生藥學(xué)-第六章-生藥質(zhì)量影響因素及調(diào)控課件

第六章

生藥質(zhì)量影響因素及控制第六章

生藥質(zhì)量影響因素及控制1商品生藥的質(zhì)量常有很大差異。為了保證臨床用藥的安全、有效，必須保證所用生藥的質(zhì)量.生藥學(xué)科的任務(wù)不僅僅是研究生藥質(zhì)量的評價(jià)方法，還要研究影響生藥質(zhì)量的各種因素.生藥學(xué)-第六章-生藥質(zhì)量影響因素及調(diào)控課件2本章內(nèi)容物種對生藥質(zhì)量的影響1藥用植物生長發(fā)育特性對生藥質(zhì)量的影響2環(huán)境因素對生藥質(zhì)量的影響3采收、加工、貯藏對生藥質(zhì)量的影響4中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范與生藥質(zhì)量的調(diào)控6

炮制對生藥質(zhì)量的影響5本章內(nèi)容物種對生藥質(zhì)量的影響1藥用植物生長發(fā)育特性對生藥3第一節(jié)物種對生藥質(zhì)量的影響一、物種與生藥質(zhì)量在影響生藥質(zhì)量的因素中，物種是至關(guān)重要的因素。生藥有效成分多來源于次生代謝，不同種類的植物由于遺傳特性的不同，合成與積累次生代謝產(chǎn)物的種類及量可能存在差異.第一節(jié)物種對生藥質(zhì)量的影響一、物種與生藥質(zhì)量4生藥的同名異物、同物異名現(xiàn)象普遍存在，嚴(yán)重影響生藥的質(zhì)量.如防已的商品藥材多達(dá)10余種，有粉防己、木防己、廣防己、川防己等，分屬防己科和馬兜鈴科，其中粉防己含有肌肉松馳成分，可作“漢肌松”的原料；而廣防己含馬兜鈴酸，具有腎臟毒性。如果誤用就有可能導(dǎo)致中毒。廣防己如防已的商品藥材多達(dá)10余種，有粉防己、木防己、廣防己、川防5二、藥用植物種內(nèi)變異與生藥質(zhì)量藥用植物經(jīng)長期栽培，植株的遺傳特性可能會發(fā)生一定程度的變異，形成不同的類型，其次生代謝產(chǎn)物可能有差異。

如紅花是菊科1～2年生草本植物，對在山西、新疆兩個(gè)生態(tài)地區(qū)栽培的22個(gè)紅花品種中紅花總黃酮及其中的蘆丁、山柰酚-3-O-蕓香糖苷的含量測定結(jié)果表明，不同紅花品種間總黃酮及蘆丁、山柰酚-3-O-蕓香糖苷的含量存在顯著差異。紅花二、藥用植物種內(nèi)變異與生藥質(zhì)量如紅花是菊科1～2年生草本植物6植物化學(xué)成分種內(nèi)變異，即種內(nèi)次生代謝產(chǎn)物的多型性現(xiàn)象，稱為化學(xué)宗、化學(xué)變種或化學(xué)型，是影響生藥質(zhì)量的一個(gè)重要因素。

由于薄荷屬植物分布廣，生態(tài)適應(yīng)幅度大，自然雜交現(xiàn)象普遍，以及有性和無性繁殖并存，造成薄荷屬植物種內(nèi)在形態(tài)和化學(xué)上都產(chǎn)生很多變異。對22個(gè)居群國產(chǎn)野生薄荷樣品的揮發(fā)油成分進(jìn)行了分析，結(jié)果歸為6個(gè)化學(xué)型.薄荷由于薄荷屬植物分布廣，生態(tài)適應(yīng)幅度大，自然雜交現(xiàn)象普遍，以及7藥用植物體內(nèi)有效成分的形成和積累，不但與其物種的遺傳基因、品種類型密切相關(guān)，也與它的生長發(fā)育特性密切相關(guān)。

第二節(jié)藥用植物生長發(fā)育特性對生藥質(zhì)量的影響第二節(jié)藥用植物生長發(fā)育特性對生藥質(zhì)量的影響8一、藥用植物生長年限與生藥質(zhì)量藥用植物在不同的生長階段，其次生代謝產(chǎn)物可能會發(fā)生變化，因而對生藥的質(zhì)量也會產(chǎn)生影響。如金銀花的基原植物忍冬為多年生植物，研究表明，不同樹齡的忍冬，萌發(fā)新枝能力與開花情況不同，其質(zhì)量變異較大。不同樹齡忍冬單株前兩茬花蕾產(chǎn)量隨著樹齡的增加呈上升趨勢，5年后即可達(dá)到盛產(chǎn)期，持續(xù)10年而不凋。金銀花如金銀花的基原植物忍冬為多年生植物，研究表明，不同樹齡的忍冬9二、藥用植物物候期與生藥質(zhì)量植物的整個(gè)生育期，可劃分為生長發(fā)育不同的生育時(shí)期或生長發(fā)育階段，如播種期、出苗期、拔節(jié)期、現(xiàn)蕾期、開花期、成熟期等，因隨季節(jié)而變化，也稱物候期。藥用植物體內(nèi)有效成分的形成積累，不僅隨植物不同年齡有很大變化，而且在一年之中隨季節(jié)不同、物候期不同亦有很大影響。生藥學(xué)-第六章-生藥質(zhì)量影響因素及調(diào)控課件10忍冬花蕾的發(fā)育可劃分為幼蕾期、三青期、二白期、大白期、銀花期、金花期、凋花期，以其千蕾重為衡量指標(biāo)，金銀花花蕾7個(gè)生育時(shí)期干物質(zhì)的積累動(dòng)態(tài)依大小次序?yàn)椋恒y花期＞大白期＞金花期＞凋花期＞二白期＞三青期＞幼蕾期.生藥學(xué)-第六章-生藥質(zhì)量影響因素及調(diào)控課件11三、藥用植物不同器官、組織與生藥質(zhì)量

藥用植物的不同器官與組織，可能表現(xiàn)出對有效成分不同的積累規(guī)律，從而導(dǎo)致有效成分在植株不同部位存在差異。生藥學(xué)-第六章-生藥質(zhì)量影響因素及調(diào)控課件12

有些藥用植物不同的器官或組織中有效成分的分布差異較大，測定貫葉金絲桃.根、莖、葉、花、果實(shí)中金絲桃素的含量，結(jié)果表明花中含量最高，莖中含量甚微，因此藥材采收在夏、秋兩季開花時(shí)采割地上部分。貫葉金絲桃有些藥用植物不同的器官或組織中有效成分的分布差異較大，測13第三節(jié)環(huán)境因素對生藥質(zhì)量的影響種質(zhì)資源是影響生藥質(zhì)量的內(nèi)因，但藥用植物有效成分的形成、轉(zhuǎn)化與積累，也受著環(huán)境條件的影響。

不同的植物種類要求的生態(tài)環(huán)境不同，有的以光或溫度為主導(dǎo)因子，有的以土壤肥力為主導(dǎo)因子，這些生態(tài)因子隨著地理區(qū)域的不同會發(fā)生改變，而且這些生態(tài)因子通常是綜合起作用的，它們的時(shí)空變化對藥用植物產(chǎn)生不同的效應(yīng)，影響生藥的質(zhì)量。第三節(jié)環(huán)境因素對生藥質(zhì)量的影響種質(zhì)資源是影響生藥質(zhì)量的內(nèi)14一、光照與藥用植物活性成分的積累

在諸多環(huán)境因素中，太陽輻射是藥用植物生產(chǎn)決定性的因素。作為植物光合作用的原初反應(yīng)動(dòng)力，太陽輻射是植物制造有機(jī)物質(zhì)的唯一能源。光照時(shí)間、強(qiáng)度等影響各種化學(xué)成分在植物體內(nèi)積累。

顛茄如：顛茄露天栽培，阿托品含量為0.703％，而蔭蔽條件下栽培，含量為0.38％。

顛茄如：顛茄露天栽培，阿托品含量為0.703％，而蔭蔽條件下15二、溫度與藥用植物活性成分的積累溫度是藥用植物生活的重要條件之一，溫度的改變能影響植物體內(nèi)酶的活性和生化反應(yīng)速度，從而影響植物的生長發(fā)育和有效成分的形成。水母雪蓮例如，水母雪蓮愈傷組織中黃酮類化合物的生合成最適溫度在25℃左右，20℃或30℃對黃酮類化合物的生合成均不利，其黃酮含量分別只有25℃時(shí)的20%和31%水母雪蓮例如，水母雪蓮愈傷組織中黃酮類化合物的生合成最適溫度16三、水分與藥用植物活性成分的積累

生命是在水中發(fā)展的，水又是生化過程進(jìn)行的必要介質(zhì)。雖然植物對水分的吸收和排除有一定的調(diào)節(jié)作用，但降水量的多少仍然對植物活性成分的形成和積累有影響。在溫暖的大陸干旱自然條件下，有利于植物生物堿的積累同一地區(qū)不同年份的洋地黃葉中苷的積累變化，很大程度上與降水量有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明，在植物生長期，較低的濕度是使洋地黃葉中苷的積累和產(chǎn)量提高的先決條件之一生藥學(xué)-第六章-生藥質(zhì)量影響因素及調(diào)控課件17四、土壤條件與藥用植物活性成分的積累

土壤條件是影響藥用植物活性成分積累的較復(fù)雜因素。土壤的性質(zhì)、pH值對植物的分布和生長都有一定的影響.生藥學(xué)-第六章-生藥質(zhì)量影響因素及調(diào)控課件18第四節(jié)采收、加工、貯藏對生藥質(zhì)量的影響野生或家種家養(yǎng)植（動(dòng)）物生藥的合理采收(collection)、加工(processing)、貯藏(storage)，對于保證生藥質(zhì)量，具有重要意義。第四節(jié)采收、加工、貯藏對生藥質(zhì)量的影響野生或家種家養(yǎng)植（19一、采收與生藥質(zhì)量生藥質(zhì)量取決于其中的有效物質(zhì)含量，而有效物質(zhì)含量的高低與采收季節(jié)、時(shí)間、方法等有著密切的關(guān)系。民間采藥諺語：“春秋采茵陳夏采蒿，知母、黃芩全年刨，九月中旬采菊花，十月上山摘連翹。”

生藥學(xué)-第六章-生藥質(zhì)量影響因素及調(diào)控課件20確定生藥的適宜采收期，必須把有效成分的積累動(dòng)態(tài)與藥用部分的產(chǎn)量變化結(jié)合起來考慮，當(dāng)有效成分的含量有一顯著的高峰期，而藥用部分的產(chǎn)量變化不大時(shí)，此含量高峰期，即為適宜采收期。生藥學(xué)-第六章-生藥質(zhì)量影響因素及調(diào)控課件21二、加工與生藥質(zhì)量凡在產(chǎn)地對藥材的初步處理與干燥，稱為“產(chǎn)地加工”(processinginproducingarea)或“初加工”(primaryprocessing)。生藥采收后，除少數(shù)要求鮮用（如生姜、鮮石斛、鮮蘆根等）外，絕大多數(shù)需進(jìn)行產(chǎn)地加工或一般修制處理。二、加工與生藥質(zhì)量22生藥產(chǎn)地加工的意義在于：①去除非藥用部位、雜質(zhì)（砂石、泥土、蟲卵等），純凈藥材。②保持生藥活性成分，保證藥效。③消除或降低刺激性或其他副作用。④利于運(yùn)輸、貯藏、保管。生藥學(xué)-第六章-生藥質(zhì)量影響因素及調(diào)控課件23生藥產(chǎn)地加工的方法包括揀、洗、漂、去殼、切片、蒸、煮、燙、發(fā)汗、干燥等。產(chǎn)地加工是中藥材生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)，也是影響中藥材質(zhì)量的重要因素之一。例如，厚樸傳統(tǒng)的產(chǎn)地加工以川樸產(chǎn)區(qū)的發(fā)汗方法為獨(dú)特,研究表明，發(fā)汗除了能有效地克服厚樸干燥過程中產(chǎn)生的結(jié)殼，使其內(nèi)外干燥一致，加快干燥速度外，還能促進(jìn)通過桂皮酸途徑生物轉(zhuǎn)化生成木脂素類成分，從而使厚樸酚與和厚樸酚含量大幅度提高。生藥學(xué)-第六章-生藥質(zhì)量影響因素及調(diào)控課件24三、貯藏與生藥質(zhì)量生藥品質(zhì)的好壞，不僅與采收加工有關(guān)，而且與生藥的貯藏養(yǎng)護(hù)是否得當(dāng)有著密切的聯(lián)系。如果貯藏不當(dāng)，就會產(chǎn)生諸如蟲蛀、霉變、變色、走油、風(fēng)化等各種變質(zhì)現(xiàn)象，降低質(zhì)量和療效。例如，花色素類成分是花類生藥顏色形成的呈色分子，在生藥貯藏過程中花色素容易發(fā)生羥基化、甲基化、糖基化修飾和分子偶聯(lián)等化學(xué)變化而導(dǎo)致變色。三、貯藏與生藥質(zhì)量25第五節(jié)炮制對生藥質(zhì)量的影響

生藥炮制的目的：提高凈度增強(qiáng)藥物療效消除或降低藥物毒性或副作用改變或緩和藥性改變或增強(qiáng)藥物作用的部位和趨向矯味矯臭便于調(diào)劑制劑便于貯運(yùn)等

第五節(jié)炮制對生藥質(zhì)量的影響生藥炮制的目的：26生藥炮制的方法分為一般修制、水制、火制、水火共制等，具體包括凈制、切制、炒、炙、制炭、煅、蒸、煮、燉、煨、燀、制霜、水飛、發(fā)芽、發(fā)酵等。生藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是其所含的化學(xué)成分，藥材在炮制過程中，有可能會對化學(xué)成分質(zhì)和量產(chǎn)生影響，從而影響生藥的質(zhì)量。生藥學(xué)-第六章-生藥質(zhì)量影響因素及調(diào)控課件27生藥通過切制成不同規(guī)格的飲片，如片、段、絲、塊或粉末等，影響其浸出物成分的量，而對生藥的療效發(fā)生影響。如對商陸不同規(guī)格飲片的水溶性浸出物含量的研究表明，商陸藥材的片、塊、絲的水浸出物含量之間有顯著性差異.說明通過切絲后，浸出效果提高，浸出成分增加，從而提高療效。商陸生藥通過切制成不同規(guī)格的飲片，如片、段、絲、塊或粉末等，影響28第六節(jié)中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范與生藥質(zhì)量的調(diào)控長期以來，由于諸多歷史原因，我國中藥材生產(chǎn)還存在一些問題：如種質(zhì)不清，種植、加工技術(shù)不規(guī)范，農(nóng)藥、重金屬殘留量超標(biāo)；中藥材質(zhì)量問題可溯源性不強(qiáng)，質(zhì)量責(zé)任不明確；中藥材質(zhì)量不穩(wěn)定；野生資源破壞嚴(yán)重等。為了將藥材生產(chǎn)的管理納入整個(gè)現(xiàn)代藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理的范疇，國家食品與藥品監(jiān)督管理局于2002年頒布了《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》（goodagriculturalpractice,GAP），并于2002年6月1日起施行。第六節(jié)中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范與生藥質(zhì)量的調(diào)控29一、中藥材GAP的主要內(nèi)容1、產(chǎn)地生態(tài)環(huán)境進(jìn)行中藥材栽培時(shí)，應(yīng)按中藥材產(chǎn)地適宜性優(yōu)化原則，因地制宜，合理布局。其環(huán)境（包括生產(chǎn)基地空氣、土壤、灌溉水、藥用動(dòng)物飲用水）應(yīng)符合國家相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。一、中藥材GAP的主要內(nèi)容302、種質(zhì)和繁殖材料對養(yǎng)殖、栽培或野生采集的藥用動(dòng)植物應(yīng)準(zhǔn)確地鑒定其物種（包括亞種、變種或品種），并實(shí)行檢驗(yàn)和檢疫制度，以保證質(zhì)量和防止病蟲害和雜草的傳播。由于不同品種種質(zhì)上的差異，生產(chǎn)出的藥材在質(zhì)量、產(chǎn)量、性狀、最適宜種植地區(qū)等方面會有所不同，最好收集并比較全國此類藥材品種種質(zhì)資源，在同一試驗(yàn)田里種植，進(jìn)行種質(zhì)資源品質(zhì)評價(jià)。從中選擇并確定性狀良好的中藥材品種種質(zhì)，作為中藥材種植品種的基原。制定繁殖材料采集操作規(guī)程，包括種子采集操作規(guī)程、中藥材種子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，以確保種質(zhì)的質(zhì)量。2、種質(zhì)和繁殖材料31中藥材經(jīng)幾年種植后，會出現(xiàn)產(chǎn)量、活性成分含量、抗病性能下降等種質(zhì)退化現(xiàn)象，這就需要進(jìn)行中藥材品種種質(zhì)的復(fù)壯和純化工作。因此對于野生原產(chǎn)地或農(nóng)家品種引種地的溯源是很重要的，必須詳細(xì)記錄，留待以后溯源或新品種培育時(shí)使用中藥材經(jīng)幾年種植后，會出現(xiàn)產(chǎn)量、活性成分含量、抗病性能下降等323、栽培與養(yǎng)殖管理人工因素如施肥、灌溉、植物激素及其他管理措施對植物生長的影響是顯著的，對植物的化學(xué)成分也有影響。因此有必要進(jìn)行這方面的對比試驗(yàn)，既可提高各種措施產(chǎn)生的效果和經(jīng)濟(jì)效益，又可減少盲目采取各種措施產(chǎn)生的浪費(fèi)。4、采收與初加工中藥材采收年限、采收季節(jié)、采收方法及產(chǎn)地加工，是影響中藥材質(zhì)量的最后兩道關(guān)口，如果不進(jìn)行適時(shí)的采收及合適的產(chǎn)地加工，勢必導(dǎo)致中藥材質(zhì)差效低，而使前面的努力白費(fèi)。生藥學(xué)-第六章-生藥質(zhì)量影響因素及調(diào)控課件335、包裝、運(yùn)輸與貯藏中藥材經(jīng)產(chǎn)地加工后，應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行包裝。包裝前應(yīng)再次檢查并清除劣質(zhì)品及異物。包裝應(yīng)有批包裝記錄，其內(nèi)容包括品名、規(guī)格、產(chǎn)地、批號、重量、包裝工號、包裝日期等。每件中藥材包裝上應(yīng)注明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、批號、重量、包裝工號、包裝日期、生產(chǎn)單位、采收日期、貯藏條件、注意事項(xiàng)，并附有質(zhì)量合格的標(biāo)志。5、包裝、運(yùn)輸與貯藏34中藥材的運(yùn)輸與貯藏對藥材的質(zhì)量也有影響。貯藏不當(dāng)可引起酶解、霉變、蟲蛀、變色、揮發(fā)油散失或走油等，運(yùn)輸途中遇水、暴曬、污染等，均能導(dǎo)致藥材變質(zhì)，影響或失去療效。中藥材GAP對中藥材的倉庫要求保持清潔、通風(fēng)、干燥、避光和防霉變。溫度、濕度應(yīng)符合儲存要求并具有防鼠、蟲、禽畜的措施。中藥材的運(yùn)輸與貯藏對藥材的質(zhì)量也有影響。貯藏不當(dāng)可引起酶解、356、質(zhì)量管理中藥材質(zhì)量是中藥材GAP的核心。中藥材質(zhì)量的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)是《中國藥典》，中藥材質(zhì)量控制的具體內(nèi)容可仿照中藥新藥研制指南的一些要求進(jìn)行，也可在研究的基礎(chǔ)上制訂中藥材的化學(xué)指紋圖譜，作為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。除此之外，中藥材GAP內(nèi)容還包括人員和設(shè)備、文件管理及附則等。生藥學(xué)-第六章-生藥質(zhì)量影響因素及調(diào)控課件36二、中藥材GAP的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中藥材GAP為中藥材生產(chǎn)提出了應(yīng)當(dāng)遵循的準(zhǔn)則。GAP的要求對所有的中藥材及生產(chǎn)企業(yè)都是有效的中藥材GAP的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standardoperatingprocedure,SOP）是指根據(jù)GAP的要求，針對某一種中藥材的整個(gè)生產(chǎn)管理過程，從區(qū)劃、布局、選地、基地環(huán)境、種植、采收、初加工、質(zhì)量檢驗(yàn)、運(yùn)輸、包裝、倉儲、人員和設(shè)備管理等方面制訂出的各項(xiàng)具體的操作方法和措施，它只適用于該種中藥材。二、中藥材GAP的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程37應(yīng)當(dāng)注重研究和制訂的SOP包括：農(nóng)業(yè)環(huán)境質(zhì)量現(xiàn)狀、評價(jià)及動(dòng)態(tài)變化；藥用植（動(dòng)）物的生物學(xué)特性及良種選育與復(fù)壯等；物種鑒定及種子、種苗標(biāo)準(zhǔn)；栽培技術(shù)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及優(yōu)化組合；病蟲害種類、發(fā)生規(guī)律及綜合防治方法研究；農(nóng)藥使用規(guī)范及安全使用標(biāo)準(zhǔn)；農(nóng)藥最高殘留量及安全間隔期的確定；肥料的合理使用及農(nóng)家肥的無害化處理；活性成分和指標(biāo)性成分的積累動(dòng)態(tài)及最佳采收期的確定；藥材采收、產(chǎn)地加工方法的研究與改進(jìn)；藥材質(zhì)量的檢測與檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)；藥材的包裝、運(yùn)輸與儲藏文件檔案的建立與管理等。應(yīng)當(dāng)注重研究和制訂的SOP包括：38三、關(guān)于藥用植物規(guī)范化生產(chǎn)的國際法規(guī)國外對藥用植物的規(guī)范化生產(chǎn)管理工作起步較早。日本在1988~2002年期間實(shí)施完成了包括黃連、地黃、大黃、當(dāng)歸、柴胡等53種生藥的“藥用植物栽培和品質(zhì)評價(jià)”，并以此為基礎(chǔ)于2003年公布了《藥用植物良好種植和采收規(guī)范》（Goodagricultural