱向弛豫（T1弛豫）：

M0（MZ）的恢復(fù)，“量變”高能態(tài)1H→低能態(tài)1H自旋—晶格弛豫、熱弛豫

吸收RF光子能量（共振）低能態(tài)1H高能態(tài)1H

放出能量（光子，MRS）T1弛豫時(shí)間：

MZ恢復(fù)到M0的2/3所需的時(shí)間

T1愈小、M0恢復(fù)愈快T2弛豫時(shí)間：MXY喪失2/3所需的時(shí)間；T2愈大、同相位時(shí)間長(zhǎng)MXY持續(xù)時(shí)間愈長(zhǎng)MXY與ST1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像

所謂的加權(quán)就是“突出”的意思

T1加權(quán)成像（T1WI）----突出組織T1弛豫（縱向弛豫）差別

T2加權(quán)成像