農(nóng)藥制劑開發(fā)與生產(chǎn)-齊武

農(nóng)藥制劑開發(fā)與生產(chǎn)中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會(huì)齊武2023年8月15日交流提綱農(nóng)藥制劑個(gè)人理解農(nóng)藥劑型的選擇農(nóng)藥制劑配方開發(fā)的影響因素農(nóng)藥制劑工程化解決方案簡述農(nóng)藥制劑研究和包裝材料的關(guān)系問題農(nóng)藥原藥和母液等農(nóng)藥制劑經(jīng)銷商零售商用戶加工工廠經(jīng)銷商工業(yè)品營銷消費(fèi)品營銷一、農(nóng)藥制劑的個(gè)人理解企業(yè)產(chǎn)品分類規(guī)?；a(chǎn)品特色、優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品孕育中的產(chǎn)品農(nóng)藥劑型加工的意義具有優(yōu)秀品質(zhì)的原藥具有高水平加工技術(shù)生產(chǎn)質(zhì)量好效果佳的產(chǎn)品產(chǎn)品市場暢銷并受農(nóng)民歡迎企業(yè)得到更好回報(bào)5農(nóng)藥原藥溶于水？水中穩(wěn)定？MP>60oC?YNYN溶于有機(jī)溶劑？YN水中穩(wěn)定？YNEWMEECWDGWP溶于極性有機(jī)溶劑？YN水中穩(wěn)定？YNSLEWMEECWPWDG溶于水？ynWPWG水中穩(wěn)定？YNSLSPSG溶于有機(jī)溶劑？NYSPSGYN水中穩(wěn)定？水中穩(wěn)定？NYYNECWPWDGSCOFWDGWP農(nóng)藥劑型

選擇原則二、農(nóng)藥劑型的選擇粉劑可濕性粉劑顆粒劑懸浮劑水分散顆粒劑、片劑水乳劑乳油微膠囊懸浮劑微乳劑懸乳劑改變老劑型、開發(fā)新型農(nóng)藥劑型的總體思路為：水基化顆?；忈屴r(nóng)藥劑型的發(fā)展方向（1）以水替代現(xiàn)有制劑中使用的有機(jī)溶劑，以降低毒性，減輕藥害和環(huán)境污染，使之變成非危險(xiǎn)品；（2）將微粉劑造粒，以防止人吸入粉塵和漂移；（3）控制藥劑的釋放，改進(jìn)施用方法等，從而使制劑功能化。影響農(nóng)藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素配方原料原藥-含量,折百問題多助劑水分溶劑生產(chǎn):投料.質(zhì)量控制.包材貯運(yùn):溫度三、農(nóng)藥制劑配方開發(fā)的影響因素農(nóng)藥配方與劑型的選擇依據(jù)靶標(biāo)原藥理化性質(zhì)地理與氣候環(huán)境耕作方式施藥器械（普通噴霧、機(jī)防、飛機(jī)噴霧）制劑產(chǎn)品控制指標(biāo),標(biāo)準(zhǔn)與分析方法項(xiàng)目ECEWMESCSESLWPSPSGWDG有效成分％yYyYYYYYYY相關(guān)雜質(zhì)％yYYYYYYYYY酸度或PH值yYYYYYYYYYSGyYYYYYYYYY水分yYYYY稀釋穩(wěn)定性yYYYY與水互溶性YY外觀YYYYYYYY潤濕時(shí)間YY自分散性或崩解性yyyYYYYY粒徑或細(xì)度YYYYYYY懸浮率YYYY起泡性YYYYYYY冷貯穩(wěn)定性YYYYYYYYYY熱貯穩(wěn)定性yyYYYYYYYY農(nóng)藥原藥/活性成分農(nóng)藥助劑提高活性成分藥效改善藥劑性能穩(wěn)定制劑質(zhì)量降低活性成分藥害農(nóng)藥制劑農(nóng)藥助劑：是農(nóng)藥制劑中除活性成分之外的所有成分的統(tǒng)稱，是農(nóng)藥制劑的必要組分。農(nóng)藥助劑安全性問題農(nóng)藥助劑在增強(qiáng)產(chǎn)品效果的同時(shí)會(huì)不會(huì)造成制劑毒性提高？助劑選擇？協(xié)同作用？1、《農(nóng)藥乳油中有害溶劑限量》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)2014年3月1日實(shí)施；壬基酚聚氧乙烯醚（NPEOs）作為乳化劑和潤濕劑廣泛用于農(nóng)藥制劑加工，大量研究證明：降解產(chǎn)物壬基酚（NP）與“塑化劑”一樣同屬于環(huán)境內(nèi)分泌干擾物。與一些水生生物和哺乳類動(dòng)物的種群退化及滅絕、生育力下降與喪失、雄性雌性化等生物效應(yīng)有關(guān)。2、烷基酚類表面活性劑的安全性問題。推薦溶劑：溶劑油、甲酯化棉籽油、油酸甲酯等

醋酸仲丁酯（部分代替甲醇，注意包裝問題）制劑加工過程=流體混合過程劑型生產(chǎn)方式：1、液—液混合：EC\EW\ME\CS2、固—液混合：SC\SE\DF3、固—固混合：WP\SP4、造粒：WDG\WSG四、農(nóng)藥制劑工程化解決方案簡述企業(yè)產(chǎn)品多樣化生產(chǎn)交叉污染易解決生產(chǎn)成本優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定生產(chǎn)設(shè)備綜合使用效率高符合國家對(duì)安全生產(chǎn)和環(huán)保要求我國農(nóng)藥制劑生產(chǎn)工程目標(biāo)新型設(shè)備應(yīng)用珠磨機(jī)——解決懸浮劑穩(wěn)定性和效果問題在線粒徑分析儀——解決在線檢測(cè)顆粒質(zhì)量問題在線清洗設(shè)備——解決交叉污染問題新型管道——解決傳輸密封性和可視性問題靜電處理設(shè)備——解決生產(chǎn)安全問題五、農(nóng)藥制劑研究和包裝材料的關(guān)系問題農(nóng)藥制劑中的溶劑、表面活性劑等輔助成分影響農(nóng)藥制劑包裝材料；農(nóng)藥包裝材料質(zhì)量應(yīng)以制劑適應(yīng)為基礎(chǔ)；選擇好的包裝材料要多做實(shí)驗(yàn)。水溶性袋在農(nóng)藥制劑中的應(yīng)用（粉劑、粒劑、乳油）總廠設(shè)計(jì)論證農(nóng)藥加工工藝設(shè)計(jì)論證車間設(shè)計(jì)論證加工設(shè)備篩選論證生產(chǎn)驗(yàn)證和優(yōu)化含強(qiáng)電解質(zhì)農(nóng)藥有效成份的復(fù)配型水懸浮劑研究開發(fā)一、前言二含強(qiáng)電解質(zhì)有效成分復(fù)配型水懸浮劑開發(fā)情況三含強(qiáng)電解質(zhì)有效成分復(fù)配型水懸浮開發(fā)結(jié)果與分析四結(jié)論目錄一、前言水懸浮劑是非水溶性固體有效成分與相關(guān)助劑在水中形成高分散度的懸浮制劑。通常顆粒粒徑為1～5μm。水懸浮劑（SC)SC常規(guī)配方主要組成有效成分20-70%潤濕劑/分散劑2-8%防凍劑5-10%增稠劑0.2-2%防腐劑0.2-1%水至100%經(jīng)典SC配方對(duì)有效成分的要求水中的溶解度不得＞100mg/L在水中穩(wěn)定不分解有效成分的形態(tài)最好為固態(tài)水懸浮劑農(nóng)業(yè)部登記情況登記的水懸浮劑1391個(gè)產(chǎn)品中以單劑為主，只有271個(gè)復(fù)配制劑產(chǎn)品，僅占總量的19.5%，其中殺蟲劑以生物農(nóng)藥復(fù)配為主，殺菌劑以硫磺、井岡霉素等產(chǎn)品與其他產(chǎn)品復(fù)配為主，除草劑方面以玉米田專用除草劑為主。除草劑復(fù)配劑型的發(fā)展許多除草劑是以水溶性鹽形式存在，如全球使用量大的產(chǎn)品草甘膦、百草枯、2甲4氯及二氯吡啶酸、毒莠定等。水溶性鹽類除草劑有效成分與適合于制為水懸浮劑的除草劑有效成分復(fù)配制劑已為各跨國農(nóng)藥企業(yè)開發(fā)?？鐕井a(chǎn)品舉例企業(yè)名稱產(chǎn)品名稱先正達(dá)500g/L草甘膦異丙胺鹽?敵草隆SC先正達(dá)490g/L百草枯?敵草隆SC拜耳335g/L2甲4氯鉀鹽?二氯吡啶酸?吡氟草胺SC拜耳32.3%草甘膦異丙胺鹽?吡氟草胺SC4Farmers275g/L2甲4氯鉀鹽?吡氟草胺SC草甘膦異丙胺鹽2甲4氯鉀鹽500g/L草甘膦?敵草隆SC335g/L2甲4氯?二氯吡啶酸?吡氟草胺SC有機(jī)鹽無機(jī)鹽強(qiáng)電解質(zhì)有效成分二含強(qiáng)電解質(zhì)有效成分復(fù)配型水懸浮劑開發(fā)情況

強(qiáng)電解質(zhì)的大量存在將影響作為分散劑的表面活性劑發(fā)揮其效能：與陰離子表面活性劑形成相反離子的作用，體系結(jié)構(gòu)強(qiáng)度降低；使非離子表面活性劑濁點(diǎn)降低，疏水作用增強(qiáng)。最終極易導(dǎo)致水懸浮劑出現(xiàn)難于砂磨、分層結(jié)底、增稠困難、絮凝聚結(jié)等問題，使產(chǎn)品質(zhì)量不合格。含強(qiáng)電解有效成分水懸浮劑開發(fā)中出現(xiàn)的難點(diǎn)1、難于研磨各物料混合后置于試驗(yàn)用球磨機(jī)后研磨中出現(xiàn)粘度過大，致使研磨困難。產(chǎn)生原因水懸浮劑在砂磨過程中的脹流體行為：τ＝kγn(n＞1)式中τ是剪切應(yīng)力[Pa]，γ是剪切速度[S-1]，k是塑性粘度[mPas]。2、絮凝聚結(jié)335g/L2甲4氯?二氯吡啶酸?吡氟草胺SC500g/L草甘膦?敵草隆SC產(chǎn)生原因在離子表面活性劑中加入強(qiáng)電解質(zhì)，電解質(zhì)與表面活性劑相反離子的作用。電解質(zhì)對(duì)非離子表面活性劑濁點(diǎn)主要存在２個(gè)方面的影響：一是鹽析作用；二是鹽溶作用。3、分層結(jié)底335g/L2甲4氯?二氯吡啶酸?吡氟草胺SC500g/L草甘膦?敵草隆SC4、增稠困難335g/L2甲4氯?二氯吡啶酸?吡氟草胺SC500g/L草甘膦?敵草隆SC產(chǎn)生原因1大量無機(jī)電解質(zhì)使黃原膠不能起到增稠作用。2如果制劑中含有電解質(zhì)，如鉀鹽離子，會(huì)與膨潤土層面上的負(fù)電荷相互吸附，導(dǎo)致膨潤土失去電壓斥力，無法構(gòu)成三維凝膠網(wǎng)狀物，從而不能起到懸浮分離的作用，達(dá)不到增稠的目的。1、潤濕分散劑的選擇結(jié)果與分析三含強(qiáng)電解質(zhì)有效成分復(fù)配型水懸浮開發(fā)結(jié)果與分析潤濕分散劑組合編號(hào)用量%理化指標(biāo)持久起泡性mL分散性懸浮率％熱貯1745差89差2751差88差3646差79差4648差82差5632良93優(yōu)6642良90差7751差83差500g/L草甘膦?敵草隆SC潤濕分散劑的篩選335g/L2甲4氯?二氯吡啶酸?吡氟草胺SC潤濕分散劑的篩選潤濕分散劑組合編號(hào)用量%理化指標(biāo)持久起泡性mL分散性懸浮率％熱貯A533良89差B649差78差C838良88差D640良90差E642良81差F751差75差G731良90差H735優(yōu)93優(yōu)結(jié)果分析應(yīng)對(duì)難于砂磨

高級(jí)聚合物兩性離子表面活性劑可以明顯降低該制劑的剪切力，從而降低制劑的粘度，提高制劑的耐磨性，避免出現(xiàn)結(jié)球現(xiàn)象。500g/L草甘膦?敵草隆SC入水分散狀態(tài)應(yīng)對(duì)絮凝聚結(jié)

兩性離子表面活性劑和木質(zhì)素磺酸鹽組合確保懸浮劑制劑的分散性能和懸浮率合格

335g/L2甲4氯?二氯吡啶酸?吡氟草胺SC入水分散狀態(tài)

通過以上試驗(yàn)可以看出，兩性離子型表面活性劑在含強(qiáng)電解質(zhì)有效成分的水懸浮劑中起到非常重要的作用，兩性離子表面活性劑可以吸附在帶有負(fù)電荷或正電荷的物質(zhì)表面而不產(chǎn)生憎水薄層，在一定的PH值范圍內(nèi)兩性離子表面活性劑以內(nèi)鹽形式存在，此時(shí)的雙離子將不向任何方向移動(dòng)，故此增強(qiáng)了水懸浮劑的穩(wěn)定性。篩選潤濕分散劑的結(jié)論2、篩選增稠劑的結(jié)果與分析增稠劑種類用量%粘度mp·s分散性懸浮率％傾倒性熱貯硅酸鎂鋁1623良89合格不合格硅酸鎂鋁：黃原膠1.05802良88合格合格海泡石1765差79不合格不合格有機(jī)膨潤土1680差82不合格不合格有機(jī)膨潤土：黃原膠1.05832差83不合格不合格500g/L草甘膦?敵草隆SC增稠劑的篩選增稠劑種類用量%粘度mp·s分散性懸浮率％傾倒性熱貯硅酸鎂鋁3340良87合格不合格硅酸鎂鋁：黃原膠2.2220良90合格不合格海泡石：黃原膠1.2380良89合格不合格海泡石3460良92合格合格硅酸鎂鋁：有機(jī)膨潤土2390良90合格不合格335g/L2甲4氯?二氯吡啶酸?吡氟草胺SC增稠劑的篩選粘度隨熱貯時(shí)間變化曲線

結(jié)果分析黃原膠和硅酸鎂鋁適合含有機(jī)電解質(zhì)懸浮體系的增稠劑；礦物質(zhì)海泡石適合含無機(jī)電解質(zhì)懸浮體系的增稠劑。海泡石

——結(jié)構(gòu)性能分析500g/L草甘膦?敵草隆SC熱貯前后粒徑譜圖變化

熱貯前熱貯后335g/L2甲4氯?二氯吡啶酸?吡氟草胺SC熱貯前后粒徑譜圖變化

熱貯前熱貯后組成用量（g/l)草甘膦異丙胺鹽250（草甘膦酸）敵草隆250表面活性劑組合67硅酸鎂鋁：黃原膠11.8乙二醇56水補(bǔ)足四結(jié)論500g/L草甘膦·敵草隆SC主要配方組成用量（g/l）2甲4氯300二氯吡啶酸20吡氟草胺15表面活性劑組合82海泡石35水補(bǔ)足335g/L2甲4氯?二氯吡啶酸?吡氟草胺SC主要配方兩性表面活性劑在懸浮劑中的應(yīng)用海泡石在懸浮劑中增稠方面的應(yīng)用強(qiáng)電解質(zhì)影響絮凝聚結(jié)分層結(jié)底加工膏化增稠無效52