缺血性腦血管疾病的溶栓治療

缺血性腦血管疾病的溶栓治療KnifeStone1溶栓治療急性血栓性腦梗塞的實(shí)驗(yàn)治療80年代以來，國外學(xué)者用尿激酶、鏈激酶、tpA等溶栓劑在急性腦梗塞動(dòng)物模型中進(jìn)行溶栓試驗(yàn)，為臨床應(yīng)用急性腦梗塞治療提供了理論依據(jù)。2動(dòng)物模型動(dòng)物選擇：貓和狗軟腦膜側(cè)支循環(huán)豐富，不易形成腦梗塞；若發(fā)生腦梗塞則其范圍變異較大。而兔、大鼠腦皮質(zhì)及丘腦以外的皮質(zhì)下核團(tuán)主要由同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈之大腦中動(dòng)脈供血，與顱內(nèi)外動(dòng)脈間無吻合，為此腦梗塞之動(dòng)物模型以兔及大鼠。3具體方法取動(dòng)物或人之全血，凝固后形成體外血凝塊，用勻漿器粉碎，經(jīng)濾布過濾，形成血栓懸液，將懸液中微血栓注入頸內(nèi)動(dòng)脈達(dá)大腦中動(dòng)脈，部分栓子經(jīng)Willis環(huán)到達(dá)大腦后動(dòng)脈或?qū)?cè)大腦中動(dòng)脈。如要制作較大的動(dòng)脈栓塞，則用直徑0.5~0.7mm導(dǎo)管，取全血形成血栓，再分割相應(yīng)長度，注入頸內(nèi)動(dòng)脈，阻塞大腦中動(dòng)脈，制成與臨床相似之腦梗塞。4具體方法Benes等用改良的腰穿針穿刺兔雙耳中大動(dòng)脈，搔刮2cm長血管膜，24小時(shí)后切開該動(dòng)脈取血栓，則此血凝塊內(nèi)含有纖維蛋白及血小板，與動(dòng)脈粥樣硬化狀態(tài)下形成之血栓相似。Overgaard等在體外模擬動(dòng)脈壓力及循環(huán)，形成以纖維蛋白和血小板為主體，含少量紅細(xì)胞和白細(xì)胞的血栓，與動(dòng)脈血栓相類似。5注入方法從股動(dòng)脈經(jīng)導(dǎo)管抵頸內(nèi)動(dòng)脈導(dǎo)管從頸外動(dòng)脈逆向插入大腦中動(dòng)脈處，注入血栓塊用插管從頸總動(dòng)脈直接插入大腦中動(dòng)脈6栓子阻塞動(dòng)脈的檢測Bednar則將栓子與同位素微粒（直徑15um）混合后注入大腦中動(dòng)脈，顱外用γ計(jì)數(shù)器探測栓子位置和溶解性；或?qū)⒔饘傥⒘Ｅc血栓子混合后注，用頭顱平片確定栓子是否溶解。也可用DSA方法檢測栓子之存在及阻塞動(dòng)脈狀況。7動(dòng)物血栓性腦梗塞的溶栓（一）溶栓過程：①靜脈內(nèi)溶栓藥物及其劑量：溶栓藥物以SK、UK及tpA。SK劑量為2500~3000u/kg；UK劑量為3000~5000u/kg；tpA在大鼠為3~20mg/kg，兔為1~10mg/kg。速度以總劑量20%為首次用藥，余者在30分鐘或2小時(shí)內(nèi)滴完。也有將總劑量在45~180分鐘內(nèi)均勻滴完。8動(dòng)物血栓性腦梗塞的溶栓（一）溶栓過程：②動(dòng)脈內(nèi)溶栓：將導(dǎo)管透入受阻動(dòng)脈的大腦中動(dòng)脈局部，灌注溶栓藥物，劑量同靜脈溶栓。9動(dòng)物血栓性腦梗塞的溶栓（二）溶栓時(shí)機(jī)：①早期溶栓動(dòng)物腦梗塞后2~24小時(shí)即可靜脈或動(dòng)脈溶栓②超早期溶栓動(dòng)物腦梗塞后15分鐘即可靜脈與動(dòng)脈內(nèi)溶栓10動(dòng)物血栓性腦梗塞的溶栓（三）溶栓效果根據(jù)溶栓藥物不同，時(shí)機(jī)不同，途徑不同，效果各學(xué)者報(bào)告不一。11動(dòng)物血栓性腦梗塞的溶栓（四）溶栓治療與梗塞區(qū)出血?jiǎng)游锬X梗塞區(qū)出血與溶栓劑種類、治療時(shí)間窗、梗塞嚴(yán)重程度和抗凝治療有關(guān)。12臨床溶栓治療溶栓治療腦梗塞最早于1958年。80年代初期，Zeumer率先重新開始溶栓治療腦梗塞。近10年來，AMI溶栓治療取得了成功，使其死亡率下降了20~50%；復(fù)習(xí)以往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，過去腦梗塞溶栓治療時(shí)間太晚，常常超過6小時(shí)；近年在溶栓治療開始于腦梗塞6小時(shí)以內(nèi)者，獲得了戲劇性成功。13病理生理腦梗塞的病理生理為：血栓形成動(dòng)脈受阻血液動(dòng)力學(xué)紊亂治療腦梗塞：改善缺血腦組織供血保護(hù)缺血腦組織14腦栓塞閉塞動(dòng)脈自然開通1958年Lehrer首先報(bào)告腦梗塞的動(dòng)脈閉塞后可自然開放，1/5在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)，1/3在發(fā)病后48小時(shí)以內(nèi)，4/5在1周內(nèi)開放。發(fā)病1小時(shí)內(nèi)自然開放的較少。腦梗塞一半出現(xiàn)血管再灌通。說明溶栓僅僅是使閉塞的動(dòng)脈提前再通、使缺血腦組織提前供血，減少腦細(xì)胞壞死或損傷。15腦栓塞后出血的自然發(fā)生率文獻(xiàn)報(bào)告腦梗塞后發(fā)生大量出血約5%，少量出血約15~45%。結(jié)果幾乎腦梗塞后都有出血。VONKummer報(bào)告41例腦梗塞者，每例作4~11次，結(jié)果第一周有19%并發(fā)出血，第二周為57%，第三周為80%，第四周為86%，但臨床上無明顯加重，與溶栓后并發(fā)腦出血的發(fā)生率比較，兩者無顯著差異。16腦梗塞溶栓后動(dòng)脈再閉塞目前從冠心病AMI患者資料看，AMI溶栓后發(fā)生再閉塞率為8.0~13.5%。而腦梗塞尚無此資料。學(xué)者們提出溶栓后48小時(shí)才可抗凝，但已晚矣。17再灌注損傷缺血組織在再灌注后不可避免地出現(xiàn)再灌注損傷，但是其損傷遠(yuǎn)遠(yuǎn)輕度于缺血時(shí)損傷。通常腦梗塞發(fā)病12小時(shí)以內(nèi)，缺血腦組織之動(dòng)脈重新開放—再灌注損傷不大，但12小時(shí)以后則可發(fā)生再灌注過度，表現(xiàn)為腦水腫。18血管形成機(jī)制有關(guān)血液發(fā)生在血管內(nèi)血栓形成的機(jī)制目前尚不十分明了。但學(xué)者們提出血管內(nèi)皮損傷學(xué)說似乎較為大家所接受。各種血管內(nèi)或外源性病因（高血壓、糖尿病、高粘血癥、機(jī)械、化學(xué)、生物、免疫及代謝產(chǎn)物等）致使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，一方面促使血小板粘附于受損血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生血小板爆布現(xiàn)象；另一方面通過激鈦酶原作用于凝血因子而發(fā)生血栓形成。19凝血因子在血栓形成中作用各種致病因子血管內(nèi)皮受損激肽釋放酶原激肽釋放酶凝血因子XII、XI凝血因子IX凝血因子X凝血酶原纖維蛋白纖維蛋白原凝血酶+Ca++20血小板爆布現(xiàn)象在血栓形成中作用高血壓、糖尿病、高粘血癥、機(jī)械、化學(xué)、生物、免疫、代謝血管內(nèi)皮受損血小板膜IB血漿因子VIII微纖維膠原血小板粘附于受損內(nèi)皮血小板釋放ADPPAG12↓PA1↑血小板內(nèi)磷脂酰絲氨酸磷脂酰乙醇胺血小板表面PF4β球蛋白質(zhì)兒茶酚胺PF3TXA2PF5+凝血酶原凝血酶形成血小板聚集第一相TXA2血小板聚集第二相血小板膜上GpIIbGpIIIa+纖維蛋白原+Ca++21凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)的相對平衡凝血系統(tǒng)血漿因子組織因子凝血酶原激活物血小板凝血酶原凝血酶抑制物抑制物纖維蛋白物纖維蛋白FDP纖溶系統(tǒng)血液激活物原纖溶酶原抑制物抑制物血液激活物激活物纖溶酶22纖溶系統(tǒng)及其被激活人體血液內(nèi)存在纖溶系統(tǒng)。血栓的主要成份是纖維蛋白將血液有形成份（血小板、紅細(xì)胞及白細(xì)胞）網(wǎng)絡(luò)而成。一旦纖維蛋白被溶解，完整的血栓便崩解為碎片。目前各種溶栓療法都是通過藥物把血栓中的纖維蛋白溶解。體內(nèi)溶栓系統(tǒng)的作用機(jī)理：將纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶纖溶酶將纖維蛋白分解23有關(guān)纖溶系統(tǒng)的成份24纖溶酶的形成機(jī)理正常人血中纖溶液酶含量甚微，是無活性的，即使有少量纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，但也迅速被纖溶酶抑制物所中和。當(dāng)血管壁損傷或血液郁滯時(shí)，局部血凝活性增高，導(dǎo)致血小板聚集，纖維蛋白沉積，形成血栓。就在血栓形成之時(shí)，纖溶系統(tǒng)也既啟動(dòng)。25tpA啟動(dòng)此時(shí)tpA結(jié)合在血凝塊上，形成tpA纖維蛋白-纖溶酶原復(fù)合物，tpA活性劇增，纖溶酶原迅速被激活成纖溶酶。纖溶酶又將單鏈tpA裝化成雙鏈tpA，加速纖溶酶原激活。26纖溶放大效應(yīng)此時(shí)部分纖維蛋白降解，使纖維蛋白露出更多的纖溶酶原和tpA的結(jié)合位點(diǎn)，能吸收更多的纖溶酶原和tpA，導(dǎo)致纖溶酶原更多的被激活。27單鏈UK啟動(dòng)正常時(shí)單鏈UK無活性。在纖維蛋白降解纖溶酶原抑制物（PAI）后，單鏈UK被激活而轉(zhuǎn)為雙鏈UK，后者又激活纖維蛋白上的纖溶酶原，導(dǎo)致纖維蛋白或血栓溶解。28血栓溶解纖溶酶介導(dǎo)溶栓非纖溶酶介導(dǎo)溶栓29溶栓藥物鏈激酶tpA尿激酶降纖酶30鏈激酶SK本身無酶活性，但與纖溶酶原形成1∶1（分子）、穩(wěn)定的、非共價(jià)結(jié)合成復(fù)合物，使纖溶酶原活性位點(diǎn)暴露，使纖溶酶原560（精氨酸）與561（纈氨酸）之間肽鏈斷裂形成纖溶酶，啟動(dòng)纖維蛋白溶解。在纖維蛋白存在時(shí)其活性增加。31鏈激酶鏈激酶是β-溶血性鏈球菌代謝產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，醫(yī)用鏈激酶是從β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取后冷凍干燥，分子量47000。動(dòng)力學(xué)：生物半衰期82±25分鐘，清除率為10.8±8.8ml/min，在60小時(shí)中持續(xù)靜脈輸給SK，其血液濃度有進(jìn)行性降低現(xiàn)象，因而其藥動(dòng)學(xué)存在時(shí)間依賴性。SK在體內(nèi)清除存在兩個(gè)時(shí)相，第一時(shí)相的半衰期11~17分鐘，此時(shí)為特異性抗體清除；第二時(shí)相半衰期為83分鐘，為非抗體介導(dǎo)清除。32鏈激酶臨床應(yīng)用：急性心肌梗塞、肺栓塞、腦血栓形成禁忌癥：活動(dòng)性出血性疾病及手術(shù)后，對鏈激酶過敏者副作用：出血；具有抗原性可致過敏反應(yīng)33tpA（組織型纖溶酶原激動(dòng)劑）tpA是纖溶酶原激活劑，存在于正常人心臟、子宮和肺組織中。分子量70000。臨床應(yīng)用的tpA是從人黑色素瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中純化提取的。現(xiàn)應(yīng)用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)tpA為rtpA。其分雙鏈型即rtpA-Tc