第一章-藥物的化學結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系課件

藥物化學崔麗京（主講）

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制藥工程學院藥物化學崔麗京（主講）

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QQ:1《藥物化學》的學習方法一學藥理：★分類、機制、用途等二學化學：官能團、雜環(huán)、異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)編號等結(jié)構(gòu)為本：衍生性質(zhì)、構(gòu)效，★種子藥VS同類藥全方位記憶：口訣、總結(jié)、聯(lián)系、★藥名提示結(jié)構(gòu)《藥物化學》的學習方法一學藥理：★分類、機制、用途等2★種子藥VS同類藥★種子藥VS同類藥3★共同詞干藥物“西泮”—地西泮—苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥“巴比妥”—苯巴比妥—巴比妥類抗癲癇藥“昔康”—美洛昔康—1，2-苯并噻嗪類非甾體抗炎藥“司特”—孟魯司特—影響白三烯的平喘藥“替丁”—西咪替丁—H2受體阻斷劑類抗?jié)兯帯袄颉薄獖W美拉唑——質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯帯氨乩薄镣斜乩傥竸恿λ帯奥鍫枴薄蛰谅鍫枴率荏w阻斷劑類心血管藥“地平”——硝苯地平——鈣拮抗劑類心血管藥“普利”——卡托普利——ACE抑制劑類抗高血壓藥★共同詞干藥物4“沙坦”—氯沙坦—AⅡ受體拮抗劑類抗高血壓藥“他汀”——洛伐他汀——HMG-CoA還原酶抑制劑類調(diào)血脂藥“格列”——格列本脲——磺酰脲類胰島素分泌促進劑類降糖藥“西林”——阿莫西林——青霉素類抗菌藥“頭孢”——頭孢氨芐——頭孢類抗菌藥“沙星”——諾氟沙星——喹諾酮類抗菌藥“磺胺”——磺胺甲噁唑——磺胺類抗菌藥“康唑”——氟康唑——唑類抗真菌藥“夫定”——齊多夫定—嘧啶核苷類抗病毒藥（HIV）“昔洛韋”——阿昔洛韋——嘌呤核苷類抗病毒藥（皰疹）“司瓊”—昂丹司瓊—5-HT3受體阻斷劑類止吐藥“沙坦”—氯沙坦—AⅡ受體拮抗劑類抗高血壓藥5★藥名提示結(jié)構(gòu)★藥名提示結(jié)構(gòu)6★藥名提示結(jié)構(gòu)“噻”——含“S”原子；一般成環(huán)；吩噻嗪類、噻噸類、氯噻平、昔康類（1，2-苯并噻嗪）、噻托溴銨、氫氯噻嗪、噻唑烷二酮類、噻康唑“噁”——含“O”原子；一般成環(huán)；磺胺甲噁唑“布”——含“丁基”；布桂嗪、布洛芬、非布索坦、特布他林、班布特羅、布地奈德★藥名提示結(jié)構(gòu)7第一章藥物的結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系第一章藥物的結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系8

第一節(jié)藥物理化性質(zhì)與藥物活性第二節(jié)藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性第一節(jié)藥物理化性質(zhì)與藥物活性91.溶解度——親水性或親脂性過高或過低都對藥效產(chǎn)生不利影響★①水溶性（親水性）是藥物可口服的前提，藥物需要溶解在水中進行轉(zhuǎn)運和擴散（血液體液均為水相環(huán)境）；②藥物透過生物膜（磷脂）要求有一定脂溶性。一、藥物的溶解度、分配系數(shù)和滲透性對藥效的影響第一節(jié)藥物理化性質(zhì)與藥物活性1.溶解度——親水性或親脂性過高或過低都對藥效產(chǎn)生不利影響★102.脂水分配系數(shù)（P）★——藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比【P值越大，脂溶性越高（常用lgP表示）】★吸收性與脂溶性拋物線的規(guī)律：脂溶性較低時，隨著脂溶性增大，藥物的吸收性提高，當達到最大脂溶性后，再增大脂溶性，則藥物的吸收性降低。藥物在非水相或正辛醇中濃度藥物在水中濃度2.脂水分配系數(shù)（P）★——藥物在生物非水相中物11藥物結(jié)構(gòu)對P的影響：

①水溶性增大：官能團形成氫鍵能力強/離子化程度高（羥基、季銨等）

②酯溶性增大：含有非極性結(jié)構(gòu)（烴基、鹵素、酯環(huán)、硫原子、烷氧基等）第一章-藥物的化學結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系ppt課件123.滲透性

藥物既具有脂溶性又有水溶性★。足夠的親水性能夠保證藥物分子溶于水相，適宜的親脂性保障藥物對細胞膜的滲透性。生物藥劑學分類系統(tǒng)根據(jù)藥物溶解性和腸壁滲透性的不同組合將藥物分為四類：（理解記憶）3.滲透性13有機藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，由于體內(nèi)不同部位pH不同，影響藥物的解離程度，使解離形式和非解離形式藥物的比例發(fā)生變化。

舉例——酸性藥物：pKa＞pH，分子型比例高；pKa＝pH，解離／非解離各一半?！舅崴釅A堿促吸收，酸堿堿酸促排泄】二、藥物的酸堿性、解離度和pKapKa：解離常數(shù)；pH：體液的pH[HA]和[B]：非解離型酸/堿藥物濃度[A-]和[HB+]：解離型酸/堿藥物濃度有機藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，由于體內(nèi)不同部14弱酸性藥物胃液中（pH低）呈非解離型，易吸收水楊酸、巴比妥弱堿性藥物胃液中（pH低）呈解離型，難吸收奎寧、麻黃堿、氨苯砜、地西泮腸液中（pH高）呈非解離型，易吸收極弱堿性酸性中解離少，易吸收咖啡因和茶堿①強堿性②完全離子化胃腸中多離子化，吸收差①胍乙啶②季銨、磺酸弱酸性藥物胃液中（pH低）呈非解離型，易吸收水楊酸、巴比妥弱15（一）藥物的主要結(jié)構(gòu)骨架與藥效團

一、藥物的結(jié)構(gòu)與命名第二節(jié)藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性基本骨架脂肪烴環(huán)、芳烴環(huán)（只含C、H）有機化合物（化學藥物）化學官能團(藥效團)雜環(huán)（含N、O、S）

★【結(jié)論】母核和各種基團或結(jié)構(gòu)片段的變化——影響藥物各種性質(zhì)（理化、藥動、藥效、毒副作用等）（一）藥物的主要結(jié)構(gòu)骨架與藥效團一、藥物的結(jié)構(gòu)與命名第二節(jié)16阿托伐他汀鈣瑞舒伐他汀鈣辛伐他汀氟伐他汀鈣阿托伐他汀鈣瑞舒伐他汀鈣辛伐他汀氟伐他汀鈣171.脂肪烴環(huán)、芳烴環(huán)1.脂肪烴環(huán)、芳烴環(huán)182.雜環(huán)--①五元雜環(huán)2.雜環(huán)--①五元雜環(huán)192.雜環(huán)--②六元雜環(huán)2.雜環(huán)--②六元雜環(huán)202.雜環(huán)--③稠合雜環(huán)2.雜環(huán)--③稠合雜環(huán)212.雜環(huán)--④堿基2.雜環(huán)--④堿基223.甾體3.甾體23（二）常見的藥物命名—商品名、通用名、化學名芬必得=布洛芬=2-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸1.藥品的商品名①藥物最終產(chǎn)品（劑量劑型已確定）②藥物成分相同的藥品，不同廠家（或國家），商品名也不同③企業(yè)確定藥品商品名，可進行注冊和專利保護④商品名不能暗示藥物的療效和用途，且應(yīng)簡易順口（二）常見的藥物命名—商品名、通用名、化學名242.藥品的通用名

概念——也稱為國際非專利藥品名稱（INN），是世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦使用的名稱。INN通常是指有活性的藥物物質(zhì)，而不是最終的藥品，是藥學和醫(yī)務(wù)人員使用的共同名稱。一個藥物只有一個通用名，比商品名更方便。原則——遵循WHO的原則，不能和已有的名稱相同，也不能和商品名相似。中國——《中國藥品通用名稱（CADN）》來自INN；音譯、意譯或音譯和意譯相結(jié)合，以音譯為2.藥品的通用名253.藥物的化學名參考：國際純化學和應(yīng)用化學會（IUPAC）公布的有機化合物命名原則；中國化學會公布的“有化學物質(zhì)系統(tǒng)命名原則（1980年）”；美國化學文獻（CA）。命名原則：①選定基本母體結(jié)構(gòu)；②規(guī)定母體的位次編排法；③母體以外部分均為取代基；④手性化合物規(guī)定立體或幾何構(gòu)型。3.藥物的化學名26第一章-藥物的化學結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系ppt課件27（一）官能團結(jié)構(gòu)

1.常見的官能團二、官能團及其對活性的影響（一）官能團結(jié)構(gòu)

1.常見的官能團二、官能團及其對活性282、含氧雙鍵2、含氧雙鍵293、含硫雙鍵3、含硫雙鍵304、含氮官能團4、含氮官能團315、特殊的含氮官能團5、特殊的含氮官能團32（二）.藥物典型官能團對生物活性的影響烴基改變?nèi)芙舛?、解離度、分配系數(shù)，位阻↑，穩(wěn)定性↑環(huán)己巴比妥引入甲基→海索比妥，不易解離鹵素強吸電子基，影響電荷分布、脂溶性及作用時間安定作用：氟奮乃靜＞奮乃靜羥基★

增強與受體結(jié)合力，水溶性↑，改變活性①脂肪鏈上：活性和毒性下降★②芳環(huán)上：酸性、活性和毒性增強③酰化/酯化/成醚：活性降低★巰基形成氫鍵能力比羥基低，但脂溶性高，更易吸收①解毒藥：與重金屬形成不溶性硫醇鹽★②加成反應(yīng)、與酶的吡啶環(huán)結(jié)合（二）.藥物典型官能團對生物活性的影響烴基改變?nèi)芙舛?、解離度33醚硫醚醚類在脂-水交界處定向排布，易通過生物膜不同點：硫醚類可氧化成亞砜或砜，極性↑★磺酸、羧酸酯磺酸基——水溶性解離度↑，不易吸收，僅有磺酸基一般無活性羧酸——水溶性解離度較磺酸小羧酸成酯：脂溶性↑，易吸收酯類前藥：增加吸收，減少刺激酰胺易與生物大分子形成氫鍵，增強與受體的結(jié)合能力因為：構(gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵胺類★N上未共用電子：堿性、氫鍵接受體（與多種受體結(jié)合）①活性：伯胺＞仲胺＞叔胺②季銨：作用強，水溶性大，難透過生物膜，無中樞作用醚醚類在脂-水交界處定向排布，易通過生物膜不同點：硫醚類可氧341.共價鍵鍵合類型★

不可逆的結(jié)合形式。多發(fā)生在化學治療藥物的作用機制上（比如烷化劑類抗腫瘤藥物，與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價結(jié)合鍵，產(chǎn)生細胞毒活性）。2.非共價鍵鍵合類型★——（較抽象，掌握各個要點）

可逆的結(jié)合形式。鍵合形式有：范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力。三、藥物與作用靶標結(jié)合的化學本質(zhì)1.共價鍵鍵合類型★三、藥物與作用靶標結(jié)合的化學本質(zhì)35（1）氫鍵：分子中含有孤對電子的O、N、S等原子和與非碳的雜原子以共價鍵相連的氫原子之間形成的弱化學鍵；鍵能較弱，約為共價鍵1/10。（了解）★特點：最常見的非共價形式，最基本化學鍵合形式★受體或供體：羰基、羥基、巰基、氨基等藥物自身分子間/分子內(nèi)氫鍵：水楊酸甲酯（分子內(nèi)氫鍵），用于肌肉疼痛。對羥基苯甲酸甲酯無，則抑菌。（1）氫鍵：分子中含有孤對電子的O、N、S等原子和與非碳36（2）離子-偶極/偶極-偶極：碳原子和其他電負性較大的原子（N、O、S、鹵素）成鍵時，由于電負性較大原子的誘導作用使得電荷分布不均勻，導致電子的不對稱分布，產(chǎn)生電偶極。（了解）★藥物分子的偶極受到來自于生物大分子的離子或其他電偶極基團的相互吸引，而產(chǎn)生相互作用。★特點：比靜電作用弱很多；常見于羰基類（乙酰膽堿與受體）（2）離子-偶極/偶極-偶極：碳原子和其他電負37（3）電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：缺電子的電子接受體和富電子的電子供給體相結(jié)合時，電子將在兩者之間轉(zhuǎn)移。實質(zhì)是分子間的偶極-偶極相互作用。★電子供給體：烯烴、炔烴或芳環(huán)，或含弱酸性質(zhì)子的化合物（某些雜環(huán)電子云密度不均，既是供體又是受體）舉例：氯喹插入到瘧原蟲DNA堿基對間形成～

(4）疏水性相互作用：藥物和生物大分子中非極性鏈部分親脂能力相近，結(jié)合比較緊密，導致兩者周圍圍繞的、能量較高的水分子層破壞，形成無序狀態(tài)的水分子結(jié)構(gòu)，導致體系的能量降低。（了解）（3）電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：缺電子的電子接受體和富電子的電子供38（5）范德華引力：來自于分子間暫時偶極產(chǎn)生的相互吸引；暫時偶極來自非極性分子中不同原子產(chǎn)生的暫時不對稱的電荷分布?！锾攸c：非共價鍵鍵合方式中最弱的；隨著分子間的距離縮短而加強?！镦I合作用最終目的：降低藥物與生物大分子復(fù)合物的能量，增加穩(wěn)定性，發(fā)揮藥理活性。（5）范德華引力：來自于分子間暫時偶極產(chǎn)生的相互吸引；暫39四、藥物的立體構(gòu)型對藥效的影響概念：因共價鍵旋轉(zhuǎn)受阻而產(chǎn)生的立體異構(gòu)（一）、藥物的立體構(gòu)型1、幾何異構(gòu)四、藥物的立體構(gòu)型對藥效的影響概念：因共價鍵旋轉(zhuǎn)受阻而產(chǎn)生的40己烯雌酚反式己烯雌酚有效，順式無效，幾何異構(gòu)體的各基團間的距離不同，一個對受體有立體選擇性，另一個則無。己烯雌酚412、旋光異構(gòu)概念：因分子中手性因素而產(chǎn)生的立體異構(gòu)

手性碳：與四個不同基團相連的碳原子，

常用*標記。

判斷：①飽和碳原子；②四個不同基團手性分子：既沒有對稱面，又沒有對稱中心，也沒有4重交替對稱軸的分子（手性原子不是判斷分子手性的依據(jù)）2、旋光異構(gòu)概念：因分子中手性因素而產(chǎn)生的立體異構(gòu)42（1.）旋光性

概念：手性化合物含有一對對映異構(gòu)體，一個使偏振光右旋，另一個使偏振光左旋，兩者的旋光方向相反，但旋光能力相同。

標記方法：A.左旋[l-或（-）-]；右旋[d-或（+）-]B.R構(gòu)型，S構(gòu)型（絕對構(gòu)型法）C.D/L（相對構(gòu)型法）（1.）旋光性43（2.）互為鏡像概念：實物與鏡象關(guān)系，或者說左，右手關(guān)系；在立體化學中，不能與鏡象疊合的（2.）互為鏡像44（3.）判斷R/S構(gòu)型★規(guī)則：將最小基團遠離我們，在同一個平面上看其他三個基團，從大到小順時針旋轉(zhuǎn)的為R構(gòu)型，逆時針旋轉(zhuǎn)的為S構(gòu)型。（3.）判斷R/S構(gòu)型★45第一章-藥物的化學結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系ppt課件46

（4.）消旋體

外消旋體：等量的左旋體與右旋體（或R構(gòu)型和S構(gòu)型）的混合物。無旋光性。外消旋體用（±）或（RS）或（dl）或DL表示。

內(nèi)消旋體：分子內(nèi)部形成對映兩半的化合物（有對稱平面）。是非手性分子，無旋光性。（兩個相同取代、構(gòu)型相反的手性碳原子處于同一個分子中，旋光性抵消）（4.）消旋體47概念：在立體化學中，含有多個手性碳原子的立體異構(gòu)體中，只有一個手性碳原子的構(gòu)型不同，其余的構(gòu)型都相同的非對映體叫差向異構(gòu)體。代表藥：地塞米松←→倍他米松3、差向異構(gòu)概念：在立體化學中，含有多個手性碳原子的立體異構(gòu)體中，只有一48（二）藥物的手性特征及其對藥物作用的影響

對應(yīng)異構(gòu)體：理化性質(zhì)相似，旋光性有差別；有時生物活性、代謝、毒副作用有區(qū)別。1.對映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強度此類藥物手性中心不涉及活性中心，屬靜態(tài)手性類藥物舉例：普羅帕酮的兩個異構(gòu)體，具有相同的抗心律失常作用

（二）藥物的手性特征及其對藥物作用的影響492.對映異構(gòu)體之間藥理活性相同，但強弱不同舉例：①氯苯那敏（右旋＞左旋）；②★芳基烷酸類抗炎藥如：萘普生[（S）-（+）＞（R）-（-）]，且R型體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為S型。3.對映異構(gòu)體中一個有活性，一個沒有活性舉例：①L-甲基多巴；②（S）-氨己烯酸2.對映異構(gòu)體之間藥理活性相同，但強弱不同504.對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性★對受體均有一定的親和力，但通常只有一種