血脂康膠囊臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)

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入站時(shí)間：2009-09-2521:40:00血脂康膠囊臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[2008-09-03]血脂康膠囊臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)組

共識(shí)起草專家

胡大一〔大學(xué)人民醫(yī)院〕，X梅林〔大學(xué)第一醫(yī)院〕

血脂康膠囊臨床應(yīng)用專家組成員〔按姓氏拼音排列〕

陳可冀〔中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院〕，遲家敏(醫(yī)院)，杜志民〔XX大學(xué)附屬第一醫(yī)院〕，顧復(fù)生〔友誼醫(yī)院〕，洪昭光〔安貞醫(yī)院〕，黃峻〔XX省人民醫(yī)院〕，寇文镕〔阜外心血管病醫(yī)院〕，李虹偉〔友誼醫(yī)院〕，李建軍〔阜外心血管病醫(yī)院〕，李為民〔XX醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院〕，李勇〔XX華山醫(yī)院〕，廖玉華〔XX協(xié)和醫(yī)院〕，陸國(guó)平〔XX瑞金醫(yī)院〕，陸宗良〔阜外心血管病醫(yī)院〕，馬長(zhǎng)生〔安貞醫(yī)院〕，潘長(zhǎng)玉〔解放軍總醫(yī)院〕，戚文航〔XX瑞金醫(yī)院〕，沈潞華〔友誼醫(yī)院〕，孫美珍(醫(yī)院)，孫寧玲〔大學(xué)人民醫(yī)院〕，王文健〔XX華山醫(yī)院〕，王永炎〔中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院〕，X宗貴〔XX長(zhǎng)征醫(yī)院〕，X成斌〔大學(xué)人民醫(yī)院〕，許頂立〔XX南方醫(yī)院〕，頊志敏〔阜外心血管病醫(yī)院〕，葉平〔解放軍總醫(yī)院〕，趙水平〔中南大學(xué)湘雅附二醫(yī)院〕，X運(yùn)〔XX大學(xué)齊魯醫(yī)院〕，趙鋒〔大學(xué)人民醫(yī)院〕，X建華〔XX大學(xué)附屬第一醫(yī)院〕

學(xué)術(shù)秘書：付志方〔大學(xué)第一醫(yī)院〕

一、背景

心血管疾病已成為當(dāng)今社會(huì)患病率、致殘率和死亡率最高的疾病。近年來，隨著不安康生活方式的流行，心血管疾病的危險(xiǎn)因素迅速增多。其中，血脂異常是導(dǎo)致心血管疾病的重要原因。2002年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與安康狀況調(diào)查顯示，中國(guó)血脂異常者達(dá)1.6億。我國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究說明，TC和LDL-C升高是我國(guó)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，干預(yù)血脂異常是防治心血管疾病的重要措施。

2007年公布的?中國(guó)成人血脂異常防治指南?，對(duì)指導(dǎo)我國(guó)臨床醫(yī)生干預(yù)血脂異常和防治心血管疾病具有重要意義。中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防研究〔CCSPS〕是在我國(guó)首次完成的大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲和撫慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，證明了血脂康膠囊對(duì)中國(guó)人群有明確的調(diào)脂作用和良好的平安性，可明顯降低死亡率和減少心血管事件。根據(jù)我國(guó)心肌梗死患者的臨床研究證據(jù)，?指南?把血脂康膠囊推薦為調(diào)脂治療藥物之一。為了貫徹落實(shí)?指南?，使臨床醫(yī)師更充分了解和合理使用血脂康膠囊，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)特邀來自全國(guó)的知名心血管病專家起草了?血脂康膠囊臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)?。

二、血脂康膠囊的有效成分、藥代動(dòng)力學(xué)、作用機(jī)制及調(diào)脂作用特點(diǎn)

(一)血脂康膠囊的有效成分

血脂康膠囊由特制紅曲發(fā)酵精制而成，含有13種天然莫納可林〔Monacolin〕，即MonacolinK酸式和酯式以及MonacolinL、J、M和X的混合物，是他汀同系物，每粒血脂康膠囊中他汀同系物約有6mg起調(diào)脂作用[1]。MonacolinK酯式是閉環(huán)洛伐他汀，構(gòu)造與羥甲基戊二酰輔酶A〔HMG-CoA〕復(fù)原酶抑制劑洛伐他汀一樣，在肝臟轉(zhuǎn)化為開環(huán)洛伐他汀發(fā)揮作用。不同于其他純洛伐他汀藥物，MonacolinK酸式是開環(huán)洛伐他汀，是血脂康膠囊發(fā)酵的特有成分，可以不經(jīng)轉(zhuǎn)化直接發(fā)揮作用。血脂康膠囊以洛伐他汀為質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，每粒膠囊中洛伐他汀含量為2.5mg。血脂康膠囊的發(fā)酵產(chǎn)物中含有8%的不飽和脂肪酸〔主要為亞油酸、油酸、棕櫚酸及硬脂酸等〕。

血脂康膠囊發(fā)酵采用了歐美國(guó)家普遍認(rèn)可的先進(jìn)的質(zhì)量控制技術(shù)高效液相指紋圖譜，以保證有效成分含量穩(wěn)定。血脂康膠囊的指紋圖譜顯示血脂康膠囊中不但含有他汀類物質(zhì)還含有多種有效調(diào)脂成分，不等同于化學(xué)藥物洛伐他汀。

〔二〕血脂康膠囊藥代動(dòng)力學(xué)[2]

對(duì)血脂康膠囊藥代動(dòng)力學(xué)特征的研究在我國(guó)中藥研究領(lǐng)域處于先進(jìn)水平，研究顯示：與20mg洛伐他汀片劑相比，1200mg血脂康膠囊具有更高的生物利用度，血脂康膠囊中洛伐他汀相對(duì)于20mg純品洛伐他汀的生物利用度為109％〔圖1〕，血脂康膠囊中羥基洛伐他汀酸相對(duì)于純品洛伐他汀中羥基洛伐他汀酸的生物利用度為169％〔圖2〕。血漿總HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑濃度水平的測(cè)定結(jié)果同樣顯示，1200mg血脂康膠囊比20mg洛伐他汀片劑具有更強(qiáng)的抑制作用〔圖3〕。

圖1

受試者口服4×300mg血脂康膠囊和20mg洛伐他汀片劑后,洛伐他汀的平均血藥濃度－時(shí)間曲線

圖2

受試者口服4×300mg血脂康膠囊和20mg洛伐他汀片劑后,羥基洛伐他汀酸的平均血藥濃度－時(shí)間曲線

圖3

受試者口服4×300mg血脂康膠囊和20mg洛伐他汀片劑后平均血漿HMG-CoA還

原酶抑制劑濃度水平－時(shí)間曲線

血脂康膠囊的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，血脂康膠囊〔1200mg〕比洛伐他汀〔20mg〕口服達(dá)峰時(shí)間快、血漿峰濃度高，生物利用度優(yōu)于洛伐他汀。臨床上觀察到血脂康膠囊優(yōu)于單純洛伐他汀，可能與血脂康膠囊中的他汀成分特點(diǎn)以及其他成分共同促進(jìn)血脂康膠囊調(diào)脂療效有關(guān)。

〔三〕血脂康膠囊作用機(jī)制

根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，血脂康膠囊的作用機(jī)制包括：(1)抑制內(nèi)源性膽固醇合成；(2)麥角甾醇競(jìng)爭(zhēng)性干擾膽固醇的吸收，在使外源性膽固醇吸收減少的同時(shí)轉(zhuǎn)化成維生素D,可促進(jìn)老年人對(duì)鈣、磷的吸收；對(duì)細(xì)胞膜的完整性,膜結(jié)合酶的活性,膜的流動(dòng)性和細(xì)胞活力具有重要作用，并可能抑制腫瘤；(3)所含的不飽和脂肪酸抑制TG合成；(4)所含的異黃酮，具有局部雌激素樣作用，可能有降脂、抗血栓、調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎、抗氧化、抑制平滑肌細(xì)胞增殖和舒X血管等作用；(5)所含有的氨基酸成分具有調(diào)脂、降糖、心肌保護(hù)、調(diào)節(jié)免疫功能、降低血壓、抗炎、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和解毒作用；(6)其中的微量元素具有多種保護(hù)作用。

血脂康膠囊富含天然他汀類物質(zhì)，包括洛伐他汀等13種他汀同系物，大多數(shù)成分均有調(diào)脂活性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人體藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果說明，血脂康膠囊對(duì)HMG-CoA復(fù)原酶活性的抑制作用優(yōu)于洛伐他汀[3]。血脂康膠囊的多種有效成分使其具有調(diào)脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善胰島素抵抗〔4〕以及可能存在的抑制腫瘤的作用[5]。

〔四〕血脂康膠囊調(diào)脂作用特點(diǎn)

1.降低TC、TG和LDL-C，ApoB[6]，降低Lp〔a〕[7-8]，升高HDL-C和升高ApoA-I[9]；

2.降低小而密低密度脂蛋白水平[10]；

3.降低氧化型低密度脂蛋白〔ox-LDL〕水平[11]；

4.降低餐后TG水平[9]。

血脂康膠囊常規(guī)劑量〔1200mg/d〕降低TC及LDL-C的作用與阿托伐他汀5～10mg/d[12]、辛伐他汀10～20mg/d[4，13-14]、普伐他汀20mg/d[15]、氟伐他汀20～40mg/d[16]相似。

三、血脂康膠囊抗動(dòng)脈粥樣硬化作用實(shí)驗(yàn)研究

主要實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果如下：

1.通過抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移，從而抑制病變血管內(nèi)膜增生，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及血管成形術(shù)后的再狹窄[17]；

2.抑制巨噬細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶-2〔MMP-2〕活性，有助于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂所致的急性心血管事件[18]；

3.對(duì)LDL氧化的抑制作用隨濃度增加及時(shí)間的延長(zhǎng)而增強(qiáng)[11]；

4.抑制黏附因子表達(dá)，抑制單核細(xì)胞黏附[19]；

5.改善血管內(nèi)皮功能：血脂康膠囊治療8周后，肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒X反響顯著增加，血清NO水平升高，血漿內(nèi)皮素〔ET〕水平降低[20-22]；

6.降低冠心病患者C反響蛋白〔CRP〕水平[8]，抑制炎癥反響，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；

7.通過減少斑塊內(nèi)的脂質(zhì)成分促進(jìn)斑塊的穩(wěn)定[23]；

8.促進(jìn)線粒體氧化磷酸化,減少細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生,同時(shí)促進(jìn)肝細(xì)胞線粒體膜去極化,保護(hù)線粒體功能，具有抗氧化作用[24]。

四、血脂康膠囊臨床研究

〔一〕二期臨床研究

446例高脂血癥患者，基線時(shí)血脂水平為TC7.08mmol/L、LDL-C4.20mmol/L、TG3.34mmol/L、HDL-C0.93mmol/L，服用血脂康膠囊8周后TC、TG和LDL-C分別降低23.0％、36.5％和28.5％，HDL-C升高19.6％〔P均<0.001〕[25]。

(二)冠心病二級(jí)預(yù)防研究

1.中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防研究〔ChinaCoronarySecondaryPreventionStudy,CCSPS〕[26-27]

目前這是我國(guó)惟一一項(xiàng)對(duì)冠心病二級(jí)預(yù)防的大規(guī)模、前瞻性、隨機(jī)雙盲撫慰劑對(duì)照調(diào)脂治療試驗(yàn)。研究共入選4870例冠心病心肌梗死患者，年齡為18~75歲，平均隨訪4.5年，最長(zhǎng)7年。受試者隨機(jī)承受血脂康膠囊常規(guī)劑量〔1200mg/d〕或撫慰劑。入選時(shí)血脂的基線水平為TC5.36mmol/L，LDL-C3.34mmol/L，TG1.85mmol/L，HDL-C1.19mmol/L。與國(guó)外同類試驗(yàn)血脂基線水平相比，CCSPS研究入選的患者TC和LDL-C水平較低，HDL-C水平較高，符合中國(guó)人群血脂水平的流行病學(xué)特征。

CCSPS觀察的主要終點(diǎn)為非致死性心肌梗死及冠心病死亡〔致死性心肌梗死、冠心病猝死及其他冠心病死亡〕，次要終點(diǎn)為總死亡，其他事件包括：〔1〕其他心腦血管病事件；(2)非心血管病事件〔癌癥、意外傷亡和自殺〕；(3)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)〔PCI〕/冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)〔CABG〕的需求；(4)各種原因的住院次數(shù)與天數(shù)。

結(jié)果顯示，與撫慰劑組比擬，血脂康膠囊組TC降低13%，LDL-C降低20%，TG降低15%(P＜0.001)，HDL-C升高5%(P＝0.006)。冠心病事件減少45.1%(P<0.001)，其中急性心肌梗死危險(xiǎn)降低56%(P<0.001)，非致死性急性心肌梗死危險(xiǎn)降低61%(P<0.001)；冠心病死亡危險(xiǎn)降低31%(P=0.0048)；其他事件危險(xiǎn)降低31%(P=0.0004)，腫瘤死亡危險(xiǎn)降低55%(P=0.0138)，腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)降低36%(P=0.0501)；需行PCI/CABG事件減少33%(P=0.0097)；總死亡危險(xiǎn)降低33%(P=0.0003)。研究證明，長(zhǎng)期服用常規(guī)劑量的血脂康膠囊,可使輕、中度血脂異常的心肌梗死患者獲益。

2.CCSPS老年亞組研究

對(duì)CCSPS中2550例老年和2320例非老年心肌梗死患者的比照分析顯示〔28〕，老年患者各類臨床事件的發(fā)生率遠(yuǎn)高于非老年患者。在60~75歲的老年亞組中，與治療前血脂水平比擬，血脂康膠囊治療組TC、LDL-C、TG水平分別下降14%、20%和15%，與撫慰劑組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P＜0.01〕。老年患者從血脂康膠囊治療中獲益更多，使老年患者的總死亡危險(xiǎn)降低35%，而非老年患者降低29%；冠心病死亡的危險(xiǎn)在老年患者中降低34%，而非老年患者降低23%；腫瘤死亡的危險(xiǎn)在老年患者中降低58%，而在非老年患者中降低49%；PCI或CABG在老年患者中減少51%，而在非老年患者中減少12%。對(duì)CCSPS中1445例65~75歲的CCSPS老年亞組分析結(jié)果說明，血脂康膠囊治療可降低腦卒中的發(fā)病危險(xiǎn)44.1%〔P=0.04〕[29]。

3.CCSPS其他亞組分析

對(duì)CCSPS中2704例冠心病合并高血壓亞組的干預(yù)結(jié)果顯示[30]，血脂康膠囊使患者的冠心病事件減少44.0%〔P<0.001〕，總死亡危險(xiǎn)降低35.8%〔P=0.0012〕，其他事件減少31.5%〔P=0.0046〕。

在CCSPS中591例合并糖尿病的冠心病患者的亞組分析顯示[31]，血脂康膠囊使冠心病事件減少51%(P=0.0008)，總死亡危險(xiǎn)降低44%(P=0.009)，需行PCI/CABG等事件減少20%。

五、血脂康膠囊的平安性

血脂康膠囊上市十余年的臨床應(yīng)用[16，32-33]以及CCSPS中國(guó)人群研究等臨床試驗(yàn)證據(jù)說明，血脂康膠囊不良反響少而輕，主要為胃腸道不適，偶見過敏反響。很少出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)如肝酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和肌酸激酶〔CK〕等異常，臨床尚未發(fā)生血脂康膠囊所致的橫紋肌溶解及其他嚴(yán)重不良反響。研究顯示血脂康膠囊用于冠心病、糖尿病、高血壓及老年患者，平安性良好。

在CCSPS中，4870例患者的不良反響[26]主要為胃腸道反響和過敏反響；總的不良反響發(fā)生率低，血脂康膠囊組43例次〔0.018%〕，撫慰劑組發(fā)生39例次〔0.016%〕，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P=0.6842〕。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如ALT、BUN、Cr和CK在兩組間也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，血脂康膠囊治療組患者未出現(xiàn)CK升高5倍以上、肌病或橫紋肌溶解癥〔表1〕。

表1

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常情況比擬

組別

例數(shù)

ALT

(>ULN×3)

CK

Cr

(>ULN×3)

BUN

(>ULN)

(>ULN×5)

(>ULN×10)

例數(shù)

％

例數(shù)

％

例數(shù)

％

例數(shù)

％

例數(shù)

％

撫慰劑組

2441

22

0.90

2

0.08

1

0.04

89

3.65

131

5.37

血脂康膠囊組

2429

15

0.62

0

0.00

0

0.00

104

4.28

124

5.10

P值

0.2542

0.4999

1.0000

0.2557

0.6819

注：ULN：正常值上限

在CCSPS中，承受血脂康膠囊治療的1363例冠心病合并高血壓患者，有791例合用β受體阻斷劑〔58.03％〕、710例合用ACEI類藥物〔52.09％〕、598例合用鈣拮抗劑〔43.87％〕。結(jié)果顯示，血脂康膠囊未增加聯(lián)合用藥患者的不良反響。

CCSPS老年亞組的結(jié)果提示，血脂康膠囊組與撫慰劑組相比，不良反響及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可平安用于老年人。

六、血脂康膠囊臨床應(yīng)用建議

調(diào)脂治療是防治心血管疾病的重要綜合措施之一。我們應(yīng)認(rèn)真學(xué)習(xí)、領(lǐng)會(huì)和宣傳?中國(guó)成人血脂異常防治指南?，重視中國(guó)人群流行病學(xué)特點(diǎn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，根據(jù)血脂異?；颊叩奈ｋU(xiǎn)分層決定合理的治療方案，選擇調(diào)脂藥物時(shí)應(yīng)評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，重視對(duì)多種危險(xiǎn)因素的綜合控制，堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥，減少患者心血管事件、降低死亡率和改善生活質(zhì)量。

血脂康膠囊由紅曲發(fā)酵產(chǎn)生，含有洛伐他汀及多種有效調(diào)脂成分，可降低TC、LDL-C、TG和升高HDL-C水平等作用，可綜合調(diào)節(jié)脂質(zhì)譜，并可能存在調(diào)脂外的保護(hù)作用。

推薦臨床使用血脂康膠囊的適應(yīng)證如下：

1.用于輕、中度膽固醇升高患者；

2.治療以膽固醇升高為主的混合性血脂異常；

3.用于TG輕度升高及高密度脂蛋白降低的患者；

4.用于冠心病的二級(jí)預(yù)防，也可用于血脂水平邊緣升高或不高的冠心病患者；

5.用于高?；颊叩恼{(diào)脂治療，治療糖尿病、高血壓、代謝綜合征及老年人群的血脂異常；

6.試用于其他他汀類藥物不能耐受或引起肝酶和肌酶升高的血脂異?；颊摺?/p>

使用方法

1.血脂康膠囊常規(guī)推薦劑量為1次2?！?00mg〕，每日2次，飯后服用；

2.對(duì)于血脂水平達(dá)標(biāo)的患者，維持劑量可為1次2粒〔600mg〕，晚飯后服用；

3.堅(jiān)持長(zhǎng)期服用，如無特殊理由不應(yīng)停藥。

監(jiān)測(cè)

建議首次服用血脂康膠囊后4~8周復(fù)查肝功能及肌酶，以后根據(jù)檢測(cè)結(jié)果延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間，假設(shè)肝功能及肌酶正?？擅堪肽陱?fù)查1次。

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