第15章治療癲癇病藥物課件

抗癲癇藥.抗癲癇藥.1癲癇癲癇是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過(guò)高,產(chǎn)生陣發(fā)性高頻異常放電,并向周圍擴(kuò)布而引起的大腦功能失調(diào)綜合征。病因原發(fā)性：特發(fā)性或隱源性癲癇。病因不明。繼發(fā)性：腦內(nèi)疾?。耗X先天性疾病、腦外傷、顱內(nèi)感染、腦血管病、腦內(nèi)腫瘤、腦出血等。腦外疾?。耗X缺氧、代謝疾病、中毒、心血管疾病、過(guò)敏或變態(tài)反應(yīng)、系統(tǒng)性疾病等。.癲癇癲癇是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過(guò)高,產(chǎn)生陣發(fā)性高頻2癲癇類型1部分性發(fā)作:大腦局部異常放電，只表現(xiàn)大腦局部功能紊亂癥狀。(1)簡(jiǎn)單部分性發(fā)作:局灶性癲癇(或局限性發(fā)作),只表現(xiàn)為局部肢體運(yùn)動(dòng)或感覺障礙,發(fā)作不超過(guò)1分鐘,意識(shí)多不受影響;(2)復(fù)雜部分性發(fā)作:精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作,相當(dāng)于顳葉癲癇,主要表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常,伴有意識(shí)障礙,發(fā)作持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一。.癲癇類型.32全身性發(fā)作:異常放電累及全腦,意識(shí)喪失。(1)強(qiáng)直陣攣性發(fā)作:又稱大發(fā)作。病人在叫一聲，突然意識(shí)喪失,摔到在地,口吐白沫，牙關(guān)緊閉,四肢抽搐,出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)直性痙攣,約20秒后轉(zhuǎn)入陣攣,持續(xù)數(shù)分鐘。如發(fā)作頻繁,間歇期短,患者持續(xù)昏迷,則稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)。(2)失神性發(fā)作:即小發(fā)作,以突然神志喪失為主要表現(xiàn),持續(xù)5～20秒鐘,不出現(xiàn)抽搐,清醒后對(duì)發(fā)作無(wú)記憶。(3)肌陣攣性發(fā)作:突然、短暫、快速的肌肉收縮,可遍及全身,也可局限于面部、軀干或四肢。.2全身性發(fā)作:異常放電累及全腦,意識(shí)喪失。.4附錄：國(guó)際癲癇發(fā)作分類法1.癲癇持續(xù)狀態(tài)(1)全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)；(2)失祌發(fā)作持續(xù)狀態(tài)；(3)復(fù)雜部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)；(4)部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)。2.在某些選定情況下發(fā)生的發(fā)作(1)反射性發(fā)作；(2)各種誘發(fā)因素引起的發(fā)作(如飲酒疲勞、情緒等)(3)周期性發(fā)作(如月經(jīng)、覺醒睡眠周期).附錄：國(guó)際癲癇發(fā)作分類法1.癲癇持續(xù)狀態(tài).5抗癲癇藥(antiepileptics)[作用機(jī)制]抑制病灶神經(jīng)元過(guò)度放電；作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，以遏制異常放電的擴(kuò)散。.抗癲癇藥(antiepileptics)[作用機(jī)制].6苯妥英鈉(phenytoinsodium)[藥動(dòng)學(xué)]大侖丁(Dilantin)吸收：慢而且不規(guī)則,不同制劑的生物利用度顯著不同,且有明顯的個(gè)體差異；分布：脂溶性高,易透過(guò)血腦屏障,腦中濃度高。可在脂肪、肌肉、肝等組織中儲(chǔ)存。血漿蛋白結(jié)合率90%代謝：主要經(jīng)肝藥酶羥化代謝(95%)。常用劑量時(shí)個(gè)體差異較大,并注意藥物相互作用，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。.苯妥英鈉(phenytoinsodium)[藥動(dòng)學(xué)]7苯妥英鈉(phenytoinsodium)[作用機(jī)制]

苯妥英鈉可抑制Na+、Ca2＋內(nèi)流,從而穩(wěn)定膜電位,阻止癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散而達(dá)到治療。大劑量抑制K＋外流,延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期,抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA(γ-氨基丁酸)的攝取,誘導(dǎo)GABA受體增生,間接增強(qiáng)GABA的作用,使Cl-內(nèi)流而致超極化,抑制高頻放電。.苯妥英鈉(phenytoinsodium)[作用機(jī)制].8..9苯妥英鈉(phenytoinsodium)[作用和用途]1抗癲癇:強(qiáng)直陣攣性發(fā)作為首選藥；部分性發(fā)作有效；失神性無(wú)效,有時(shí)甚至使病情惡化。2抗外周神經(jīng)痛:對(duì)三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)及坐骨神經(jīng)痛。3抗心律失常:強(qiáng)心甙過(guò)量中毒所致心律失常的首選藥。苯妥英的治療窗為10~20μg/ml(40~80μmol/L)[藥物相互作用]強(qiáng)的肝藥酶誘導(dǎo)劑使在肝臟代謝的藥物作用減弱：卡馬西平、口服抗凝劑等；抑制肝藥酶的藥物可增加苯妥英的濃度：磺胺藥、異煙肼、雙香豆素、氯丙嗪等；能降低苯妥英濃度的藥：葉酸、乙醇、卡馬西平、苯巴比妥等.苯妥英鈉(phenytoinsodium)[作用和用途].10苯妥英鈉(phenytoinsodium)

[禁忌證]妊娠期慎用；肝、腎功能不全時(shí)慎用。[不良反應(yīng)]

1局部刺激:強(qiáng)堿性,局部刺激大,口服引起食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛等,飯后服可減輕;靜脈注射可致靜脈炎。2牙齦增生:多見于青少年和兒童,長(zhǎng)期服用者發(fā)生率20%,干擾膠原代謝引起結(jié)締組織增生。3神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng):血藥濃度大于20μg/ml出現(xiàn)眼球震顫,復(fù)視等。嚴(yán)重者共濟(jì)失調(diào)、精神錯(cuò)亂。.苯妥英鈉(phenytoinsodium)[禁忌證].11苯妥英血藥濃度與毒副作用的關(guān)系眼震顫共濟(jì)失調(diào)精神改變.苯妥英血藥濃度與毒副作用的關(guān)系眼震顫共濟(jì)失調(diào)精神改變.12苯妥英鈉(phenytoinsodium)4血液及造血系統(tǒng):長(zhǎng)期服用可致葉酸缺乏,發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血,也可引起粒細(xì)胞和血小板減少以及再生障礙性貧血,應(yīng)定期檢查血象。5.其他：低血鈣：誘導(dǎo)VD代謝加速，骨軟化癥女性多毛，男性乳房增大致畸作用房室傳導(dǎo)阻滯：靜脈注射過(guò)快.苯妥英鈉(phenytoinsodium)4血液及造血系13苯巴比妥(phenobarbital)

[藥理作用]

抑制病灶內(nèi)細(xì)胞的興奮性和異常高頻放電；提高病灶周圍正常組織興奮閾值，阻止病灶異常放電向周圍組織的擴(kuò)散,增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)GABA含量。[臨床應(yīng)用]

強(qiáng)制陣攣發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，首選。復(fù)雜部分性發(fā)作有效,小發(fā)作無(wú)效。[藥物相互作用]可誘導(dǎo)肝微粒體酶。.苯巴比妥(phenobarbital)[藥理作用].14卡馬西平(carbamazepine,酰胺咪嗪)[藥理作用]

膜穩(wěn)定作用,能降低神經(jīng)細(xì)胞摸對(duì)Na＋和K＋的通透性,從而降低細(xì)胞的興奮性,延長(zhǎng)不應(yīng)期。[臨床應(yīng)用]1復(fù)雜部分性發(fā)作首選,強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和單純部分性發(fā)作也有效。2治療外周神經(jīng)痛：療效優(yōu)于苯妥英鈉。3抗躁狂：有一定療效,可用于治療鋰鹽無(wú)效者,或與鋰鹽合用治療燥狂癥。.卡馬西平(carbamazepine,酰胺咪嗪)[藥理作15丙戊酸鈉(sodiumvalproate)[藥理作用]

抑制Na＋通道增加GABA含量增強(qiáng)腦內(nèi)谷氨酸脫羧酶活性,抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶,從而使GABA合成增加,降解減少，增強(qiáng)GABA的突觸后抑制作用,阻止異常放電的擴(kuò)散。[臨床應(yīng)用]為廣譜抗癲癇藥。失神性發(fā)作,優(yōu)于乙琥胺,為首選藥之一。強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和難治性癲癇也有一定療效。.丙戊酸鈉(sodiumvalproate)[藥理作用].16其他乙琥胺

僅對(duì)失神發(fā)作有效,為首選藥。作用與阻斷Ca2+通道有關(guān)。地西泮(安定)地西泮靜脈注射用于癲癇持續(xù)狀態(tài),為首選藥.其他乙琥胺.17治療原則(一)一般治療原則1.生活應(yīng)有規(guī)律，避免過(guò)勞、睡眠不足、情緒激動(dòng)；避免辛辣、刺激性食物，戒煙戒酒。2.避免從事在發(fā)作時(shí)可能受到傷害的職業(yè)和運(yùn)動(dòng)。3.除發(fā)作過(guò)于頻繁或有明顯精神障礙外，應(yīng)讓患者繼續(xù)學(xué)習(xí)或工作。4.確定是否用藥：由于人一生中偶發(fā)一至數(shù)次癲癇發(fā)作（包括狀態(tài)關(guān)聯(lián)性發(fā)作）的機(jī)會(huì)高達(dá)5％，并不需要AEDs治療。

.治療原則(一)一般治療原則.18(二)藥物治療原則1.病因治療：腦內(nèi)占位性病變等進(jìn)行手術(shù)；低血糖等代謝紊亂予以糾正；VitB6缺乏予以補(bǔ)充。2.藥物治療(1)早期治療：治療越早越好。以下情況可暫緩給藥：首次發(fā)作，有明顯環(huán)境因素，腦電圖正常；每次發(fā)作間隔大于12個(gè)月以上者。

(2)藥物的選擇：根據(jù)發(fā)作類型來(lái)選擇療效高、毒性小、價(jià)格低廉的藥物。.(二)藥物治療原則.19癲癇的主要類型與可供選擇的藥物.癲癇的主要類型與可供選擇的藥物.20(3)單一用藥和聯(lián)合用藥：?jiǎn)我挥盟帪橐耍熜Э尚校阌谟^察藥物的副作用，可減少慢性中毒。聯(lián)合用藥：?jiǎn)我挥盟幹委熢隽亢笮Ч粷M意時(shí)；確認(rèn)為難治性癲癇、非典型小發(fā)作、嬰兒痙攣以及混合性發(fā)作用。合并用藥一般限于兩種，最好不超過(guò)3種藥物；避免使用兩種化學(xué)結(jié)構(gòu)類同、藥理作用相同(如苯巴比妥和撲癇酮)、毒副作用相似的藥物(如氯硝地泮和苯巴比妥).(3)單一用藥和聯(lián)合用藥：.21(4)藥物劑量的調(diào)整及使用方法：從低劑量開始，耐受后再緩慢加量，直至完全控制發(fā)作或產(chǎn)生毒性反應(yīng)；藥物達(dá)顯效時(shí)間一般為1~2周；由于個(gè)體對(duì)藥物的代謝差異，故需TDM；當(dāng)藥量增加至有效濃度上限仍無(wú)效時(shí)，則應(yīng)更換新藥。(5)換藥原則：當(dāng)某種藥物經(jīng)過(guò)一定時(shí)間應(yīng)用(不少于1~2個(gè)月)確認(rèn)無(wú)效；毒性反應(yīng)明顯時(shí)。逐步替換：達(dá)到穩(wěn)定血濃度所需的時(shí)間一般為半衰期的5~7倍，至少有3~7天作為過(guò)渡時(shí)間。切忌突然停藥和更換藥物，否則會(huì)使癲癇發(fā)作加頻，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。.(4)藥物劑量的調(diào)整及使用方法：.22(6)減量或停藥原則：原發(fā)性大發(fā)作和簡(jiǎn)單部分性發(fā)作，在完全控制2~5年后；失神小發(fā)作在完全控制1年后可考慮停藥；復(fù)雜部分性發(fā)作多需長(zhǎng)期或終身服藥；腦電圖異常無(wú)改善或腦部病變處于活躍期不停藥；青春期應(yīng)持續(xù)至青春后再考慮停藥。停藥過(guò)程：全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作不少于1年；失神發(fā)作不少于6個(gè)月。如有復(fù)發(fā)，則需恢復(fù)原藥量。停藥前應(yīng)緩慢減量，病程越長(zhǎng)，劑量越大，用藥越多，減量越要緩慢。.(6)減量或停藥原則：.23抗驚厥藥驚厥是中樞神經(jīng)過(guò)度興奮所致,表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮。常用藥：巴比妥類、水合氯醛、地西泮等。硫酸鎂(magnesiumsulfate)

鎂是細(xì)胞內(nèi)重要的陽(yáng)離子,在神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞和神經(jīng)肌肉應(yīng)激性的維持方面基本上是一抑制性離子。血漿中Mg2+低于正常值時(shí),出現(xiàn)神經(jīng)及肌肉組織的興奮性升高,而Mg2+濃度升高時(shí),可致中樞抑制和肌肉松弛。Mg2+的這種作用可被Ca2+所對(duì)抗。.抗驚厥藥驚厥是中樞神經(jīng)