抗菌藥物治療藥物監(jiān)測在臨床中的應(yīng)用課件

抗菌藥物治療藥物監(jiān)測在臨床中的應(yīng)用抗菌藥物治療藥物監(jiān)測在臨床中的應(yīng)用1二、PK/PD研究應(yīng)用于抗菌藥物治療藥物監(jiān)測三、亞胺培南、多粘菌素、萬古霉素的TDM在臨床的應(yīng)用主要內(nèi)容一、

抗菌藥物治療藥物監(jiān)測概況二、PK/PD研究應(yīng)用于抗菌藥物治療藥物監(jiān)測三、亞胺培南、2一、抗菌藥物治療藥物監(jiān)測概況一、抗菌藥物治療藥物監(jiān)測概況3治療藥物監(jiān)測

治療藥物監(jiān)測（TherapeuticDrugMonitoring,簡稱TDM）,是以藥代動(dòng)力學(xué)為指導(dǎo)，通過對(duì)患者血液或其他體液中的藥物濃度監(jiān)測，獲取有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以制定合理的、個(gè)性化給藥方案。治療藥物監(jiān)測治療藥物監(jiān)測（Therapeutic45治療藥物監(jiān)測的目的

給藥方案個(gè)體化

提高藥物療效

避免或減少毒副反應(yīng)

為藥物過量中毒的診斷和處理提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)5治療藥物監(jiān)測的目的給藥方案個(gè)體化56下列情況可進(jìn)行TDM1.治療指數(shù)低的藥物2.具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物3.治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分的藥4.肝腎功能不全者5.合并用藥6下列情況可進(jìn)行TDM1.治療指數(shù)低的藥物6TDM抗癲癇藥心血管藥物呼吸系統(tǒng)用藥抗菌藥物抗腫瘤藥免疫抑制劑目前臨床開展TDM的藥物分類TDM抗癲癇藥心血管藥物呼吸系統(tǒng)用藥抗菌藥物抗腫瘤藥免疫抑制7抗菌藥物治療藥物監(jiān)測在臨床中的應(yīng)用ppt課件8實(shí)用抗菌藥物學(xué)，2012背景資料TDM組非TDM組臨床療效慶大霉素治療G-菌伏立康唑治療真菌感染89%81%43%51%安全性慶大霉素治療G-菌個(gè)體化給藥耳毒性0.75%腎毒性0%常規(guī)劑量耳毒性約10%腎毒性約3%治療劑量氨基糖苷類（慶大、妥布）個(gè)體化未個(gè)體化P＜0.0001療程氨基糖苷類5.9天10.3天P＜0.0001住院天數(shù)氨基糖苷類8.4天11.8天抗菌藥物TDM的臨床意義及必要性實(shí)用抗菌藥物學(xué)，2012背景資料TDM組非TDM組臨床療效慶9抗菌藥物TDM的發(fā)展趨勢綜合因素考慮

血藥濃度、感染靶組織濃度、藥敏結(jié)果、免疫功能、蛋白結(jié)合率等檢測方法的創(chuàng)建及標(biāo)準(zhǔn)化

新檢測方法的建立、方法學(xué)驗(yàn)證及質(zhì)量控制、中心實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)模擬仿真技術(shù)應(yīng)用于TDM臨床實(shí)踐中PK/PD研究應(yīng)用于抗菌藥物TDM

確定適應(yīng)癥、治療范圍和中毒濃度靶值抗菌藥物TDM的發(fā)展趨勢綜合因素考慮10二、PK/PD研究應(yīng)用于抗菌藥物

治療藥物監(jiān)測二、PK/PD研究應(yīng)用于抗菌藥物

治療藥物監(jiān)測11PK/PD參數(shù)、靶值PK/PD參數(shù)、靶值12問題一：

為什么抗菌藥物TDM采用PK/PD進(jìn)行評(píng)價(jià)？

問題二：

什么是PK/PD研究，PK/PD參數(shù)有哪些？問題一：

為什么抗菌藥物TDM采用PK/PD進(jìn)行評(píng)價(jià)？

問13抗菌藥物致病菌人體ResistancePD

Infection

immunityADR

抗菌藥物與其他藥物的不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體，而是致病菌，藥物—人體—致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）是決定三要素相互作用的重要依據(jù)。

PK抗菌藥物致病菌人體ResistancePD

Infectio14抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Pharmacokinetics(PK)：考察抗菌藥在人體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄的動(dòng)態(tài)過程。Cmax(血藥峰濃度)Tmax(達(dá)峰時(shí)間)AUC24h(藥時(shí)曲線下面積)T1/2(半衰期)V(表觀分布容積)CL(清除率)

抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Pharmacokinetics(15抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)Pharmacodynamic(PD)：考察抗菌藥的濃度與抗菌效應(yīng)的關(guān)系。

MIC：最低抑菌濃度MBC：最低殺菌濃度PAE：抗生素后效應(yīng)MPC：防耐藥突變濃度

抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)Pharmacodynamic(P16抗菌藥物的PK/PD研究基本理論P(yáng)K參數(shù)可以量化人體內(nèi)藥物血漿濃度連續(xù)變化的過程。然而這些參數(shù)僅能量化抗菌藥物的時(shí)間進(jìn)程的血漿濃度，卻不能描素抗菌藥的殺菌能力?？咕幬锏腜K/PD研究基本理論P(yáng)K參數(shù)可以量化人體內(nèi)藥物17抗菌藥物的PK/PD研究基本理論P(yáng)D參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細(xì)菌放置于固定濃度的藥物中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過程?？咕幬锏腜K/PD研究基本理論P(yáng)D參數(shù)雖能在一定程度上反映18抗菌藥物的PK/PD研究基本理論P(yáng)K/PD參數(shù)T＞MICCmax/MIC24hAUC/MICPK參數(shù)PD參數(shù)抗菌藥物PK/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)相結(jié)合近年來PK/PD已經(jīng)得到國內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)可，并且已經(jīng)開始成為臨床抗菌藥物應(yīng)用的重要依據(jù)?？咕幬锏腜K/PD研究基本理論P(yáng)K/PD參數(shù)PK參數(shù)PD參19抗菌藥物的PK/PD研究基本理論抗菌藥物的PK/PD研究基本理論20抗菌藥物的PK/PD研究基本理論P(yáng)atternofActivityAntibioticsGoalofTherapyPK/PDParameterTypeI

Concentration-dependentkillingand

ProlongedpersistenteffectsPolymyxinAminoglycosides

Daptomycin

Fluoroquinolones

KetolidesMaximizeconcentrations24h-AUC/MIC

Cmax/MICTypeII

Time-dependentkillingand

MinimalpersistenteffectsCarbapenems

Cephalosporins

Erythromycin

Linezolid

PenicillinsMaximizedurationofexposureTypeIII

Time-dependentkillingand

Moderatetoprolongedpersistenteffects.Azithromycin

Clindamycin

Oxazolidinones

Tetracyclines

Vancomycin

Maximizeamountofdrug24h-AUC/MICT>MIC抗菌藥物的PK/PD研究基本理論P(yáng)atternofAct21三、亞胺培南、多粘菌素、萬古霉素

的TDM在臨床的應(yīng)用三、亞胺培南、多粘菌素、萬古霉素

的TDM在臨床的應(yīng)用223.1亞胺培南的TDM

亞胺培南是一種碳青霉烯類抗菌藥，抗菌譜廣，適用于多種病原體所致的混合感染，以及在病原菌未確定前的早期治療。500mg亞胺培南和500mg西司他丁鈉（特異性酶抑制劑）制成的復(fù)合制劑（泰能）。時(shí)間依賴型T＞MIC3.1亞胺培南的TDM時(shí)間依賴型23亞胺培南療效最大化所需要的%T>MIC1.DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版3.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787亞胺培南優(yōu)化給藥方案：增加給藥次數(shù)或延長靜脈滴注時(shí)間藥物獲得較好殺菌活性所需%T>MIC碳青霉烯類40%青霉素50%頭孢菌素60-70%亞胺培南療效最大化所需要的%T>MIC1.DrusanoG24亞胺培南血藥濃度監(jiān)測檢測給藥前3h和0.5h血漿樣品濃度。給藥劑量、給藥間隔、靜脈滴注時(shí)間、細(xì)菌學(xué)檢查、藥敏試驗(yàn)等通過藥動(dòng)學(xué)模型計(jì)算患者%T〉MIC值亞胺培南血藥濃度監(jiān)測檢測給藥前3h和0.5h血漿樣品濃度。給25亞胺培南血藥濃度檢測血樣采集時(shí)間：給藥4次之后，于第5次給藥前3h和0.5h采血。樣品保存：第一次采血后，血樣放置4℃冰箱保存，第二次采血后30分鐘內(nèi)將兩份血樣盡快送至TDM室。注意事項(xiàng)：請精確標(biāo)注輸注時(shí)間和采血時(shí)間，否則對(duì)計(jì)算藥物的清除率有較大的影響；兩個(gè)采血點(diǎn)不能一個(gè)在CRRT狀態(tài)采血，另一個(gè)在非CRRT狀態(tài)采血，需要處在相同狀態(tài)采血。亞胺培南血藥濃度檢測血樣采集時(shí)間：給藥4次之后，于第5次給藥26給藥劑量：如0.5g、1.0g給藥間隔：如q8h、q12h靜脈滴注時(shí)間：如1h、3h細(xì)菌學(xué)檢查和藥敏試驗(yàn)：MIC=？

MIC=4（若無病原學(xué)檢查，則取中介值）采集患者信息采集患者信息27

T>MIC計(jì)算T>MIC計(jì)算28

293.2多粘菌素的TDM多粘菌素（polymyxin）是發(fā)現(xiàn)于多粘桿菌培養(yǎng)液中、具有抗菌活性的多肽，有A、B、C、D、E等五種。被用于治療革蘭陰性桿菌感染。

1947年被發(fā)現(xiàn)，B和E可應(yīng)用于臨床。50年代末，開始在日本、歐洲及美國上市。80年代末，因腎毒性及神經(jīng)毒性等問題逐漸被其他抗菌藥物取代。

劑型、成分復(fù)雜

不同標(biāo)示單位換算

PK/PD數(shù)據(jù)缺乏

不良反應(yīng)待評(píng)估？√3.2多粘菌素的TDM多粘菌素（polymyxin）是發(fā)現(xiàn)303.2多粘菌素的TDM近年來，隨著全球細(xì)菌耐藥性問題的凸顯，尤其是產(chǎn)碳青霉烯酶的革蘭陰性細(xì)菌增多及流行，臨床可供選擇的藥物極少，多粘菌素作為一種重要的抗生素再次回到了臨床一線。3.2多粘菌素的TDM近年來，隨著全球細(xì)菌31多粘菌素B簡介多粘菌素B活性直接活性劑量靜脈滴注：1.5-2.5mg/kg/d;分兩次滴注1mg=10,000U吸收靜脈輸注1h即可達(dá)峰濃度血漿蛋白結(jié)合率重癥患者78.5-92.4%；健康人55.9%Vd(ml/kg)71-194(危重癥患者)透過胎盤不能透過腦脊液不能清除主要通過非腎臟途徑清除，腎小管大量重吸收，給藥12h后尿中檢出原形藥物《0.1%；半衰期12h;腹膜透析不清除，血透可少量清除，無需增加劑量。PK/PD濃度依賴型，fAUC/MIC>20,AUC/MIC>50多粘菌素B簡介多粘菌素B活性直接活性劑量靜脈滴注：1.5-232液質(zhì)聯(lián)用方法的優(yōu)點(diǎn)專屬性強(qiáng)檢測限低分析時(shí)間快液質(zhì)聯(lián)用法若被分析混合物在色譜上未分離開，可通過MS的特征離子質(zhì)量色譜圖分別給出它們各自的色譜圖進(jìn)行定性定量。具備高靈敏度，通過選擇離子檢測方式，其監(jiān)測能力可提高一個(gè)數(shù)量級(jí)以上。使用的液相色譜柱為窄徑柱，縮短了分析時(shí)間，提高了分離效果，具高度的自動(dòng)化特點(diǎn)。混合物體內(nèi)濃度低TDM報(bào)告及時(shí)性液質(zhì)聯(lián)用方法的優(yōu)點(diǎn)專屬性強(qiáng)檢測限低分析時(shí)間快液質(zhì)若被分析混合33多粘菌素TDM開展的一般流程明確TDM適應(yīng)人群

血液采集要點(diǎn)何時(shí)采血血液采集要點(diǎn)怎樣采血血樣預(yù)處理及檢測血樣送檢注意事項(xiàng)報(bào)告出具及解讀多粘菌素TDM開展的一般流程明確TDM適應(yīng)人群血液采集要點(diǎn)34流程1：明確TDM適應(yīng)人群

監(jiān)測對(duì)象1重癥感染患者、多重耐藥、泛耐藥革蘭陰性菌感染的患者4產(chǎn)生可能與多粘菌素B相關(guān)不良反應(yīng)患者3需改變多粘菌素B使用劑量的患者2老年患者、基礎(chǔ)腎功能不良、腎功能亢進(jìn)、合并使用其他腎損害藥物的患者流程1：明確TDM適應(yīng)人群監(jiān)測對(duì)象1重癥感染患者、多35流程2：血樣采集要點(diǎn)—何時(shí)采血？根據(jù)患者病理生理情況確定的經(jīng)驗(yàn)性給藥方案a、采用負(fù)荷劑量的患者：于1次負(fù)荷劑量后下次給藥前10min內(nèi)用肝素鈉管采集2-3ml血測定谷濃度b、未采用負(fù)荷劑量的患者：于5-6個(gè)劑量后，下次給藥前10min內(nèi)用肝素鈉管采集2-3ml血測定谷濃度；靜滴結(jié)束后5min內(nèi)抽血測定峰濃度。什么時(shí)候需要復(fù)測？1.給藥劑量調(diào)整4-5個(gè)劑量；2患者病理生理情況出現(xiàn)異常波動(dòng)；3出現(xiàn)懷疑多粘菌素B相關(guān)的不良反應(yīng)時(shí)流程2：血樣采集要點(diǎn)—何時(shí)采血？根據(jù)患者病理生理情況確定的經(jīng)36流程3：血樣采集要點(diǎn)—怎樣采血采血管：肝素鈉管（綠色管）采血部位：須為給藥的對(duì)側(cè)手臂采血時(shí)間：請護(hù)士老師記錄好輸液開始和結(jié)束時(shí)間，峰谷濃度采集時(shí)間。流程3：血樣采集要點(diǎn)—怎樣采血采血管：肝素鈉管（綠色管）37流程4：血樣預(yù)處理及檢測①收集、②離心、③分裝、④檢測

流程5：血樣送檢注意事項(xiàng)有-40℃冰箱：保存30天內(nèi)送樣無-40℃冰箱：8小時(shí)內(nèi)送檢（轉(zhuǎn)運(yùn)箱內(nèi)含生物冰）流程6：報(bào)告出具及解讀長沙市第三人民醫(yī)院是“湖南省感染性疾病合理用藥臨床醫(yī)療技術(shù)示范基地”，開展有多粘菌素的TDM多粘菌素B的TDM流程流程4：血樣預(yù)處理及檢測①收集、②離心、③分裝、④檢測流38萬古霉素是一種糖肽類抗生素，被美國感染性疾病協(xié)會(huì)IDSA推薦作為治療耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的首選藥物。

IDSA使用指南推薦大約在第4次給藥之后藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)條件下進(jìn)行萬古霉素濃度檢測。峰濃度在滴注結(jié)束后0.5-1h采樣，谷濃度在再次給藥前30min采樣，對(duì)透析患者宜在透析結(jié)束后6h采樣